陳 宓，賈 霖，蘇 州

（1.綿陽市第三人民醫(yī)院腫瘤科，四川621000；2.四○四醫(yī)院腫瘤科，四川綿陽621000）

紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療治療胃癌惡性腹腔積液的臨床研究

陳 宓1，賈 霖1，蘇 州2

（1.綿陽市第三人民醫(yī)院腫瘤科，四川621000；2.四○四醫(yī)院腫瘤科，四川綿陽621000）

目的 探討采用紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療治療胃癌惡性腹腔積液的臨床療效及不良反應。方法 將四川省綿陽市第三人民醫(yī)院2013年1月至2015年6月收治的60例晚期胃癌伴惡性腹腔積液患者采用完全隨機化分組法隨機分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組采用紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療，先予順鉑60 mg/m2腹腔灌注，后予紫杉醇60 mg/m2腹腔灌注，化療期間給予腹部熱療2次/周。對照組采用紫杉醇聯(lián)合順鉑靜脈化療，第1天靜脈滴注紫杉醇135 mg/m2、順鉑75 mg/m2。21 d為1個治療周期，4個周期后觀察療效及不良反應。結(jié)果 觀察組有效率[76.7%（23/30）]、生活質(zhì)量改善率[73.3%（22/30）]均明顯高于對照組[分別為56.7%（17/30）、50.0%（15/30）]，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。主要不良反應為白細胞減少，惡心、嘔吐等，兩組各項不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。結(jié)論 紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療治療胃癌惡性腹腔積液的近期療效好，不良反應可耐受。

紫杉酚； 順鉑； 高溫，誘發(fā)； 灌流； 胃腫瘤并發(fā)癥； 腹水/藥物療法

胃癌是全球最常見消化道惡性腫瘤之一。早期缺乏特異性，就診時94.8%患者已屬中晚期，切除率僅為40.0%，術后復發(fā)、轉(zhuǎn)移率高達80.0%[1]。胃癌轉(zhuǎn)移以腹膜轉(zhuǎn)移最為常見，其次為肝轉(zhuǎn)移，腹膜轉(zhuǎn)移多伴癌性腹腔積液形成[2]。侵襲和轉(zhuǎn)移是導致胃癌患者死亡的最主要原因，因此，消滅腹腔游離癌細胞成為治療晚期胃癌的關鍵[3]。相對于靜脈化療，腹腔灌注化療對晚期胃癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移具有良好的局部抗癌效果及腹腔積液控制率，且局部藥物濃度高，藥物在腹腔內(nèi)代謝緩慢，全身不良反應小，能明顯提高腹腔轉(zhuǎn)移瘤患者的生活質(zhì)量。本研究應用紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療治療晚期胃癌惡性腹腔積液，近期療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取四川省綿陽市第三人民醫(yī)院2013年1月至2015年6月由內(nèi)窺鏡活檢確診或術后病理檢查確診的晚期胃癌患者60例，其中男36例，女24例；年齡30~69歲；印戒細胞癌12例，低分化腺癌20例，中高分化腺癌22例，低分化腺癌合并部分黏液腺癌6例。治療前功能狀態(tài)（karnofsky，KPS）評分大于或等于60分，預計生存期均大于3個月，入院時B超、CT檢查顯示有大量腹腔積液，其中均查見癌細胞，血常規(guī)，肝、腎功能均正常。將60例患者采用完全隨機化分組法隨

機分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組采用紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療，對照組采用紫杉醇聯(lián)合順鉑靜脈化療。觀察組患者中男16例，女14例；印戒細胞癌8例，低分化腺癌9例，中高分化腺癌10例，低分化腺癌合并部分黏液腺癌3例。對照組患者中男20例，女10例；印戒細胞癌4例，低分化腺癌11例，中高分化腺癌12例，低分化腺癌合并部分黏液腺癌3例。兩組患者性別、疾病種類等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P> 0.05），具有可比性。60例患者均經(jīng)患者及家屬同意且簽署同意書后實施醫(yī)治。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者治療期間均給予止吐、水化、利尿等常規(guī)輔助治療，紫杉醇用藥前給予地塞米松（天津金耀集團湖北天藥股份有限公司，批號不詳）及西咪替?。ㄉ綎|方明藥業(yè)集團股份有限公司，批號不詳）等預處理。21 d為1個治療周期，共治療4個周期。

1.2.1.1 觀察組 以臍孔為穿刺點，局部麻醉后采用柏盛國際有限公司生產(chǎn)的中心靜脈導管（單腔20 cm，滴速128 mL/h）以腹穿術行腹腔內(nèi)置管，穿刺成功后放空腹腔積液，連接輸液管給予腹腔給藥。先靜脈滴入0.9%氯化鈉溶液500 mL進行B超檢查，確認液體到達腹腔后滴入順鉑（齊魯制藥有限公司，批號不詳）60 mg/m2，并將紫杉醇（四川太極制藥有限公司，批號不詳）60 mg/m2溶于5%葡萄糖溶液500 mL進行灌注，灌注結(jié)束后再次注入500 mL 0.9%氯化鈉溶液。用藥后囑患者翻身活動，以利于藥物分布均勻?；熎陂g均以NRL-001內(nèi)生場腫瘤熱療儀（輸入功率2 000 w，輸出功率600～800w，頻率36.4 MHz）進行腹部熱療，每周2次，每次1 h，溫度為42.5～43.0℃。

1.2.1.2 對照組 第1天靜脈滴注紫杉醇135 mg/m2、順鉑75 mg/m2，分別溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL。

1.2.2 療效判定標準 每個治療周期前進行B超或CT檢查，按實體瘤療效評價標準評價近期療效：（1）完全緩解（complete response，CR）為腹腔積液完全消失，維持4周以上；（2）部分緩解（partial response，PR）為腹腔積液減少達50%及以上，維持4周以上；（3）有效為CR+PR；（4）穩(wěn)定（stable disease，SD）為腹腔積液減少低于50%或增多低于25%；（5）進展（progressive disease，PD）為腹腔積液增多或伴其他進展病灶。疾病控制率（disease controlrate，DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/可評價病例數(shù)×100%。

1.2.3 生活質(zhì)量判定標準 按治療前和治療4周后KPS評分判定生活質(zhì)量：（1）改善為KPS評分增加10分；（2）穩(wěn)定為KPS評分變化在10分以內(nèi)；（3）下降為KPS評分減少10分以上。

1.2.4 不良反應判定標準 按美國國立腫瘤研究所抗腫瘤藥物毒性表現(xiàn)和分級標準3.0版觀察記錄不良反應。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗、Log-Rank法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組有效率、DCR率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較 觀察組生活質(zhì)量改善率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=25.6，P<0.05），見表2。

表2 兩組患者生活質(zhì)量改善情況比較

2.2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者主要不良反應為惡心、嘔吐、白細胞減少，均經(jīng)對癥治療后緩解。觀察組少部分患者在治療當天有輕度腹脹、腹痛、腹部灼熱感，數(shù)小時后可自行緩解。無一例發(fā)生腹腔內(nèi)感染。兩組患者惡心、嘔吐、白細胞減少、肝功能損害和腎功能損害等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討 論

腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌常見轉(zhuǎn)移模式，腫瘤細胞于腹膜表面播散種植使腹膜增厚，腹腔靜脈或淋巴管阻塞，回吸收障礙，形成癌性腹腔積液[4]。轉(zhuǎn)移性胃癌患者中位生存期只有4～8個月[5]。發(fā)生腹腔積液患者病期晚，全身狀況及耐受性差，治療方案選擇尤為重要。腹腔灌注化療是治療惡性腹腔積液較為有效的方法，已被廣泛用于臨床。腹腔熱灌注化療是將熱療和化療相結(jié)合，發(fā)揮協(xié)同作用，以達到有效清除腹腔內(nèi)惡性腫瘤細胞，殺滅腫

瘤亞臨床病灶的目的[6]。熱化療能改變毛細血管的血液灌注，影響化療藥物的吸收與代謝；能改變腫瘤細胞通透性，增加化療藥物與腫瘤細胞的關聯(lián)；能抑制腫瘤細胞表面多藥耐藥酶的表達，降低腫瘤細胞耐藥性，從而增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷力。目前，腹腔灌注化療常用藥物尚無統(tǒng)一標準，既往胃癌腹腔內(nèi)灌注多以氟尿嘧啶和順鉑為主。

紫杉醇是一種新型的廣譜抗腫瘤藥物，是從短葉紅豆杉樹皮中分離而得，通過多種途徑共同發(fā)揮抗腫瘤作用，具有獨特的抗癌機制[7]。多項研究表明其療效肯定[8-10]。由于其相對分子質(zhì)量大，腹腔內(nèi)給藥后可延緩腹膜吸收，延長局部作用時間，在腹腔內(nèi)結(jié)合蛋白親和性高，能較長時間保持較高的生物濃度并作用于癌細胞。國內(nèi)黃萬中等[11]報道，應用紫杉醇腹腔灌注治療晚期胃癌療效良好。順鉑是一種高效、廣譜的抗腫瘤藥物，其作用機制是與腫瘤細胞DNA結(jié)合，破壞其功能，抑制腫瘤細胞有絲分裂，局部用藥腔內(nèi)濃度遠高于全身化療血漿內(nèi)濃度，消除速度較體循環(huán)低，是臨床腹腔化療常用藥物之一。

靜脈化療是目前治療晚期胃癌的主要手段之一，紫杉醇聯(lián)合順鉑是臨床常用的化療方案。其主要不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應、脫發(fā)等。藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，腹腔給藥可使腹腔內(nèi)藥物濃度高于靜脈給藥的幾倍至幾十倍，從而提高控制腹腔轉(zhuǎn)移灶的療效。本研究將紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案用于胃癌晚期惡性腹腔積液的腹腔熱灌注，結(jié)果顯示，與常規(guī)靜脈化療比較，腹腔熱灌注化療在胃癌惡性腹腔積液的控制方面具有更好的療效。觀察組有效率、DCR率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。同時患者生活質(zhì)量提高更多，生活質(zhì)量改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。其主要不良反應為白細胞減少、惡心、嘔吐等，兩組患者各項不良反應率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?？紤]主要由于腹腔熱灌注化療時藥物局部濃度高，對腹腔癌細胞殺傷能力更強。而在不良反應方面，二者差異不明顯。因此，作者認為，應用紫杉醇聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療治療晚期胃癌惡性腹腔積液具有較好的近期療效，不良反應可耐受，值得進一步推廣應用。

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Clinical research of paclitaxel plus cisplatin peritoneal heated perfusion chemotherapy in treating malignant ascites of gastric cancer

Chen Mi1，Jia Lin1，Su Zhou2
（1.Department of Oncology，Mianyang Third People′s Hospital，Mianyang，Sichuan 621000，China；2.Department of Oncology，Mianyang 404 Hospital，Mianyang，Sichuan 621000，China）

Objective To explore the clinical curative effect and adverse reactions of paclitaxel combined with cisplatin peritoneal heated perfusion chemotherapy for treating malignant ascites of gastric cancer.Methods Sixty cases of advanced gas tric cancer in our hospital from January 2013 to June 2015 were randomly divided into the observation group（IP group）and control group according to completely random method，30 cases in each group.The observation group adopted paclitaxel plus cisplatin peritoneal heated perfusion chemotherapy.The IP group was firstly given cisplatin 60 mg/m2 peritoneal perfusion，subsequently paclitaxel 60 mg/m2by peritoneal infusion，then abdominal thermotherapy during chemotherapy，twice per week.The control group adopted paclitaxel plus cisplatin intravenous chemotherapy.Paclitaxel 135 mg/m2 was intravenously dripped and cisplatin 75 mg/ m2on 1 d.Twenty-one d were as one cycle.The curative efficacies and adverse reactions were observed after 4 cycles.Results The effective rate of the observation group was 76.7%（23/30）and the life quality improvement rate was 73.3%（22/30），which were significantly higher than 56.7%（17/30）and 50.0%（15/30）in the control group，the difference was statistically significant（P< 0.05）.The major adverse reactions were leucopenia，nausea，vomiting and so on，there was no statistically significant difference in the adverse reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion Paclitaxel plus cisplatin peritoneal heated chemotherapy has good short term effect in treating malignant ascites of gastric cancer.The adverse reactions can be tolerated.

Paclitaxel； Cisplatin； Hyperthermia，induced； Perfusion； Stomach neoplasms/complications；Ascites/drug therapy

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.22.013

A

1009-5519（2016）22-3453-03

2016-07-14）

陳宓（1981-），碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放射及基因治療的研究。