劉敏知 劉暉群 候 洪 羅 晗

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培美曲塞聯(lián)合順鉑治療EGFR-TKI 耐藥非小細(xì)胞肺癌的療效分析

劉敏知 劉暉群 候 洪 羅 晗

目的 探討培美曲塞聯(lián)合順鉑治療表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)耐藥非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效。方法 將120例EGFR-TKI 耐藥NSCLC患者隨機分為觀察組與對照組，兩組樣本量均為60例，其中觀察組采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，對照組采用多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療。結(jié)果 兩組患者總緩解率(RR)、疾病控制率(DCR)、總生存期(OS)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組無疾病進展時間(PFS)顯著長于對照組，差異有顯著性(P<0.05)。觀察組中吸煙患者與不吸煙患者的RR、DCR相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但吸煙患者OS、PFS顯著短于不吸煙患者，差異有顯著性(P<0.05)。對照組中吸煙患者與不吸煙患者的RR、DCR相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但吸煙患者OS、PFS顯著短于不吸煙患者，差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)論 培美曲塞聯(lián)合順鉑與多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的療效大致相近，且吸煙對上述兩個方案的療效均有一定的影響。

培美曲塞；多西紫杉醇；順鉑；非小細(xì)胞肺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1881～1883)

目前臨床上治療惡性腫瘤已經(jīng)進入到個體化時代，分子靶向藥物成為惡性腫瘤治療新的方向。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)如厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺岬戎委烢GFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者可以取得確切療效，且起效快[1-2]。盡管如此，EGFR-TKI治療一定時間后可能會出現(xiàn)耐藥，此時需要給予患者必要的化療[3]。本研究即旨在探討探討培美曲塞聯(lián)合順鉑治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取120例NSCLC患者，其中男性79例、女性41例；年齡53～70歲，平均(64±7)歲；組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)分型：腺癌102例，大細(xì)胞癌18例；臨床分期：Ⅲb期73例，Ⅳ期47例；吸煙87例，不吸煙33例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC；②EGFR-TKI 治療獲得緩解，3個月以上又出現(xiàn)進展[4]；③患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血常規(guī)以及重要臟器功能異常；②體力狀況ECOG評分>3分。將上述120例患者隨機分為觀察組與對照組，兩組患者一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。

1.2 治療方法

觀察組采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，方法如下：①培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注>10 min，d 1。預(yù)防用藥：使用培美曲塞前7 d肌注維生素B12，1 000 μg/d，每隔9周1次。使用培美曲塞前7 d開始口服葉酸，400 μg/d，直至化療結(jié)束后21 d。使用培美曲塞前1 d、當(dāng)天、次日口服地塞米松，4 mg/次，2次/d。②順鉑80 mg/m2，靜滴，d 1～3。③21 d為1個周期，注意化療過程中給予患者止吐、利尿等其他治療手段，患者出現(xiàn)Ⅱ度以上白細(xì)胞下降時，給予重組粒細(xì)胞集落刺激因子。對照組采用多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療，方法如下：①多西紫杉醇75 mg/m2，靜脈滴注，d 1。②順鉑80 mg/m2，靜滴，d 1～3。③21 d為1個周期，輔助治療手段與觀察組一致。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)《實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)》將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)等4個級別，根據(jù)CR、PR之和計算總緩解率(RR)，根據(jù)CR、PR、SD之和計算疾病控制率(DCR)。無疾病進展時間(PFS)：從化療開始，直至患者出現(xiàn)腫瘤進展的時間?？偵嫫?OS)：從口服靶向藥物疾病進展開始，直至患者死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SAS 9.0統(tǒng)計軟件，RR、DCR比較采用2×2表χ2檢驗，PFS、OS比較采用Log rank檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組患者治療效果的比較

兩組患者RR、DCR相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。觀察組患者、對照組患者PFS中位數(shù)分別為8.3個月、6.4個月，OS中位數(shù)分別為12.5個月、12.2個月，觀察組患者PFS顯著長于對照組(P<0.05)，但兩組患者OS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 觀察組與對照組治療效果的比較(例，%)

2.2 觀察組吸煙與不吸煙患者治療效果的比較

觀察組吸煙與不吸煙患者的RR、DCR相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。觀察組吸煙、不吸煙患者PFS中位數(shù)分別為7.5個月、8.9個月，OS中位數(shù)分別為11.3個月、13.1個月，觀察組吸煙患者PFS、OS顯著短于不吸煙患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 觀察組吸煙與不吸煙患者治療效果的比較(例，%)

2.3 對照組吸煙與不吸煙患者治療效果的比較

對照組吸煙與不吸煙患者的RR、DCR相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。對照組吸煙、不吸煙患者PFS中位數(shù)分別為5.7個月、6.9個月，OS中位數(shù)分別為11.0個月、12.9個月，對照組吸煙患者PFS、OS顯著短于不吸煙患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 對照組吸煙與不吸煙患者治療效果的比較(例，%)

3 討論

流行病學(xué)研究顯示肺癌是目前臨床上發(fā)病率以及死亡率最高的惡性腫瘤。在病理學(xué)分型方面，臨床常將肺癌分為NSCLC、小細(xì)胞肺癌(SCLC)兩大類。在選擇治療方案時，兩類肺癌存在著明顯區(qū)別。由于SCLC的侵襲性較強，在發(fā)病早期往往已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此非手術(shù)療法成為SCLC治療的主流方案。與SCLC相比，NSCLC侵襲性明顯較弱，因此對于Ⅰ～Ⅲa期NSCLC患者，臨床會優(yōu)先考慮手術(shù)治療，而對于Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者，臨床才會考慮化療、分子靶向治療等非手術(shù)療法[5]。

目前大量研究均認(rèn)為厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺岬菶GFR-TKI類藥物一線治療EGFR突變NSCLC可以取得較高的腫瘤反應(yīng)率以及較長的PFS[2,6-7]，但如前所述，EGFR-TKI治療一定時間后患者可能會出現(xiàn)耐藥，此時給予理想的化療方案亦可以顯著提高患者生存質(zhì)量，且耐受性良好[8]，因此探索臨床治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的理想化療方案成為當(dāng)前肺癌研究的重要課題。

培美曲塞是1種多靶點葉酸拮抗劑類抗腫瘤藥，在細(xì)胞復(fù)制過程中，它通過干擾葉酸依賴性代謝過程發(fā)揮抗腫瘤作用。隨著研究的深入，培美曲塞聯(lián)合順鉑目前已是晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。劉明月等[9]報道，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療EGFR-TKI 治療失敗后晚期NSCLC的RR、DCR、中位PFS、中位OS分別為35.7%、71.4%、6.3個月、12.5個月。多西紫杉醇則是有絲分裂過程中紡錘體形成抑制劑，它通過抑制細(xì)胞分裂、增殖發(fā)揮抗腫瘤作用。宋飛翔等[10]報道，多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC的RR、中位PFS、1年生存率分別為38.6%、6.2個月、47.4%。

在本研究中，觀察組采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，對照組采用多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療，結(jié)果顯示兩組患者RR、DCR、OS差異無顯著性(P>0.05)，但觀察組PFS顯著高于對照組(P<0.05)，由此可見，培美曲塞聯(lián)合順鉑抑制腫瘤進展活性稍強于多西紫杉醇聯(lián)合順鉑，但是兩種方案治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的療效大致相近。進一步研究顯示，觀察組中吸煙患者與不吸煙患者的RR、DCR相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但吸煙患者OS、PFS顯著低于不吸煙患者，差異有顯著性(P<0.05)，對照組吸煙患者與不吸煙患者的數(shù)據(jù)分析與觀察組一致。研究認(rèn)為，吸煙肺癌患者TP53突變率顯著高于非吸煙肺癌患者，且突變率與吸煙量密切相關(guān)，而TP53突變可以影響NSCLC化療敏感性[11]。值得注意的是，本研究的樣本量有限，隨著樣本量的加大，兩組病例尤其是吸煙患者與不吸煙患者之間的RR、DCR比較可能會產(chǎn)生不同的結(jié)果，這有待臨床進一步大樣本研究。

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(編輯：吳小紅)

Efficacy of Pemetrexed Plus Cisplatin for Non-small Cell Lung Cancer Patients with EGFR-TKI Resistance

LIUMinzhi,LIUHuiqun,HOUHong,etal.

JiangxiCanerHospital,Nanchang,330029

Objective To investigate the efficacy of pemetrexed plus cisplatin in the treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC) patients with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKI) resistance.Methods 120 cases of NSCLC with EGFR-TKI resistance were randomly divided into the observation group and the control group,and each group included 60 patients,the observation group was given pemetrexed plus cisplatin,while the control group received docetaxel plus cisplatin.Results The total remission rates (RR),disease control rates (DCR),overall survival (OS) had no obvious differences between the 2 groups(P>0.05),while the progression-free survival ( PFS) in the observation group was obviously longer than that of the control group(P<0.05).In the observation group,RR,DCR had no obvious differences between smoking and non-smoking patients(P>0.05),while the OS,PFS in smoking patients was obviously shorter than those of non-smoking patients(P<0.05).In the control group,the RR,DCR had no obvious differences between smoking and non-smoking patients(P>0.05),while the OS,PFS in smoking patients was obviously shorter than those of non-smoking patients(P<0.05).Conclusion Pemetrexed plus cisplatin and docetaxel plus cisplatin have similar efficacy in the treatment of NSCLC patients with EGFR-TKI resistance,and smoking can influence the efficacy of these above 2 regimens.

Pemetrexed;Docetaxel;Cisplatin;Non-small cell lung cancer(NSCLC)

330029 江西省腫瘤醫(yī)院(劉敏知,劉暉群,候 洪);330300 永修縣人民醫(yī)院(羅 晗)

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.11.043

R734.2

A

1001-5930(2016)11-1881-03

2015-12-03

2016-03-12)