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        pH對白藜蘆醇石榴籽油納米乳理化性質(zhì)的影響

        2016-12-06 09:45:05呂露陽余琳琳茍小軍
        食品工業(yè)科技 2016年20期
        關鍵詞:腸液籽油白藜蘆醇

        姚 倩,劉 嵬,呂露陽,余琳琳,徐 麗,茍小軍

        (1.成都大學藥食同源植物資源開發(fā)四川省高校重點實驗室,四川成都 610106;2.西南民族大學化學與環(huán)境保護工程學院,四川成都 610041)

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        姚 倩,劉 嵬,呂露陽,余琳琳,徐 麗,茍小軍

        (1.成都大學藥食同源植物資源開發(fā)四川省高校重點實驗室,四川成都 610106;2.西南民族大學化學與環(huán)境保護工程學院,四川成都 610041)

        考察pH對白藜蘆醇-石榴籽油納米乳理化性質(zhì)的影響。以石榴籽油為油相制備白藜蘆醇自納米乳化系統(tǒng)(RES SNEDDS-PSO),研究不同pH(6.8、5.8和4.8)下RES SNEDDS-PSO形成的納米乳的理化性質(zhì)。結果顯示,不同pH的RES SNEDDS-PSO經(jīng)10倍水稀釋后均能形成粒徑在100 nm以下的納米乳,zeta電位值分別為-6.42、-2.10、-0.661 mv;隨著pH的下降,白藜蘆醇在納米乳中的溶解度及物理穩(wěn)定性降低,釋放速率減慢。在水中,pH6.8及5.8的白藜蘆醇納米乳較對照溶液降解速率常數(shù)減小一半,pH4.8的降解速度與對照溶液近似;不同pH的納米乳略微降低了白藜蘆醇在胃液中的穩(wěn)定性,但顯著提高了藥物在腸液中的穩(wěn)定性。研究結果表明pH對游離白藜蘆醇及RES SNEDDS-PSO穩(wěn)定性的影響具有差異性。

        白藜蘆醇,石榴籽油,自納米乳化,理化性質(zhì)

        白藜蘆醇化學名為3,4′,5-三羥基二苯乙烯,在食物與自然界中廣泛存在。許多研究證實白藜蘆醇具有抗炎[1-2]、抗癌[3-4]、降脂[5]及保護心腦血管系統(tǒng)等[6]作用。但白藜蘆醇因水溶性差,體內(nèi)半衰期僅109 min,生物利用度低,而限制了它在臨床上的應用[7]。將白藜蘆醇制成自納米乳系統(tǒng)(self-nanoemulsifying drug delivery system,SNEDDS),有望改善其溶解度,提高口服生物利用度。

        SNEDDS為透明的熱力學穩(wěn)定體系,通常由油相、表面活性劑及助表面活性劑組成。SNEDDS在體內(nèi)胃腸液的稀釋下,可自乳化為粒徑在100 nm以下的納米乳[8]。由于納米乳分散度高,表面積大,可顯著提高難溶化合物的溶解度[9]。Sun等用caco-2細胞研究紫檀芹的生物利用度,發(fā)現(xiàn)紫檀芹溶液的生物利用度僅為11%,以亞麻籽油或橄欖油為油相制備成納米乳后生物利用度可分別提高到47%和44%[10];溴吡斯的明臨床上用于治療重癥肌無力,其水溶性好,但滲透性差,生物利用度不高;陳學梁等將溴吡斯的明與磷脂形成復合物,再制備為納米乳,大鼠口服后的生物利用度為溴吡斯的明溶液的2.08倍[11]。SNEDDS常用的油相包括長鏈脂肪酸甘油酯、capryol 90、labrafac PG等,雖然這些油相能形成性能優(yōu)良的納米乳,但它們無生物活性,不能對白藜蘆醇起到協(xié)同增效的作用。石榴籽油為藥食兩用的植物油,主成分為石榴酸,具有多種藥理活性,如抗氧化[12]、抗癌[13]及降血糖[14]等。如以石榴籽油作為白藜蘆醇自納米乳系統(tǒng)(resveratrol self-nanoemulsifying drug delivery system,RES SNEDDS)的油相,不僅能改善白藜蘆醇的水溶性,同時因油自身具備生物活性,將產(chǎn)生復方制劑協(xié)同作用的功效,增強整體療效,降低服用劑量,減少毒副反應的發(fā)生。

        課題組通過處方與工藝篩選,制備了白藜蘆醇-石榴籽油自納米乳給藥系統(tǒng)(resveratrol self-nanoemulsifying drug delivery system with pomegranate seed oil,RES SNEDDS-PSO)。由于白藜蘆醇在pH4~pH5的弱酸性條件下最為穩(wěn)定[15],本研究采用在RES SNEDDS-PSO中加入丁酸逐步降低系統(tǒng)的pH,首次探討體系pH對納米乳理化性質(zhì)的影響。

        1 材料與方法

        1.1 材料與儀器

        白藜蘆醇 含量大于99.0%,西安普萊特生物工程有限公司;石榴籽油 石榴酸含量為80.96%,西安普萊特生物工程有限公司;聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)阿拉丁公司;人工胃液、人工腸液 參照2010年版《中國藥典》附錄XA配制;其余試劑均為分析純。

        P680型高效液相色譜儀 美國戴安公司;Zetasizernano ZS90馬爾文激光粒度儀 馬爾文儀器有限公司;SHZ-82型回旋式水浴恒溫振蕩器 江蘇省金壇市正基儀器有限公司;UV-1800紫外-可見分光光度儀 上海美譜達儀器有限公司。

        1.2 實驗方法

        1.2.1 偽三元相圖的繪制 根據(jù)預實驗,以石榴籽油為油相,選擇聚氧乙烯蓖麻油為乳化劑,聚乙二醇400(polyethylene glycol 400,PEG400)為助乳化劑制備SNEDDS。將石榴籽油與聚氧乙烯蓖麻油分別按1∶9至9∶1的比例混合,在每一比例下分別加入不同量的PEG400,混勻,攪拌下滴加100倍體積的蒸餾水,于500 nm波長處測定濁度,濁度值低于0.45的比例用于繪制偽三元相圖[14]。

        根據(jù)偽三元相圖顯示的納米乳區(qū),將白藜蘆醇溶解在PEG400中,制備RES SNEDDS-PSO,測定體系的pH為6.8;將自納米乳溶液均分為3份,取其中的2份用丁酸分別調(diào)節(jié)pH至5.8與4.8,備用。

        1.2.2 pH對納米乳粒徑、多分散指數(shù)與zeta電位的影響 分別取pH為6.8、5.8、4.8的RES SNEDDS-PSO,加10倍體積的蒸餾水稀釋,使其自發(fā)形成納米乳。測定納米乳的粒徑、多分散指數(shù)(polydispersion index,PDI)與zeta電位。

        1.2.3 pH對納米乳溶解度的影響 制備pH分別為6.8、5.8、4.8的空白SNEDDS,加入10倍體積的蒸餾水,使其自發(fā)形成納米乳。取白藜蘆醇,研細,加入空白納米乳中使飽和,超聲1 min使藥物分散均勻;置恒溫振蕩儀中,在室溫下振蕩24 h,取出,以10000 r/min的轉(zhuǎn)速離心30 min后,測定上清液中白藜蘆醇含量,計算白藜蘆醇在不同pH納米乳中的溶解度,并與藥物自身的溶解度做比較。

        1.2.4 pH對RES SNEDDS-PSO物理穩(wěn)定性的影響 取制備的pH分別為6.8、5.8、4.8的RES SNEDDS-PSO,加10倍蒸餾水稀釋使形成納米乳,置500 nm波長處測定濁度;將不同pH的RES SNEDDS-PSO置37 ℃電熱恒溫培養(yǎng)箱放置4 h,再轉(zhuǎn)入冰箱4 ℃冷藏4 h,往復循環(huán)3次,共24 h,再次將SNEDDS用水稀釋后測定濁度,比較溫度循環(huán)前后的濁度值,考察SNEDDS的物理穩(wěn)定性。

        1.2.5 pH對納米乳體外釋放的影響 取5個具塞錐形瓶,分別添加100 mL蒸餾水,置37 ℃恒溫振蕩器中保溫;再分別吸取不同pH、濃度為4 mg/mL的RES SNEDDS-PSO 1.0 mL,轉(zhuǎn)入分子截留量為8000 u的透析袋中,將透析袋放入錐形瓶中,以100 r/min的速度振搖,于5、15、30、60 min及2、4、8、12 h分別取出透析液1 mL進行液相色譜分析,并補加回保溫蒸餾水1 mL。另取濃度為4 mg/mL的白藜蘆醇溶液1.0 mL,置透析袋中,同法操作,作為對照溶液。按下式計算累積釋放量:累積釋放(%)=(100Ct+Ct-1+…+C1)/W0×100,其中,Ct和Ct-1分別表示t時間和前一個取樣時間點透析液濃度(mg/mL),C1表示5 min時透析液濃度(mg/mL),W0指1 mL SNEDDS中白藜蘆醇含量(mg)。

        以累積釋放量為縱坐標,釋放時間為橫坐標,繪制釋放曲線,比較pH對RES SNEDDS-PSO體外釋放的影響。

        1.2.6 pH對納米乳在水及胃腸液中穩(wěn)定性的影響 取不同pH、濃度為1 mg/mL的RES SNEDDS-PSO 1.0 mL,分置25 mL量瓶中,同一pH的SNEDDS分別放入3個量瓶,共9個量瓶;分別用水、人工胃液、人工腸液稀釋至刻度,搖勻,置40 ℃電熱恒溫箱中,水樣及人工胃液樣品分別于放置后0、8、32、56及80 h取樣,用HPLC儀測定含量;人工腸液樣品分別于0、1、2、4、6、8、32、56及80 h測定含量。另取濃度為1 mg/mL的白藜蘆醇溶液,同法操作,作為對照溶液。以時間為橫坐標,白藜蘆醇濃度為縱坐標,繪制降解動力學曲線,比較不同納米乳在水及胃腸液中的穩(wěn)定性。

        1.2.7 白藜蘆醇HPLC測定條件 色譜柱為Kromasil C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),流動相為甲醇-1%冰乙酸(60∶40),流速1.0 mL·min-1,柱溫30 ℃,檢測波長307 nm,進樣量20 μL。

        1.3 數(shù)據(jù)處理

        每組數(shù)據(jù)重復測定3次,用平均值表示;使用ANOVA分析對結果進行比較,當p<0.05時判定有統(tǒng)計學差異。

        2 結果與分析

        2.1 RES SNEDDS-PSO的偽三元相圖

        RES SNEDDS-PSO的偽三元相圖見圖1。由圖1可知,當石榴籽油含量降至25%以下時,系統(tǒng)中聚氧乙烯蓖麻油與PEG400的總量大于75%,可制備出納米乳。在后續(xù)的實驗中,按石榴籽油:聚氧乙烯蓖麻油:PEG 400為1∶4∶4的比例制備SNEDDS。

        圖1 石榴籽油納米乳的偽三元相圖Fig.1 Pseudo-ternary phase diagram of nanoemulsions with pomegranate seed oil

        2.2 pH對納米乳粒徑、多分散指數(shù)與zeta電位的影響

        pH對納米乳粒徑與zeta電位的影響情況見表1。由表1可知,不同pH的RES SNEDDS-PSO均有很好的自乳化能力,經(jīng)10倍水稀釋后可形成粒徑在100 nm以下的納米乳;均勻性良好,PDI均小于0.3。SNEDDS的pH對所形成的納米乳的粒徑與zeta電位有影響。當pH減至4.8時,納米乳的粒徑降到了30 nm以下;此外,隨著pH的下降,納米乳所帶的負電荷逐漸減少。負電荷可能來源于油中脂肪酸的解離,在酸性條件下,酸根離子與H+重新結合,導致負電荷減少。

        表1 納米乳的粒徑、多分散指數(shù)與zeta電位

        2.3 pH對納米乳溶解度的影響

        白藜蘆醇在3種納米乳及水中的溶解度結果見圖2。與白藜蘆醇水溶液做比較,3種納米乳均顯著提高了白藜蘆醇的水溶性(p<0.05)。隨著SNEDDS pH由6.8降至4.8,白藜蘆醇溶解度有所下降,但變化不明顯。

        圖2 白藜蘆醇在空白納米乳與水中的溶解度Fig.2 The solubility of resveratrol in blank nanoemulsions and water注:**:以白藜蘆醇水溶液為對照,p<0.05。

        2.4 pH對RES SNEDDS-PSO物理穩(wěn)定性的影響

        經(jīng)過3次溫度循環(huán)后,不同pH的納米乳濁度變化結果見表2。濁度值可粗略反映納米乳的大小,濁度值越高,表明納米乳粒徑越大[16]。實驗結果顯示,隨著SNEDDS pH的下降,納米乳聚集的趨勢增加,物理穩(wěn)定性下降;這與zeta電位測定結果一致,納米乳的zeta電位隨pH的降低而減少,引起相應的穩(wěn)定性下降。

        表2 納米乳溫度循環(huán)前后濁度的變化

        2.5 pH對納米乳體外釋放的影響

        在釋放過程中透析袋外的水滲透入袋內(nèi),RES SNEDDS-PSO遇水自乳化為納米乳,釋放曲線見圖3??芍?不同的納米乳均有緩釋特征,釋放速度及總量明顯低于對照溶液。隨著SNEDDS pH的下降,釋放速率減慢,pH6.8的RES SNEDDS-PSO釋藥效果明顯快于pH5.8及4.8的SNEDDS??赡艿脑驗?透析袋材料為纖維素,結構中存在大量的羥基,在37 ℃的水浴環(huán)境中,羥基氫離子有電離的趨勢,使透析膜的表面帶負電荷。3種納米乳在水中也帶負電,荷電量的大小順序為pH6.8>pH5.8>pH4.8,當納米乳所帶的負電荷較高時,受排斥力的影響,納米乳距離透析膜較遠,使得藥物可自由進出透析膜;隨著納米乳表面負電荷的降低,其與透析膜間的距離減少,乳滴如一層屏障阻礙了藥物穿過膜孔進入外部溶液,引起釋放速率的減慢。

        表3 白藜蘆醇溶液及納米乳的降解動力學方程

        圖3 不同pH的RES SNEDDS-PSO體外釋放曲線Fig.3 In vitro release curves of RES SNEDDS-PSO with various pH

        圖4 白藜蘆醇溶液及納米乳在水中的降解過程Fig.4 Degradation process in water of trans-resveratrol solution and nanoemulsions

        圖5 白藜蘆醇溶液及納米乳在胃液中的降解過程Fig.5 Degradation process in gastric fluid of trans-resveratrol solution and nanoemulsions

        圖6 白藜蘆醇溶液及納米乳在腸液中的降解過程Fig.6 Degradation process in intestinal fluid of trans-resveratrol solution and nanoemulsions

        2.6 pH對納米乳在水及胃腸液中穩(wěn)定性的影響

        RES SNEDDS-PSO在量瓶中經(jīng)稀釋將自發(fā)生成納米乳。不同pH的納米乳在水及胃腸液中的降解曲線見圖4~圖6,擬合的降解動力學方程見表3。由圖4~圖6和表3可知,白藜蘆醇在水中的降解過程適于用二級動力學方程擬合,而在胃腸液中的降解適于以一級動力學方程擬合。在水溶液中,pH6.8及5.8的納米乳顯著提高了白藜蘆醇在水中的穩(wěn)定性,白藜蘆醇降解速率常數(shù)僅為對照溶液的1/2,pH4.8的納米乳降解速率與對照溶液近似;在胃液中,納米乳的降解略快于對照溶液;在腸液中,3種不同pH的納米乳均顯著提高了白藜蘆醇的穩(wěn)定性,經(jīng)76 h,對照溶液在腸液中的含量下降50%以上,降解過程可用一級動力學方程描述;而3種納米乳保持相對穩(wěn)定,濃度降低不到15%,常用的動力學方程已無法模擬其在腸液中的降解行為。

        納米乳的穩(wěn)定性可用zeta電位解釋。實驗發(fā)現(xiàn),雖然不同pH的SNEDDS在水中zeta電位有差異,它們在腸液與胃液中的zeta電位卻趨于一致,在胃液中zeta電位均降為零,在腸液中納米乳仍帶負電荷,荷電量增至約-10 mv;納米乳在水中的zeta電位為-0.66 mv至-6.8 mv,介于胃液與腸液之間(表1)。白藜蘆醇納米乳的穩(wěn)定性與載帶的電荷相關,電荷量越大,水化膜越厚,物理與化學穩(wěn)定性越好。

        3 結論

        pH對游離白藜蘆醇及RES SNEDDS-PSO穩(wěn)定性的影響具有差異性。隨著SNEDDS體系pH下降,形成的納米乳載帶的負電荷減少,引起溶解度下降,物理穩(wěn)定性降低,體外釋放速度減慢。pH6.8與5.8的SNEDDS可顯著提高白藜蘆醇在水中的穩(wěn)定性,但pH4.8的SNEDDS無此作用;不同pH的SNEDDS略微降低了白藜蘆醇在胃液中的穩(wěn)定性,但顯著提高了藥物在腸液中的穩(wěn)定性。

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        Effect of pH on physiochemical properties of trans-resveratrol nanoemulsions with pomegranate seed oil

        YAO Qian1,LIU Wei1,LU Lu-yang2,YU Lin-lin1,XU Li1,GOU Xiao-jun1,*

        (1.Key Laboratory of Medicinal and Edible Plant Resources Development of Sichuan Education Department,Chengdu University,Chengdu 610106,China;2.College of Chemistry & Environment Protection Engineering,Southwest University for Nationalities,Chengdu 610041,China)

        This study was to examine the effect of pH on physiochemical properties of trans-resveratrol nanoemulsions with pomegranate seed oil. First,trans-resveratrol self-nanoemulsifying drug delivery system with pomegranate seed oil(RES SNEDDS-PSO)was prepared using pomegranate seed oil as the oil phase. The physiochemical properties of nanoemulsions developed by RES SNEDDS-PSO with pH of 6.8,5.8 and 4.8 were investigated,respectively. The results showed that RES SNEDDS-PSO of various pH were converted into nanoemulsions with the diameter below 100 nm upon exposure to 10-fold water,and zeta potentials were -6.42,-2.10,and -0.661 mv,respectively. As the pH value declined,resveratrol solubility in nanoemulsions decreased,along with poorer physical stability and the slower release rateinvitro. RES SNEDDS-PSO of pH6.8 and 5.8 diminished resveratrol degradation constant in water by one fold,while the degradation process of RES SNEDDS-PSO of pH4.8 resembled to that of the control solution. Nanoemulsions formed by RES SNEDDS-PSO with various pH slightly accelerated the decomposition of resveratrol in gastric fluid,but significantly enhanced resveratrol stability in intestinal fluid. This study implied that the impact of pH on the stability of free resveratrol was different from that of RES SNEDDS-PSO.

        trans-resveratrol;pomegranate seed oil;self-nanoemulsiying;physiochemical properties

        2016-04-11

        姚倩(1971-),女,博士,教授,研究方向:藥食同源植物有效部位的篩選與產(chǎn)品開發(fā),E-mail:yaoqiancd@hotmail.com。

        *通訊作者:茍小軍(1974-),男,博士,教授,研究方向:中藥與食品化學,E-mail:cddxzyhx@hotmail.com。

        四川省教育廳重點項目(16ZA0390);教育部留學回國人員科研啟動基金(20131792)。

        TS202.3

        A

        1002-0306(2016)20-0000-00

        10.13386/j.issn1002-0306.2016.20.000

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