尹瑞瑞，孫玉娟，馬　琳

CLOVES綜合征

尹瑞瑞，孫玉娟，馬琳

尹瑞瑞

CLOVES綜合征是一種以先天性脂肪瘤過(guò)度生長(zhǎng)、血管畸形、表皮痣、脊柱側(cè)彎/骨骼畸形或脊髓異常為主要臨床表現(xiàn)的罕見(jiàn)的過(guò)度生長(zhǎng)綜合征，其病因?yàn)镻IK3CA基因突變。治療是一個(gè)長(zhǎng)期復(fù)雜的過(guò)程，需多學(xué)科聯(lián)合管理，目前主要是對(duì)癥處理。隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，基因靶向治療會(huì)成為一種可能。本病長(zhǎng)期預(yù)后不明。

CLOVES綜合征；PIK3CA基因；脂肪瘤；過(guò)度生長(zhǎng)；脈管畸形

CLOVES綜合征是一種罕見(jiàn)的過(guò)度生長(zhǎng)綜合征，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以先天性脂肪瘤過(guò)度生長(zhǎng)（congenital lipomatous overgrowth）、血管畸形（vascular malformations）、表皮痣（epidermal nevi）、脊柱側(cè)彎/骨骼畸形或脊髓異常（scoliosis，skeletal or spinal anomalies）為主要特點(diǎn)。2007年由Sapp等首次作為一種獨(dú)立的疾病進(jìn)行報(bào)道[1]，由臨床表現(xiàn)的英文首字母縮寫(xiě)命名為CLOVE綜合征。2009年Alomari等[2]提出脊柱側(cè)彎、骨骼畸形或脊髓異常在患者中也較常見(jiàn)，提議更名為CLOVES綜合征。至今，全世界報(bào)道數(shù)十例，以白種人居多，均為散發(fā)病例，無(wú)家族性發(fā)病的報(bào)道。國(guó)內(nèi)僅報(bào)道1例[3]，為了提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將CLOVES綜合征的研究進(jìn)展綜述如下。

1　病因

2012年Kurek等[4]首次在6例CLOVES綜合征患者中發(fā)現(xiàn)PIK3CA基因3q26.32區(qū)存在突變，突變的比例為3%～30%。Emrick等[5]通過(guò)對(duì)培養(yǎng)的羊水細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序，檢測(cè)到PIK3CA基因的致病突變。推測(cè)該綜合征病因是發(fā)育早期體細(xì)胞激活PI3K-AKT信號(hào)通路所引起的突變。PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的異常活化在腫瘤發(fā)生中起非常重要的作用，這一通路也可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞等多種細(xì)胞的增生、分化、存活和遷移等。巨指（趾）癥、纖維脂肪過(guò)度增長(zhǎng)、巨腦-毛細(xì)血管畸形綜合征、偏側(cè)肥大多發(fā)性脂肪瘤病、變形綜合征等其他過(guò)度生長(zhǎng)綜合征[6]也存在細(xì)胞分化的異常，各種疾病的臨床表現(xiàn)有時(shí)重疊很難完全區(qū)分，目前有學(xué)者建議將這類(lèi)疾病統(tǒng)一命名為PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)病譜（PIK3CA-related overgrowth spectrum，PROS）[7]。

2　臨床表現(xiàn)

2.1先天性脂肪過(guò)度生長(zhǎng)

表現(xiàn)為生后即有的軀干部脂肪瘤，質(zhì)地質(zhì)軟，最常見(jiàn)的部位是背部及脊柱兩側(cè)，可局限于身體一側(cè)，也可跨越身體中線(xiàn)。脂肪瘤多呈膨脹性生長(zhǎng)的模式，與身體成比例生長(zhǎng)?？蓡伟l(fā)，也可為多發(fā)。多無(wú)自覺(jué)癥狀，瘤體過(guò)大也可引起疼痛。脂肪瘤生長(zhǎng)過(guò)大可引起軀體不對(duì)稱(chēng)或偏側(cè)肥大，以胸壁畸形最常見(jiàn)，突入腹膜后腔、縱隔、胸腔或硬膜外腔等身體腔隙部位可引起相應(yīng)的壓迫癥狀。脂肪異常也可發(fā)生于其他部位，Harit等報(bào)道的患者雙下肢脂肪發(fā)育異常[8]，Sarici等報(bào)道的脂肪瘤位于面部[9]。

2.2脈管畸形

可表現(xiàn)為低流速的毛細(xì)血管畸形、靜脈畸形或淋巴管畸形，也可表現(xiàn)為高流速的動(dòng)靜脈畸形，亦可表現(xiàn)為混合畸形。幾乎所有的患者均有毛細(xì)血管畸形，常覆蓋于脂肪瘤表面或局限于四肢。淋巴管畸形、靜脈畸形或淋巴管靜脈混合畸形可僅限于某個(gè)特定區(qū)域，也可累及整個(gè)肢體。淋巴管畸形?；祀s在脂肪瘤里，靜脈畸形通常表現(xiàn)為靜脈擴(kuò)張，覆蓋于脂肪瘤上或圍繞其周?chē)?，廣泛的靜脈畸形有引起肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[10]。動(dòng)靜脈畸形可累及多層組織，巨大的搏動(dòng)性病變甚至可引起發(fā)育停滯或充血性心力衰竭，而位于脊柱旁的動(dòng)靜脈畸形是引起患者脊髓病的常見(jiàn)誘因[11]。

2.3表皮痣

本病最常見(jiàn)的是線(xiàn)狀表皮痣，Sapp等報(bào)道的7例患者中有4例表現(xiàn)為線(xiàn)狀表皮痣，而Alomari等報(bào)道的18例患者中僅有2例表現(xiàn)為線(xiàn)狀表皮痣，有2例表現(xiàn)為皮膚多發(fā)性小痣。

2.4脊柱側(cè)彎或骨髓異常

骨骼的過(guò)度生長(zhǎng)可引起脊柱側(cè)彎[12]，Alomari等報(bào)道的18例患者中有6例存在脊柱側(cè)彎。脊髓合并證有神經(jīng)管缺陷和脊髓栓系等。

2.5骨骼或肢體末端畸形

特征性的上肢畸形有伴手指尺偏的“鏟形手”、1個(gè)或多個(gè)手指的過(guò)度生長(zhǎng)（通常不遵循神經(jīng)支配模式且伴副韌帶松弛），嚴(yán)重的常有寬闊的手掌和不同程度的尺偏。最具特征性的下肢畸形為足部軟組織的過(guò)度生長(zhǎng)，表現(xiàn)為第1、2足趾間隙增寬的“草鞋足”、足背和足跖脂肪瘤、寬闊的前足掌、犁溝樣足跖等，?？蓪?dǎo)致穿鞋困難。常見(jiàn)的骨骼畸形包括雙腿不等長(zhǎng)、髕骨軟骨軟化、膝關(guān)節(jié)脫位、手足畸形等[2]。隨著年齡的增長(zhǎng)，畸形可動(dòng)態(tài)進(jìn)展[13]。

2.6中樞神經(jīng)系統(tǒng)

接近50%的患者可并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，可表現(xiàn)為多小腦回、非連續(xù)性的灰質(zhì)和白質(zhì)異常、四層皮質(zhì)、胼胝體部分發(fā)育不全和巨腦室等，最嚴(yán)重的1例患兒由于嚴(yán)重的癲癇在生后9周死亡[1]，但多數(shù)患者智力正常[14]。

2.7內(nèi)臟異常

目前已報(bào)道的有肝腫大、腎發(fā)育不全、脾損傷、腹膜后及骨盆脂肪和淋巴畸形等，也可引起心力衰竭。

2.8腫瘤

可合并絨毛膜血管瘤、硬膜外脊髓腫瘤、血管瘤和多發(fā)性血管瘤等[1]。

2.9其他

生殖器部位脂肪瘤或靜脈畸形[14]。

總之，CLOVES綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，在不同的年齡階段可累及不同的系統(tǒng)，可引起各種畸形、缺陷和并發(fā)癥等，因此臨床醫(yī)生需進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查和長(zhǎng)期隨訪。

3　診斷

CLOVES綜合征目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)先天性脂肪瘤過(guò)度生長(zhǎng)、血管畸形、表皮痣、脊柱或骨骼畸形等典型臨床表現(xiàn)進(jìn)行臨床診斷，通常不需組織病理檢查。B超、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）或核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等檢查可輔助診斷脂肪瘤。脈管畸形可通過(guò)CT、MRI輔助診斷，復(fù)雜的動(dòng)靜脈畸形可結(jié)合血管造影。肢體或骨骼畸形可通過(guò)X線(xiàn)平片來(lái)評(píng)估[15]。臨床表現(xiàn)不典型時(shí)可對(duì)皮損部位的組織進(jìn)行基因檢測(cè)，而血液和唾液中通常檢測(cè)不到。

4　鑒別診斷

4.1K-T綜合征（Klippel-Trenaunay syndrome）

通常累及單側(cè)肢體，表現(xiàn)為患肢的血管畸形和軟組織肥大或骨肥大，也可合并多指（趾）、巨指（趾）、并指（趾）畸形等，很少同時(shí)累及雙側(cè)肢體和軀干。以前認(rèn)為K-T綜合征是獨(dú)立的疾病，近來(lái)Vahidnezhad等[16]提出此綜合征也屬于PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(zhǎng)病譜。

4.2Cobb綜合征

又稱(chēng)體節(jié)性脊柱血管瘤病，是一類(lèi)臨床少見(jiàn)的非遺傳性脊柱脊髓血管畸形。皮損位于接近脊髓某一節(jié)段支配區(qū)，病變節(jié)段內(nèi)的皮膚、椎旁肌肉、椎體和椎管內(nèi)硬脊膜以及脊髓甚至內(nèi)臟等都被血管畸形侵襲。

4.3變形綜合征（proteus syndrome）

其病因?yàn)锳KT1基因突變，以全身多種組織的非對(duì)稱(chēng)性、不規(guī)則的增生為主要臨床表現(xiàn)，骨、結(jié)締組織、脂肪組織最常受累，表現(xiàn)為一種生后發(fā)生、進(jìn)行性發(fā)展、扭曲變形為特點(diǎn)的過(guò)度生長(zhǎng)方式，通常有特征性腦回狀結(jié)締組織痣，可有癲癇發(fā)作和腦發(fā)育異常，也可引起深靜脈血栓。變形綜合征目前已有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]，對(duì)于高度可疑患者可行組織的基因檢測(cè)輔助診斷。

4.4纖維脂肪血管異常（fibro-adipose vascular anomaly）

本病是一種新認(rèn)識(shí)的復(fù)合骨髓間充質(zhì)畸形。其主要特點(diǎn)是固體纖維脂肪替代累及的肌肉和慢流速的血管畸形，小腿和前臂是好發(fā)部位?？杀憩F(xiàn)為靜脈擴(kuò)張，位于受影響的肌肉或鄰近的皮下組織。常表現(xiàn)為劇烈的疼痛。

4.5局灶性真皮發(fā)育不良（focal dermal hypoplasia）

局灶性真皮發(fā)育不良又名Goltz綜合征，是一種累及外胚層和中胚層的多發(fā)先天畸形。皮膚損害主要表現(xiàn)為真皮發(fā)育不良，脂肪組織可上移導(dǎo)致脂肪疝形成，常見(jiàn)的骨骼畸形包括多指（趾）、并指（趾）、樹(shù)杈狀少指畸形等。是一種少見(jiàn)的X連鎖的顯性遺傳病，目前證實(shí)與PORCN基因突變相關(guān)[18]。

5　治療

CLOVES綜合征的治療是一個(gè)長(zhǎng)期復(fù)雜的過(guò)程，需整形科、皮膚科和兒科等多學(xué)科聯(lián)合管理，目前主要是對(duì)癥處理。2014年，Uller等[19]根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)制定了詳細(xì)的管理指南。

5.1脂肪瘤的治療

通常不需治療，有壓迫或疼痛癥狀的巨大脂肪瘤可手術(shù)切除，但容易復(fù)發(fā)，Ballieux等建議青春期后進(jìn)行手術(shù)可能會(huì)降低復(fù)發(fā)率[20]。國(guó)內(nèi)的患者選用損傷較小的抽脂術(shù)，隨訪2個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)，但遠(yuǎn)期療效仍需觀察。

5.2脈管畸形的治療

皮膚淺表脈管畸形可采用激光治療；深部靜脈畸形可行血管內(nèi)栓塞或手術(shù)治療；深部淋巴管畸形可采用硬化劑治療或手術(shù)切除；動(dòng)靜脈畸形可采用栓塞法。圍手術(shù)期間，抗凝劑和可回收下腔靜脈過(guò)濾器的使用可預(yù)防肺栓塞。

5.3骨骼或脊柱畸形的治療

影響美觀和功能的手足及骨骼畸形可通過(guò)軟組織切除、截骨、截肢等整形手術(shù)來(lái)矯正。Hedequist等報(bào)道了4例并發(fā)脊柱畸形的患者進(jìn)行手術(shù)，僅1例有并發(fā)癥，因此多學(xué)科的聯(lián)合、對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估是成功的重要因素[21]。

5.4其他

雷帕霉素（rapamycin）具有抗增生的療效，可以阻止組織的過(guò)度生長(zhǎng)，但用藥經(jīng)驗(yàn)少。隨著分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，針對(duì)特定基因缺陷的分子靶向治療將來(lái)會(huì)成為一種可能[6]，PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路其他成份或其他相關(guān)通路抑制劑正在研制，可能會(huì)為CLOVES綜合征的治療提供新的選擇[6]。

6　預(yù)后

本病的長(zhǎng)期預(yù)后不明，Harit 等[8]提出CLOVES綜合征預(yù)后可能較變形綜合征好，但Alomari認(rèn)為此觀點(diǎn)不準(zhǔn)確[22]，臨床中需要更多的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)以更好的認(rèn)識(shí)本病。

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（本文編輯敖俊紅）

CLOVES syndrome

YIN Rui-rui，SUN Yu-juan，MA Lin
Department of Dermatology, Xuzhou Children's hospital, Xuzhou 221006, China

CLOVES syndrome is a rare overgrowth syndrome manifested by congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, and skeletal/scoliosis/spinal anomalies, which was caused by postzygotic activating mutations of PIK3CA. The management is a rather complex, lengthy process requiring the experience of different specialties. The corresponding management is symptomatic. The continual evolving of molecular diagnosis enables the possibility of novel therapies targeting specific genes in the future. Long-term prognosis of the disease is still unclear.

CLOVES syndrome；PIK3CA gene；Lipoma；Overgrowth；Vascular malformations [J Pract Dermatol, 2016, 9(2):124-126]

R758.59

A

1674-1293(2016)02-0124-03

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160214

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研專(zhuān)項(xiàng)基金資助項(xiàng)目（2016-2093）

221006 徐州，徐州市兒童醫(yī)院皮膚科（尹瑞瑞）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（孫玉娟，馬琳）

尹瑞瑞，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：兒童皮膚病，E-mail: yinruirui_2004@163.com

馬琳，E-mail: bch_maleen@aliyun.com

（2015-12-25

2016-01-22）