衣魯江，馬建鋒

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部，江蘇南京 210029)

?

·論 著·

綜合評(píng)價(jià)慢性腎衰竭常用檢測(cè)指標(biāo)的臨床價(jià)值

衣魯江，馬建鋒△

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部，江蘇南京 210029)

目的 評(píng)估內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)，血清肌酐(SCr)、尿素氮(Urea)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(s-Cys-C)、視黃醇結(jié)合蛋白(s-RBP)，尿液微量總蛋白(u-Pro)、微量清蛋白與肌酐比值(u-Alb/Cr)、視黃醇結(jié)合蛋白(u-RBP)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(u-Cys-C)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(u-NAG)等項(xiàng)目診斷慢性腎衰竭(CRF)的臨床價(jià)值，尋找合適、有效的組合以提高CRF診斷率。方法 選擇住院患者206例，分別檢測(cè)SCr、Urea、s-Cys-C、s-RBP、u-Pro、u-Alb/Cr、u-RBP、u-Cys-C、u-NAG等，計(jì)算Ccr值；聯(lián)合檢測(cè)分別為雙項(xiàng)目和四項(xiàng)目組合。應(yīng)用Excel軟件和SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果 s-Cys-C的約登指數(shù)(YI)為0．59，受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.872，在單項(xiàng)目檢測(cè)中均最高。SCr和s-Cys-C雙項(xiàng)目并聯(lián)試驗(yàn)的YI(0.60)最高，Urea、SCr、s-RBP、s-Cys-C四項(xiàng)目串聯(lián)試驗(yàn)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(100.00%)最高，u-RBP和u-Cys-C雙項(xiàng)目并聯(lián)試驗(yàn)的陰性預(yù)測(cè)值(100.00%)最高。結(jié)論 聯(lián)合檢測(cè)更有利于CRF的診斷，其中SCr和s-Cys-C雙項(xiàng)目聯(lián)合檢測(cè)對(duì)CRF的診斷最有價(jià)值。s-Cys-C單項(xiàng)目檢測(cè)擁有較合適的靈敏度和特異性，診斷效率較其他項(xiàng)目高。排除腎功能損傷可選擇聯(lián)合檢測(cè)u-RBP和u-Cys-C，且具有無(wú)創(chuàng)傷性、取樣方便等優(yōu)勢(shì)。

腎衰竭,慢性； 半胱氨酸蛋白酶抑制劑； 內(nèi)生肌酐清除率

慢性腎衰竭(CRF)是在發(fā)生各種慢性腎臟疾病基礎(chǔ)上由于腎單位逐漸受損緩慢出現(xiàn)的腎功能減退以至不可逆轉(zhuǎn)的腎衰竭。目前有許多項(xiàng)目均可用于評(píng)估CRF的輔助診斷如內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)，血清肌酐(SCr)、血清尿素氮(Urea)、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(s-Cys-C)、血清視黃醇結(jié)合蛋白(s-RBP)、尿液微量總蛋白(u-Pro)、尿液微量清蛋白與肌酐比值(u-Alb/Cr)、尿液視黃醇結(jié)合蛋白(u-RBP)、尿液半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(u-Cys-C)、尿液N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(u-NAG)等。本研究主要討論各項(xiàng)目診斷CRF的價(jià)值，尋找合理的組合以提高CRF診斷率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇住院患者206例，其中男133例，女73例。記錄入選患者姓名、性別、年齡、體質(zhì)量等。

1.2 尿液標(biāo)本檢測(cè) 留取患者24 h尿液，記錄總尿量，留取5 mL待檢。采用OLYMPUS AU5421生化分析儀檢測(cè)尿肌酐、蛋白、u-NAG、u-RBP等；采用SIEMENS DCA Vartage尿微量清蛋白分析儀檢測(cè)u-Alb/Cr，所有操作均按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)嚴(yán)格執(zhí)行

1.3 血液標(biāo)本檢測(cè) 在同1 d使用帶分離膠的促凝管，采集患者靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min，保留血清1 mL待檢。采用OLYMPUS AU5421生化分析儀檢測(cè)SCr、Urea、s-RBP、s-Cys-C等，所有操作均按SOP嚴(yán)格執(zhí)行。

1.4 計(jì)算Ccr 按公式計(jì)算：Ccr(mL/min)=Scr/Ucr×每分鐘排尿量，用體表面積校正：Ccr(mL/min)=Scr/Ucr×每分鐘排尿量×1.73/體表面積。體表面積在成人體表面積計(jì)算圖中查找[1]。以Ccr<80 mL/min為判斷腎功能受損的“金標(biāo)準(zhǔn)”。按Ccr值將206例患者分成5期：正常期(Ccr≥80 mL/min)、腎貯備能力喪失期(Ccr 50～<80 mL/min)、氮質(zhì)血癥期(Ccr 25～<50 mL/min)、腎衰竭期(Ccr 10～<25 mL/min)和尿毒癥期(Ccr<10 mL/min)。

1.5 試劑與檢測(cè)方法 Cys-C采用透射免疫比濁法(北京利德曼生化股份有限公司)，RBP采用透射免疫比濁法(上海北加生化試劑有限公司)，Cr采用肌氨酸氧化酶法(上?？迫A生物工程股份有限公司)，u-Pro采用鄰苯三酚紅比色法[德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司]，u-NAG采用酶法(浙江夸克生物科技有限公司)，Urea采用尿素酶-谷氨酸脫氫酶法[貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(蘇州)有限公司]，u-Alb/Cr采用免疫比濁法和Benedict-Behre法[西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]。上機(jī)參數(shù)均按檢測(cè)試劑盒提供的使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行設(shè)置并用配套標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行定標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Excel 2003軟件和SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用四格表計(jì)算各項(xiàng)目單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)CRF診斷的靈敏度、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確度及約登指數(shù)(YI)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在多項(xiàng)目聯(lián)合分析中為提高靈敏度同時(shí)不降低特異性或提高特異性同時(shí)不降低靈敏度，按平行試驗(yàn)(并聯(lián)試驗(yàn))或系列試驗(yàn)(串聯(lián)試驗(yàn))進(jìn)行檢測(cè)。并聯(lián)試驗(yàn)進(jìn)行診斷時(shí)幾項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)陽(yáng)性即診斷為陽(yáng)性，串聯(lián)試驗(yàn)進(jìn)行診斷時(shí)必須幾項(xiàng)指標(biāo)均為陽(yáng)性才診斷為陽(yáng)性。

2 結(jié) 果

2.1 各檢測(cè)指標(biāo)對(duì)CRF的診斷靈敏性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和YI比較 靈敏度最高的是u-RBP(100.00%)，特異性最高的是SCr(98.98%)，YI 最高的是s-Cys-C(0.59)。見(jiàn)表1。

2.2 各檢測(cè)指標(biāo)受試者工作特征(ROC)曲線比較 s-Cys-C的曲線下面積最大(0.872)。見(jiàn)表2。

2.3 各期患者各檢測(cè)指標(biāo)陽(yáng)性率比較 u-RBP在各期患者中均有很高的陽(yáng)性率(正常期、腎貯備能力喪失期、氮質(zhì)血癥期、腎功能衰竭期、尿毒癥期分別為98.00%、100.00%、100.00%、100.00%、100.00%)，SCr在各期患者陽(yáng)性率也較高(正常期、腎貯備能力喪失期、氮質(zhì)血癥期、腎功能衰竭期、尿毒癥期分別為1.00%、95.70%、100.00%、95.00%、100.00%)，s-Cys-C在正常期、腎貯備能力喪失期、氮質(zhì)血癥期、腎功能衰竭期、尿毒癥期患者的陽(yáng)性率分別為19.40%、56.50%、93.90%、95.00%、100.00%。

表1 各項(xiàng)目臨床效能

表2 各檢測(cè)指標(biāo)ROC曲線比較

表3 各種組合方案的陽(yáng)性與陰性判定標(biāo)準(zhǔn)

表4 各種組合方案的臨床效能

2.4 聯(lián)合檢測(cè) 取靈敏度較高的3個(gè)項(xiàng)目(u-RBP、s-Cys-C、u-Cys-C)和特異性較高的3個(gè)項(xiàng)目(SCr、Urea、s-RBP)，分析該6個(gè)項(xiàng)目多種組合的靈敏度、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和YI，每種組合方案的陽(yáng)性與陰性判定標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3，各種組合方案的臨床效能見(jiàn)表4。

3 討 論

隨著人們生活方式的改變，CRF已成為普遍關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。據(jù)不完全調(diào)查顯示，我國(guó)每年CRF發(fā)病率為5%左右，且多發(fā)于兒童和青少年，40歲以上人群CRF患病率為8%～9%[3]。CRF影響到各個(gè)系統(tǒng)和器官，可引起多種多樣的臨床表現(xiàn)，但在早期可沒(méi)有任何癥狀或只有很少的生化改變，這是由殘存腎單位巨大的適應(yīng)作用所致。CRF的治療方法包括內(nèi)科療法、透析療法及腎移植術(shù)[4]。透析療法和腎移植術(shù)無(wú)疑是終末期腎衰竭患者的最佳治療選擇，但由于這些療法價(jià)格昂貴且供腎來(lái)源有限往往并不為大部分患者所接受。某些腎臟病患者在進(jìn)展至終末期腎衰竭之前，通過(guò)合理的內(nèi)科療法，可延緩其病程進(jìn)展的進(jìn)度，少數(shù)尚能完全逆轉(zhuǎn)。因此，早期發(fā)現(xiàn)CRF對(duì)治療和預(yù)后具有積極的意義。

GFR是衡量腎臟濾過(guò)功能的重要指標(biāo)，多項(xiàng)臨床應(yīng)用準(zhǔn)則及指南均將其作為腎臟疾病診斷及分級(jí)的重要標(biāo)準(zhǔn)[5-8]。Ccr是目前臨床評(píng)價(jià)GFR常用的指標(biāo)，但受年齡、性別、飲食、藥物、體質(zhì)量等因素的影響并且操作繁瑣，因此，常作為初診及階段性治療的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但很難及時(shí)反映患者實(shí)時(shí)腎功能。Urea和SCr因檢測(cè)方法簡(jiǎn)便，是臨床常用的腎功能檢測(cè)指標(biāo)，由于腎臟有強(qiáng)大的貯備能力，因此，在腎小球病變初期，血漿中這些物質(zhì)變化不大。且血尿素濃度除受腎功能影響外，還受到蛋白質(zhì)分解實(shí)際狀況的影響。RBP為血液中維生素A的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由肝臟合成，廣泛分布于血液、腦脊液、尿液及其他體液中。RBP經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，但在近曲小管幾乎全部被重吸收。Cys-C可由機(jī)體所有有核細(xì)胞產(chǎn)生，產(chǎn)生率恒定[9]。循環(huán)中的Cys-C完全經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)并幾乎全部被近曲小管重吸收和分解[10]，不返回血液，因此，其血中濃度由腎小球?yàn)V過(guò)率決定，而不依賴任何外來(lái)因素如性別、年齡、飲食的影響。NAG是一種溶酶體酶，腎組織特別是腎小管上皮細(xì)胞含有豐富的NAG，其濃度遠(yuǎn)高于輸尿管及下尿道。蛋白尿是腎臟疾病最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一。u-Pro檢測(cè)是常用的粗篩試驗(yàn)。本研究發(fā)現(xiàn)u-NAG無(wú)診斷價(jià)值(P=0.864)，分析原因可能是NAG是一種胞內(nèi)酶，一般在腎小管上皮細(xì)胞損傷時(shí)才會(huì)升高，常用于評(píng)價(jià)腎臟的微小損傷，并不適用于評(píng)價(jià)CRF。本研究選擇的標(biāo)本并未針對(duì)腎細(xì)胞損傷的疾病，故其陽(yáng)性率較低。比較ROC曲線下面積，s-Cys-C最大，可認(rèn)為其對(duì)CRF的診斷價(jià)值較高，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

以Ccr作為診斷CRF的“金標(biāo)準(zhǔn)”，分別分析其他檢測(cè)指標(biāo)的診斷效能，其中u-RBP、s-Cys-C有較高的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值，SCr、s-Cys-C和Urea有較好的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。尤其是u-RBP達(dá)到了100.00%的陰性預(yù)測(cè)值，結(jié)合其在各期患者中的陽(yáng)性率可以認(rèn)為u-RBP是一項(xiàng)非常靈敏的陰性診斷指標(biāo)。在陽(yáng)性診斷指標(biāo)方面，s-Cys-C、SCr、Urea均有較高的價(jià)值。其中s-Cys-C在正常期患者中檢測(cè)陽(yáng)性19例，經(jīng)2個(gè)月隨訪，有12例出現(xiàn)了不同程度腎損傷。值得注意的是由于YI是靈敏度和特異性的綜合統(tǒng)計(jì)參數(shù)，一般情況下YI越大，其測(cè)定的真實(shí)性越好，準(zhǔn)確度越高，觀察值與真實(shí)值符合程度越好。本研究中s-Cys-C檢測(cè)的YI(0．59)在單項(xiàng)目檢測(cè)中最高，提示s-Cys-C檢測(cè)具有很好的準(zhǔn)確度、真實(shí)性、可靠性，與ROC曲線下面積相符。

在多項(xiàng)目聯(lián)合檢測(cè)方面本研究發(fā)現(xiàn)總體上聯(lián)合檢測(cè)的臨床效能均優(yōu)于單項(xiàng)目檢測(cè)，尤其是s-Cys-C與SCr聯(lián)合檢測(cè)，其YI達(dá)到了0.60，甚至超出了四項(xiàng)目組合，因此可以認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)s-Cys-C和SCr可以有效診斷CRF，同時(shí)減少了患者的檢查費(fèi)用。

綜上所述，在診斷CRF的實(shí)驗(yàn)室檢查工作中如需排除腎損傷可選擇聯(lián)合檢測(cè)u-RBP和u-Cys-C，其具有無(wú)創(chuàng)傷性且陰性預(yù)測(cè)值高；如果進(jìn)行單項(xiàng)目檢測(cè)，s-Cys-C檢測(cè)擁有較合適的靈敏度和特異性，診斷效率較其他項(xiàng)目高；在實(shí)驗(yàn)條件允許的情況下選擇聯(lián)合檢測(cè)更有利于CRF的診斷，SCr和s-Cys-C雙項(xiàng)目檢測(cè)雖然特異性略低于四項(xiàng)目(Urea、SCr、s-RBP、s-Cys-C)聯(lián)合檢測(cè)，但其綜合評(píng)估最佳，因此，可選擇檢測(cè)此雙項(xiàng)目，既能有效診斷，又能降低診療費(fèi)用。

[1]葉應(yīng)嫵，王毓三，申子瑜.全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程[M].3版.南京：東南大學(xué)出版社，2006：469.

[2]王學(xué)晶，徐國(guó)賓，李海霞，等.血清肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C及估算的腎小球?yàn)V過(guò)率在評(píng)價(jià)慢性腎病患者腎小球?yàn)V過(guò)功能中的比較研究[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，30(4)：415-418.

[3]吳炯，王沖，郭瑋，等.腎小球?yàn)V過(guò)率的估算及其臨床應(yīng)用[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，30(11)：1214-1218.

[4]王世英，陳寶平，楊素霞，等.觀察腹膜透析聯(lián)合血液透析治療慢性腎功能衰竭的臨床效果[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9(28)：97-98.

[5]Myers GL，Miler WG，Coresh J，et al.Recommendations for improving serum creatinine measurement：a report from the Laboratory Working Group of the National Kidney Disease Education Program[J].Clin Chem，2006，52(1)：5-18

[6]Levey AS，Stevens LA，Hostetter T.Automatic reporting of estimated glomerular filtration rate——just what the doctor ordered[J].Clin Chem，2006，52(12)：2188-2193.

[7]全國(guó)eGFR課題協(xié)作組.MDRD方程在我國(guó)慢性腎臟病患者中的改良和評(píng)估[J].中華腎臟病雜志，2006，22(16)：589-595.

[8]Stevens LA，Coresh J，Greene T，et al.Assessing kidney function--measured and estimated glomerular filtration rate[J].N Engl J Med，2006，354(23)：2473-2483.

[9]王煥君.測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率的理想指標(biāo)--半胱氨酸蛋白酶抑制劑[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2008，5(16)：1003-1004.

[10]張紅春.腎臟疾病中血清胱抑素-C 含量變化及臨床意義[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，29(19)：2329-2330.

Evaluation of diagnostic indicators in chronic renal failure*

YiLujiang，MaJianfeng△

(DepartmentofLaboratoryMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，Nanjing,Jiangsu210029，China)

Objective To evaluate the clinical values of endogenous creatinine clearance rate(Ccr)，serum creatinine (SCr)，urea nitrogen(Urea)，serum cystatin C(s-Cys-C)，serum retinol binding protein(s-RBP)，Urine total protein (u-Pro)，urine albumin and creatinine ratio(u-Alb/Cr)，urine RBP(u-RBP)，urine Cys-C(u-Cys-C)，u-NAG and et al in the diagnosis of chronic renal failure(CRF)，find suitable and effective detection combinations to increase the diagnostic accuracy of CRF.Methods SCr，Urea，s-Cys-C，s-RBP，u-Pro，u-Alb/Cr，u-RBP，u-Cys-C，u-NAG were detected respectively in 206 hospitalized patients and Ccr values were calculated at the same time.By using Excel and SPSS19.0 softwares,the data were analysed.Combined detections included two and four items combined detections.Results Youden index(YI) of serum Cys-C was 0.59.Area under the curve in the receiver operating characteristic(ROC) of Cys-C was 0.872 which was the highest of all the single detection items.Combined detection of SCr and s-Cys-C got the highest YI (0.60).Combination of four items(Urea,SCr,s-RBP,s-Cys-C) had the highest positive predictive value(100.00%).Combination of u-RBP and u-Cys-C had the highest negative predictive value(100.00%).Conclusion Combined detection was more favorable for CRF diagnosis.Combination detection of SCr and s-Cys-C was the most valuable detection for the diagnosis of CRF.Among single item detections，s-Cys-C detection had better sensitivity and specificity，and diagnostic efficiency than other detection items.U-RBP and u-Cys-C could be used to exclude renal impairment due to its noninvasive sampling.

kidney failure,chronic； cysteine protease inhibitor； creatinine clearance rate

江蘇省實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(XK201114)。 作者簡(jiǎn)介：衣魯江，男，主管技師，主要從事臨床生化檢驗(yàn)的研究?！?/p>

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.02.002

A

1673-4130(2016)02-0147-04

2015-08-16)