戴 娜，戴亞萍，龔玉華，張 麗

（1.江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院消化科，江蘇蘇州215300；2.無錫市第五人民醫(yī)院檢驗科，江蘇214005；3.鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院檢驗科，江蘇212003）

原發(fā)性膽汁性膽管炎-乙型病毒性肝炎重疊綜合征患者臨床特征分析*

戴 娜1，戴亞萍2，龔玉華3，張 麗1

（1.江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院消化科，江蘇蘇州215300；2.無錫市第五人民醫(yī)院檢驗科，江蘇214005；3.鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院檢驗科，江蘇212003）

目的 比較單純原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者、單純乙型病毒性肝炎（乙肝）患者及PBC-乙肝重疊綜合征患者的臨床特點，分析并總結(jié)PBC-乙肝重疊綜合征患者臨床特征。方法 回顧性分析從江蘇省PBC協(xié)作組臨床資料庫（作者系協(xié)作組成員）中采用簡單隨機抽樣方法隨機篩選2007～2015年診治并已確診的104例單純PBC患者（A組）、93例單純乙肝患者（B組）、29例PBC-乙肝重疊綜合征患者（C組）的臨床資料，對患者年齡、性別及血清檢測結(jié)果進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 A、C組患者中女性明顯多于男性，且A組患者中女性明顯多于C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；C組患者年齡明顯高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），但與A組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；C組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總蛋白、清蛋白、免疫球蛋白（A、G、M）水平與A、B組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）水平明顯低于A組，高于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）；C組患者總膽紅素、直接膽紅素水平與A組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但高于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 乙肝患者經(jīng)藥物治療后若ALT、AST水平降低而GGT、ALP、膽紅素水平無明顯改善時需進行抗線粒體抗體亞型檢測，以確診是否伴PBC。

肝硬化，膽汁性； 肝炎，乙型； γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶； 堿性磷酸酶； 膽紅素

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycirrhosis，PBC）是一種慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病，其病理改變主要以肝內(nèi)細小膽管非化膿性破壞、匯管區(qū)炎癥、慢性膽汁淤積、肝纖維化為特征，最終發(fā)展為肝硬化、肝衰竭[1]。PBC在世界各地的所有種族和國籍人群中均可發(fā)病[2-3]，且目前未發(fā)現(xiàn)該病分布受地理因素影響[3]。根據(jù)不同文獻報道，PBC患病率為每100萬人中發(fā)生4～14例[3-4]。

乙型病毒性肝炎（乙肝）是一個重要的全球性健康問題，尤其是影響亞洲地區(qū)，經(jīng)常會導(dǎo)致急性、暴發(fā)性、慢性肝炎，肝纖維化及肝癌[5]。國際上乙型肝炎病毒

（hepatitis B virus，HBV）感染者及攜帶者發(fā)生率分別為57.63%、9.75%，中國是世界上HBV攜帶者最多的地區(qū)之一，大約占總?cè)丝诘?0.00%，且50.00%～80.00%肝硬化患者感染HBV[6]。目前，隨著對這些疾病認識的不斷提高及相關(guān)檢測技術(shù)的推廣應(yīng)用，PBC及PBC-乙肝重疊綜合征患者的檢出率也相應(yīng)增加。本研究回顧性分析了單純PBC患者、單純乙肝患者、PBC-乙肝重疊綜合征患者的臨床資料，旨在探討PBC-乙肝重疊綜合征患者的臨床特征，為PBC-乙肝重疊綜合征的診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 根據(jù)所需臨床資料的完整性，從江蘇省PBC協(xié)作組臨床資料庫（作者系協(xié)作組成員）中采用簡單隨機抽樣方法隨機篩選2007～2015年診治并已確診的104例單純PBC患者（A組）、93例單純乙肝患者（B組）、29例PBC-乙肝重疊綜合征患者（C組）。

1.1.2 診斷標準

1.1.2.1 PBC 符合美國肝病學(xué)會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）2000年版 PBC診斷標準：（1）堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等反映膽汁淤積的生化指標升高；（2）影像學(xué)檢查顯示膽管正常；（3）血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）或AMA-M2亞型陽性；（4）AMA或AMA-M2陰性者肝組織病理學(xué)檢查符合PBC改變。

1.1.2.2 乙肝 符合1995年第5屆全國傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標準。

1.2 方法

1.2.1 生化指標檢測 檢測患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine amiotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartateaminotransferase，AST）、ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（glutamyl transpeptidase，GGT）、總蛋白、清蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、免疫球蛋白（A、G、M）等。

1.2.2 血清自身抗體檢測 檢測患者AMA、AMA-M2、抗核抗體、抗可溶性酸性核蛋白抗體、抗核包膜蛋白抗體、抗平滑肌抗體等，以確診PBC。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，其中分類變量采用Fisher精確檢驗，連續(xù)變量采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者一般情況比較 A組患者年齡24～79歲，B組患者年齡19～73歲，C組患者年齡28～70歲；C組患者年齡與A組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但明顯高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。A組患者男女比例為0.1∶1，B組患者男女比例為1.9∶1，C組患者男女比例為0.4∶1；A、C組患者中女性明顯多于男性，且A組患者中女性明顯多于C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 三組患者一般情況比較

2.2 三組患者生化指標及自身抗體檢測結(jié)果比較 三組患者肝功能檢測指標均有異常，A、C組患者生化指標異常主要表現(xiàn)為與膽汁淤積相關(guān)的ALP、GGT、膽紅素水平升高，而B組患者則主要表現(xiàn)為ALT、AST水平升高；C組患者ALT、AST、總蛋白、清蛋白、免疫球蛋白（A、G、M）水平與A、B組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05），但GGT、ALP水平明顯低于A組，高于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；C組患者總膽紅素、直接膽紅素水平與A組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但高于B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討 論

PBC是一種慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病，主要累及中年女性（男女比例為0.1∶1）[7]。發(fā)病年齡為40～60歲[8]，常見癥狀主要為乏力、瘙癢、腹水、尿黃、腹部不適等。在未經(jīng)處理的情況下免疫介導(dǎo)的慢性膽汁淤積最終將導(dǎo)致肝硬化門靜脈高壓，出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，如靜脈曲張、腹水、肝細胞癌等，甚至死亡[9]。其發(fā)病機制尚不清楚，一般認為，受遺傳因素和環(huán)境因素的共同影響[10]。在一項對中國漢族人群遺傳易感性基因的研究中發(fā)現(xiàn)，漢族PBC患者不僅與高加索和日本患者有一些相同位點的易感基因，同時也具有不同于高加索和日本患者的易感基因位點，顯示了3種不同人群中PBC患者的遺傳學(xué)差異[11]。目前，部分學(xué)者認為，分子擬態(tài)是導(dǎo)致PBC患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)耐受性喪失和隨后產(chǎn)生自體免疫反應(yīng)的主要原因之一，而免疫系統(tǒng)耐受性喪失對丙酮酸脫氫酶復(fù)合體-E2的自身耐受被認為是其中最主要的原因包括病原微生物及異源化學(xué)物質(zhì)對自身免疫系統(tǒng)耐受性

的影響[12]。診斷PBC最重要的血清免疫學(xué)指標為AMA，特異性為96.00%，靈敏度為98.00%。其中AMA-M2亞型陽性診斷PBC更具有意義。90.00%～95.00%PBC患者AMA呈陽性，少數(shù)患者AMA可呈陰性，但有研究顯示，二者在臨床、生化各方面均很相似[13]。根據(jù)AASLD的診斷標準，若患者AMA呈高滴度陽性（≥1∶40），并存在典型臨床癥狀及生化異常無須進行肝穿刺活檢即可診斷為PBC。

表2 三組患者生化指標及自身抗體檢測結(jié)果比較（±s）

表2 三組患者生化指標及自身抗體檢測結(jié)果比較（±s）

注：與C組比較，aP＜0.05。

檢測項目ALT（IU/L）AST（IU/L）GGT（U/L）ALP（U/L）總膽紅素（μmol/L）直接膽紅素（μmol/L）總蛋白（g/L）清蛋白（g/L）免疫球蛋白A（g/L）免疫球蛋白M（g/L）免疫球蛋白G（g/L）A組（n=104）B組（n=93） C組（n=29）302.200±383.600 143.000±169.600 109.900±137.300a102.600±53.700a27.200±40.400a11.000±25.500a69.100±8.300 39.800±6.800 3.100±1.800 1.800±1.200 17.300±7.400 117.900±184.800 111.700±133.500 395.600±382.200a340.500±259.000a52.700±76.700 37.500±66.700 73.700±9.400 37.100±10.000 3.200±1.700 3.500±2.000 18.800±7.500 214.800±367.400 162.700±209.900 219.800±239.700 213.100±111.700 47.100±67.800 30.000±51.400 71.500±9.100 37.300±8.593 2.900±1.161 2.500±1.900 16.200±4.200

我國是乙肝發(fā)病大國，目前，全世界HBV攜帶者已超過2.8億，而我國HBV攜帶者約為1.2億[14]。乙肝是由HBV感染引起的，臨床主要表現(xiàn)為乏力、食欲減退、肝大、肝功能異常等，部分患者出現(xiàn)黃疸。對其發(fā)病機制，目前普遍被接受的是HBV表面抗原的細胞免疫學(xué)說，即肝細胞的損害并非直接由HBV在肝細胞內(nèi)繁殖所致，而是通過宿主一系列免疫反應(yīng)產(chǎn)生的，其中最重要的是細胞免疫反應(yīng)，機體通過抗病毒免疫和對表達在HBV感染肝細胞膜上的自身抗原應(yīng)答而導(dǎo)致肝損傷。

目前認為，PBC和乙肝的肝損傷主要由機體免疫應(yīng)答所致，所以，PBC-乙肝重疊綜合征患者與單純PBC患者在癥狀、生化指標等方面可能存在很大相似性，難以鑒別。而臨床醫(yī)生對PBC認識不足，常忽視進行PBC相關(guān)實驗室檢查，從而導(dǎo)致PBC的漏、誤診。2013年臺灣有研究確認9例患者[11.84%（9/76）]患PBC-丙型病毒性肝炎重疊綜合征，其中1例患者[1.32%（1/76）]同時伴HBV感染[15]；同年有文獻報道了希臘地區(qū)8例慢性丙型病毒性肝炎伴PBC患者及9例慢性乙肝伴PBC患者[16]。目前，越來越多的證據(jù)顯示，PBC伴病毒性肝炎并非個例，而中國人口基數(shù)大，又是乙肝大國，該類疾病發(fā)生率可能更高。有學(xué)者指出，PBC患者ALP、GGT水平明顯升高[17]，可較正常檢測上限高10倍或更多，且與疾病所處的階段或進展無關(guān)。ALP水平升高可能是由于肝細胞生物合成增加，而膽汁淤積導(dǎo)致血清ALP升高的機制被認為與ALP mRNA轉(zhuǎn)錄增強有關(guān)。在除外酒精及藥物因素外，ALP、GGT檢測在鑒別PBC患者膽汁淤積方面具有重要意義[18]。

本研究結(jié)果顯示，C組患者年齡與A組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但明顯高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。A、C組患者中女性明顯多于男性，且A組患者中女性明顯多于C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05）。在血清學(xué)檢驗結(jié)果方面，C組患者較A組患者增加了許多PBC的生化檢測特征，主要表現(xiàn)在與膽汁淤積相關(guān)的生化指標ALP、GGT、膽紅素水平明顯升高，ALP、GGT水平明顯降低，可能是由于本研究篩選的PBC-乙肝重疊綜合征患者大部分[75.86%（22/29）]均是先診斷為乙肝，只有7例是在入院全面檢查后同時診斷患有乙肝和PBC，在確診為PBC-乙肝重疊綜合征后19例患者[65.52%（19/29）]除服用抗病毒藥物治療乙肝外，也服用了熊去氧膽酸緩解病情。因大部分PBC-乙肝重疊綜合征患者已服用了相關(guān)藥物降低各項肝酶指標，故在此基礎(chǔ)上，ALP、GGT水平已有所下降，因而本研究C組患者ALP、GGT水平低于A組患者。

由此可見，ALP、GGT、膽紅素檢測對PBC-乙肝重疊綜合征、單純乙肝的鑒別診斷具有重要意義，在實際臨床工作中當乙肝患者應(yīng)用保肝、抗病毒等針對性藥物治療后若ALT、AST水平有所恢復(fù)，但ALP、GGT、膽紅素水平仍沒有明顯改善時應(yīng)考慮同時存在PBC的可能性，應(yīng)進一步完善相關(guān)實驗室檢查，以明確是否同時存在PBC。

[志謝：江蘇省PBC協(xié)作組（本研究資料來源）]。

[1] Reshetnyak VI.Primary biliary cirrhosis：Clinical and laboratory criteria for its diagnosis[J].World J Gastroenterol，2015，21（25）：7683-7708.

[2] Koulentaki M，Mantaka A，Sifaki-Pistolla D，et al.Geoepidemiology and space-time analysis of Primary biliary cirrhosis in Crete，Greece[J].Liver Int，2014，34（7）：e200-207.

[3] Boonstra K，Kunst AE，Stadhouders PH，et al.Rising incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis：a large population-based study[J].Liver Int，2014，34（6）：e31-38.

[4] Poupon R.Primary biliary cirrhosis：a 2010 update[J].J Hepatol，2010，52（5）：745-758.

[5] Guo X，Zhang Y，Li J，et al.Strong influence of human leukocyte antigen（HLA）-DP gene variants on development of persistent chronic hepatitis BviruscarriersintheHanChinesepopulation[J].Hepatology，2011，53（2）：422-428.

[6] Tanaka M，Katayama F，Kato H，et al.Hepatitis B and C virus infection and hepatocellular carcinoma in China：a review of epidemiology and control measures[J].J Epidemiol，2011，21（6）：401-416.

[7] Griffiths L，Dyson JK，Jones DE.The new epidemiology of primary biliary cirrhosis[J].Semin Liver Dis，2014，34（3）：318-328.

[8] Durazzo M，Belci P，Collo A，et al.Gender specific medicine in liver diseases：a point of view[J].World J Gastroenterol，2014，20（9）：2127-2135.

[9] Hegade VS，Kendrick SF，Dobbins RL，et al.BAT117213：Ileal bile acid transporter（IBAT）inhibition as a treatment for pruritus in primary biliary cirrhosis：study protocol for a randomised controlled trial[J].BMC Gastroenterol，2016，16（1）：71.

[10]Juran BD，Lazaridis KN.Environmental factors in primary biliary cirrhosis[J].Semin Liver Dis，2014，34（3）：265-272.

[11]Dong M，Li J，Tang R，et al.Multiple genetic variants associated with primary biliary cirrhosis in a Han Chinese population[J].Clin Rev Allergy Immunol，2015，48（2/3）：316-321.

[12]Gershwin ME，Mackay IR.The causes of primary biliary cirrhosis：Convenient and inconvenient truths[J].Hepatology，2008，47（2）：737-745.

[13]Tanaka A，Miyakawa H，Luketic VA，et al.The diagnostic value of antimitochondrial antibodies，especially in primary biliary cirrhosis[J].Cell Mol Biol（Noisy-le-grand），2002，48（3）：295-299.

[14]劉建華，蔡衍珊，陳健，等．廣州市自然人群乙型病毒性肝炎流行現(xiàn)況分析[J]．中國疫苗和免疫，2010，16（5）：438-442.

[15]Chen HW，Huang HH，Lai CH，et al.Hepatitis C virus infection in patients with primary biliary cirrhosis[J].Ann Hepatol，2013，12（1）：78-84.

[16]Rigopoulou EI，Zachou K，Gatselis NK，et al.Primary biliary cirrhosis in HBV and HCV patients：Clinical characteristics and outcome[J].World J Hepatol，2013，5（10）：577-583.

[17]Gu EL，Yao GB.The clinical characteristics of primary biliary cirrhosis in China：a systematic review[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2009，17（11）：861-866.

[18]Reshetnyak VI.Primary biliary cirrhosis：Clinical and laboratory criteria for its diagnosis[J].World J Gastroenterol，2015，21（25）：7683-7708.

Analysis on clinical characteristics in patients with primary biliary cholangitis-viral hepatitis B overlap syndrome*

Dai Na1，Dai Yaping2，Gong Yuhua3，Zhang Li1
（1.Department of Digestion，Affiliated Kunshan Hospital，Jiangsu University，Suzhou，Jiangsu 215300，China；2.Department of Clinical Laboratory，Wuxi Municipal Fifth People′s Hospital，Wuxi，Jiangsu 214005，China；3.Department of Clinical Laboratory，Zhenjiang Municipal Third People′s Hospital，Zhenjiang，Jiangsu 212003，China）

Objective To compare the clinical features in the patients with primary biliary biliary cholangitis（PBC），patients with simple hepatitis B and patients with PBC-hepatitis B overlap syndrome（PBC-HBV）and to analyze and summarize the clinical characteristics in the patients with PBC-HBV.Methods The clinical data in 104 cases of simple PBC（group A），93 cases of simple hepatitis B（group B）and 29 cases of PBC-HBV（group C）randomly screened from the data bank of the Jiangsu provincial PBC cooperative group during 2007-2015 by adopting the simple random sampling method were retrospectively analyzed.The age，gender and serological detection results were performed the statistical analysis.Results Females in the group A and C were significantly more than males，moreover the female patients in the group A were significantly more than those in the group C，the difference was statistically significant（P<0.01）；the age in the group C was significantly higher than that in the group B with statistical difference（P<0.01），but showed no statistical difference compared with the group A（P>0.05）；there were no statistical differences between the group C with the group A and B in serum levels of ALT，AST，total protein，albumin and immunoglobulin（IgA，IgG，IgM），but the levels of GGT and ALP in the group C was lower than those in the group A and higher than those in the group B，the differences were statistically significant（P<0.05）；the levels of total bilirubin and direct bilirubin had no statistical difference between the group C and A，but the group C was higher than the group B with statistical difference（P<0.05）.Conclusion After medication treatment in the patients with hepatitis B，if the levels of ALT and AST are dropped，whereas the levels of GGT，ALP and bilirubin have no obvious improvement，which needs to conduct the examination of antimitochondrial antibody subtype to definitely diagnose whether complicating PBC.

Liver cirrhosis，biliary； Hepatitis B； Gamma-glutamyltransferase； Alkaline phosphatase； Bilirubin

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.22.003

A

1009-5519（2016）22-3426-03

2016-08-26）

江蘇省自然科學(xué)基金面上項目（BK20130607）。

戴娜（1981-），碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事原發(fā)性膽汁性膽管炎診療工作。