姜 丹，吳 堅

（南通市中醫(yī)院風濕病科，江蘇226001）

中藥自擬方聯(lián)合抗風濕藥治療活動期類風濕關(guān)節(jié)炎療效分析與評價

姜 丹，吳 堅

（南通市中醫(yī)院風濕病科，江蘇226001）

目的 評價中藥自擬方聯(lián)合抗風濕藥治療對活動期類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者病情控制和中西醫(yī)療效及用藥安全性。方法 將2012年1月至2013年12月該院門診收治的RA患者88例雙盲隨機分為觀察組和觀察組，每組44例。對照組采用來氟米特片（LEF）治療；觀察組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用痹癥自擬方，療程均為24周。評估并比較兩組患者疾病活動分數(shù)（DAS）28評分；記錄和比較兩組患者治療前，治療后12、24周晨僵時間、壓痛指數(shù)、腫脹指數(shù)和健康評定問卷（HAQ）評分；檢測治療前后患者炎癥指標——紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和類風濕因子（RF）；評估并比較兩組患者美國風濕病學學會（ACR）70標準判定的療效和中醫(yī)證候療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 兩組患者治療后第12、24周DAS28評分均較治療前明顯下降，且觀察組患者DAS28評分明顯低于對照組，DAS28評分較治療前下降幅度明顯大于對照組，晨僵時間、壓痛指數(shù)、腫脹指數(shù)、休息痛、HAQ評分改善程度均明顯優(yōu)于對照組，且兩組患者均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組患者治療后ESR、CRP、RF均明顯低于對照組，且兩組患者治療24周后各項指標均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組患者治療后ACR70標準判定的有效率、中醫(yī)證候療效的總有效率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 痹癥自擬方聯(lián)合抗風濕藥——LEF治療活動期RA可明顯減輕RA活動期臨床癥狀，控制炎性反應(yīng)；中西醫(yī)治療RA的臨床療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，且不良反應(yīng)少，值得進一步推廣應(yīng)用。

關(guān)節(jié)炎，類風濕/藥物療法； 活動周期； 治療結(jié)果； 中藥自擬方

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的慢性致殘性疾病，致殘率高，嚴重影響患者長期生活質(zhì)量[1-2]。目前，西醫(yī)主要的治療策略為通過應(yīng)用非甾體類抗炎藥和改善癥狀的抗風濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）及糖皮質(zhì)激素緩解RA癥狀，改善患者生活質(zhì)量。但長期大劑量應(yīng)用上述西藥常伴股骨頭壞死等嚴重不良反應(yīng)，因此，治療RA時采取減毒增效的中西醫(yī)聯(lián)合治療策略成為一種共識[3]。有研究表明，RA在中醫(yī)屬痹證和痹病，而活動期RA患者的中醫(yī)證候多數(shù)為濕熱與瘀血夾雜證，該證為濕熱毒邪凝滯于血脈，痹阻經(jīng)絡(luò)，病邪深入骨骱，膠著不去，腐燭筋骨氣血，致關(guān)節(jié)腫痛僵硬，

導(dǎo)致骨破壞，因此，濕熱與瘀血夾雜既是活動期RA的主要病理機制，同時，也符合RA的基本特征[4]。國醫(yī)大師朱良春教授提出清熱活血是活動期RA的重要中醫(yī)治法[5]。來氟米特（leflunomide，LEF）為具有抗增殖活性的異噁唑類抑制劑，是最常用的DMARDs，體內(nèi)外實驗表明，LEF可通過抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，從而阻止嘧啶合成，抑制淋巴細胞活化，發(fā)揮抗炎、抗風濕效應(yīng)[6-7]。本研究通過聯(lián)合應(yīng)用中藥——痹癥自擬方和西藥——LEF觀察治療RA患者的療效，以期評價中西醫(yī)聯(lián)合治療方案在降低RA疾病活動度、控制RA病情和不良反應(yīng)方面的作用。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 將2012年1月至2013年12月本院門診收治的RA患者88例雙盲隨機分為對照組和觀察組，每組44例。

1.1.2 診斷標準

1.1.2.1 西醫(yī)診斷標準 采用美國風濕病協(xié)會（americanrheumatismassociation，ARA）RA炎診斷標準（1987年）。

1.1.2.2 中醫(yī)診斷標準 采用2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》濕熱痹阻和痹血阻絡(luò)證候辨證標準，（1）主癥：關(guān)節(jié)活動受限（屈伸不利）；關(guān)節(jié)疼痛或腫脹，周圍皮色發(fā)紅或觸之發(fā)熱；關(guān)節(jié)晨僵，疼痛夜間尤甚，拒按。（2）次癥：①口渴或渴不欲飲；②汗出；③大便干；④小便黃；⑤皮下硬結(jié)；⑥煩悶。（3）舌脈：舌質(zhì)暗紅或有瘀斑或瘀點，苔黃，脈弦滑。具有主癥和次癥6項中的3項者結(jié)合舌脈即可確診。

1.1.2.3 活動期診斷標準 根據(jù)疾病活動分數(shù)（disease activity score，DAS）28評分判斷，DAS28評分計算公式：DAS28=0.56×壓痛關(guān)節(jié)數(shù)+0.28×腫脹關(guān)節(jié)數(shù)+0.7×ln紅細胞沉降率（erythrocytesedimentationrate，ESR）×1.08+0.16。

1.1.3 入選標準 （1）符合中西醫(yī)診斷標準的RA患者；（2）DAS28評分大于32分；（3）簽署知情同意書者。

1.1.4 排除標準 （1）精神病患者；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）合并嚴重原發(fā)性疾病，如心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病患者；（4）合并其他風濕性疾病，如嚴重骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者；（5）近3個月內(nèi)未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、LEF、氯喹、柳氮磺吡啶、環(huán)磷酰胺、青霉胺等免疫抑制劑及雷公藤制劑者；（6）不能定時隨訪者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 對照組 口服LEF（蘇州長征-欣凱制藥有限公司，批號：20103405），每次20 mg，每天1次。

1.2.1.2 觀察組 給予LEF聯(lián)合痹癥自擬方治療。痹癥

自擬方：制川烏8 g，桂枝8 g，當歸10 g，生地15 g，白芍20 g，知母20 g，忍冬藤20 g，廣地龍12 g，炙僵蠶12 g，烏梢蛇10 g，甘草6 g。痛劇者加蜈蚣3 g研末吞服或延胡索30 g；關(guān)節(jié)紅腫熱者加黃柏10 g，晚蠶沙10 g（包煎）；有環(huán)形紅斑及皮下結(jié)節(jié)者加水牛角30 g。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 DAS28評分 DAS28評分中評分計算公式包括壓痛關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（最多28個關(guān)節(jié)）。

1.2.2.2 臨床癥狀指標 治療前，治療后第12、24周記錄兩組患者晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)，并進行健康評定問卷（health assessment questionnaire，HAQ）評分。

1.2.2.3 炎性指標檢測 治療前，治療后第12、24周清晨采集患者空腹靜脈血2～5 mL，檢測ESR、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和類風濕因子（rheumatoid factor，RF）等。

1.2.3 療效判定標準

1.2.3.1 美國風濕病學學會（american college of rheumatology，ACR）標準 （1）ACR20標準：壓痛關(guān)節(jié)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)改善程度大于或等于20%；（2）ACR50標準：壓痛關(guān)節(jié)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)改善程度大于或等于 50%；（3）ACR70標準：壓痛關(guān)節(jié)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)改善程度大于或等于70%。

1.2.3.2 中醫(yī)證候療效 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》癥狀分級標準進行評估。積分有效率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床痊愈：積分有效率大于或等于95%；顯效：積分有效率為75%～<95%；有效：積分有效率為30%~<75%；無效：積分有效率小于30%?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/可評價病例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗、秩和檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較 對照組患者中男25例，女19例；年齡33～68歲，平均（48.2±10.1）歲；病程1.1～7.3年，平均（5.3±1.4）年。觀察組患者中男20例，女24例；年齡31～63歲，平均（47.3±11.2）歲；病程1.9～8.5年，平均（5.5±1.6）年。兩組患者性別、年齡、病程、治療史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者不同時點DAS28評分比較 兩組患者治療后第12、24周DAS28評分均較治療前明顯下降，且觀察組患者DAS28評分明顯低于對照組，較治療前下降幅度明顯大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P< 0.05），見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者不同時點DAS28評分比較

2.3 兩組患者治療前后臨床癥狀比較 觀察組患者治療后第12、24周晨僵時間、壓痛指數(shù)、腫脹指數(shù)、休息痛、HAQ評分改善程度均明顯優(yōu)于對照組，且兩組患者均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后臨床癥狀比較（±s）

表3 兩組患者治療前后臨床癥狀比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP<0.01；與對照組同時間點比較，bP<0.05，cP<0.01。

組別 關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)晨僵時間（min）關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)休息痛（min）HAQ（分）觀察組（n=44）治療前治療后12周治療后24周對照組（n=44）治療前治療后12周治療后24周100.1±15.4 40.4±10.9bd22.1±6.4bc14.8±6.1 4.9±2.6ac2.5±1.1ab213±8.1 6.4±2.8ab2.7±1.2ab5.0±2.2 2.2±1.2ab1.2±0.5ab2.1±0.5 0.9±0.4ab0.4±0.3ab99.6±18.3 53.8±12.6b33.2±8.7b14.8±6.2 7.7±2.8a4.9±1.9a20.5±7.8 8.9±3.1a3.5±1.4a4.9±2.0 3.4±1.7a1.8±1.0a2.1±0.4 1.2±0.5a0.7±0.3a

2.4 兩組患者治療前后實驗室炎性指標檢測結(jié)果比較 觀察組患者治療后ESR、CRP、RF等指標均明顯低于對照組，且兩組患者治療24周后各項指標均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后實驗室炎性指標檢測結(jié)果比較（±s）

表4 兩組患者治療前后實驗室炎性指標檢測結(jié)果比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP<0.01；與對照組同時間點比較，bP<0.05，cP< 0.01。

組別觀察組（n=44）治療前治療后12周治療后24周對照組（n=44）治療前治療后12周治療后24周ESR（mm/h） CRP（mg/L） RF（U/mL）75.9±32.1 38.4±11.9ac20.1±6.4ac34.2±13.8 14.9±4.6ab8.6±5.5ac445.3±212.1 126.4±82.8ab76.4±75.6ab74.4±35.5 53.8±12.6 40.2±8.7a33.9±15.1 22.7±7.8 14.9±7.9a446.2±216.3 354.9±183.1 213.5±111.4a

2.5 兩組患者ACR判定的療效比較 觀察組ACR70標準判定的有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=0.078 65，P<0.05），見表5。

表5 兩組患者ACR判定的療效比較[n（%）]

2.6 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 觀察組患者治療后第12、24周總有效率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表6。

表6 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

2.7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組患者中白細胞減低4例，肝、腎功能異常11例，胃腸道反應(yīng)8例，不良反應(yīng)發(fā)生率為52.3%（23/44）。觀察組患者中胃腸道反應(yīng)1例，皮瘆1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.5%（2/44）。發(fā)生不良反應(yīng)患者給予對癥治療后均完成24周治療。

3 討 論

RA是一類以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?。多年來中醫(yī)臨床研究證明，濕、熱、痹是RA活動期的重要致病機制，濕熱痹阻是RA活動期病機的關(guān)鍵，RA活動期患者邪氣亢盛，正氣奮力抗衡，邪正相爭處于激熾狀態(tài)，故癥狀明顯，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)紅腫脹痛和關(guān)節(jié)功能活動受限等[8]。因此，濕熱痹阻證是RA活動期最常見證型。

國醫(yī)大師朱良春教授亦認為，外邪襲入、雜至為患為痹癥發(fā)生的外部條件，正氣不足且腠理疏松為痹證發(fā)生的內(nèi)因；氣血不通經(jīng)絡(luò)痹阻則為痹證發(fā)生的病理關(guān)鍵[9]。因此，在治療方面朱良春醫(yī)生治熱痹喜熱藥反佐，自擬烏桂知母湯以制川烏和桂枝為對，反佐知母和寒水石為對提高療效；僵蠶、地龍為對，一降一升，升降協(xié)和，舒展經(jīng)絡(luò)，以助通絡(luò)止痛之功。效果不佳時加水牛角歸肝經(jīng)，具有清熱涼血、散痹止痛之功效[5，10-11]。本研究聯(lián)合應(yīng)用痹癥自擬方和LEF在改善活動期RA的臨床綜合療效及關(guān)節(jié)疼痛或壓痛、關(guān)節(jié)腫脹和晨僵等疾病活動指標方面療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。主要應(yīng)用DAS28、 ACR70、中醫(yī)證候療效綜合評估兩組患者療效。DAS28評分顯示，兩組患者治療后RA活動度均下降，患者DAS28評分均較治療前明顯下降；且觀察組DAS28評分下降幅度明顯大于對照組，說明在改善疾病活動性方面中西醫(yī)聯(lián)合治療效果更佳。ACR70標準、中醫(yī)證候療效分析亦分別從中西醫(yī)角度證實，中西醫(yī)聯(lián)合治療后隨時間推移ACR70標準判定的有效率、中醫(yī)證候療效的總有效率逐步提高，明顯優(yōu)于單純西藥治療。本研究設(shè)立單純LEF治療為隨機平行對照組，LEF被認為是RA治療的基礎(chǔ)用藥，可改善RA患者機體炎癥狀態(tài)及患者癥狀，同時，亦能延緩患者關(guān)節(jié)功能病變進展，且LEF相較于其他抗風濕藥物不良反應(yīng)較小，有利于患者堅持治療和隨診[12]。

中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療的優(yōu)勢突出表現(xiàn)為可最大限度地改善患者臨床癥狀、體征和機體功能，同時，減少西藥用量進而降低西藥不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率遠低于對照組，單純西藥治療發(fā)生不良反應(yīng)與長期應(yīng)用DMARDs密切相關(guān)，其中以肝功能異常最為多見，其次為胃腸道反應(yīng)，可見胃腸道刺激在長期應(yīng)用DMARDs患者中不容忽視[13]。同等劑量和治療周期的LEF在中藥的“減毒增效”作用下不良反應(yīng)大大減少。

本研究結(jié)果提示，痹癥自擬方聯(lián)合LEF可提高RA臨床療效，有效降低RA活動度，改善RA病情，且降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，提高了安全性。因此，應(yīng)深化中醫(yī)對痹證辨證理論的認識，同時，聯(lián)用抗風濕藥物，發(fā)揮中西藥各自的優(yōu)勢，進而取得理想療效。

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