李 靜 朱春榮

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含多西他賽方案一線治療進展期胃癌的臨床觀察

李 靜 朱春榮

目的 探討含多西他賽的四種不同一線化療藥物對進展期胃癌的治療效果。方法 選擇蘇州大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腫瘤科2012年7月至2014年6月收治的246例胃癌患者(進展期)為研究對象，根據(jù)化療方案不同分為4組：多西他賽+DDP+5-fu(A組，n=32)、多西他賽+奧沙利鉑+卡培他濱(B組，n=80)、多西他賽+奧沙利鉑(C組，n=118)和多西他賽+卡培他濱(D組，n=16)。分析4組的有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、無進展生存期(PFS))及治療期間的不良反應(yīng)等。結(jié)果 A、B、C和D組的RR分別為46.9%、48.8%、45.8%和37.5%,A組、B組、C組的RR均高于D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；DCR分別為87.5%、91.3%、87.3%和87.5%，4組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。4組中位PFS分別為7.8、8.2、8.0和7.5個月。在4組患者中，3～4級不良反應(yīng)：白細(xì)胞減低發(fā)生率均超過15.0%，而其余不良反應(yīng)發(fā)生率均低于10.0%；A、B組惡心嘔吐、乏力及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率均高于其他兩組(P<0.05)。結(jié)論 根據(jù)患者不同狀況，以多西他賽為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合，可作為進展期胃癌的一線治療方案。

聯(lián)合化療；胃癌；多西他賽；奧沙利鉑；卡培他濱

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1834～1837)

胃癌在我國有極高的發(fā)病率及和死亡率，在惡性腫瘤死亡原因中占第3位，近年來發(fā)現(xiàn)，胃癌的發(fā)病率和死亡率均有上升的趨勢。本研究對246例進展期胃癌患者均采用含多西他賽聯(lián)合方案進行一線化療，觀察其療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年7月至2014年6月期間常熟市第一人民醫(yī)院腫瘤科收治的進展期胃癌患者246例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均由病理診斷為胃癌；②手術(shù)前患者、術(shù)后殘留患者、已轉(zhuǎn)移或已復(fù)發(fā)患者(未使用紫杉醇化療者)；③全身化療不少于2個周期者、可評估；④無器官功能障礙者、無化療禁忌證者；⑤存活期評估大于2個月者。依據(jù)不同治療方案將所有納入研究的患者分為4組：多西他賽+DDP+5-fu(A組，n=32)、多西他賽+奧沙利鉑+卡培他濱(B組，n=80)、多西他賽+奧沙利鉑(C組，n=118)和多西他賽+卡培他濱(D組，n=16)。納入患者的一般資料如性別、年齡、原發(fā)灶部位、病理學(xué)分級等情況具有可比性(P>0.05)。見表1。

表1 4組進展期胃癌患者的一般資料/例

1.2 用藥方法

4組患者均采用多西他賽為主的化療方案。藥物使用方法：多西他賽60～75 mg/m2，d1；順鉑60～75 mg/m2，d1；氟尿嘧啶600～750 mg/m2·d，d1～5；奧沙利鉑75～85 mg/m2，d1；卡培他濱1 000～1 250 mg/m2口服，2次/d，d1～14。4組患者治療方案，3周為1個化療周期，療程為2～8個化療周期。4組患者均未同時采用其他抗腫瘤治療。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

按照WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)，將化療后胃癌患者的療效分為4種：①完全緩解(CR)、②部分緩解(PR)、③穩(wěn)定(SD)、④進展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)。按照WHO評價標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)分為1～4級。

1.4 隨訪

隨訪方法采用來院就診詢問和電話隨訪2種方式，所有患者至少接受1次隨訪。全組病例的隨訪時間為2～38個月，中位隨訪15個月，截止時間為2015年08月。由于聯(lián)系方式丟失或錯誤、住址變遷等各種原因，失訪患者共9例，失訪率3.81%。無進展生存期(PFS)：治療開始至復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間。

1.5 統(tǒng)計方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0對本研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用方差分析，生存隨訪資料采用Kaplan-Meier法，并以繪制生存曲線圖表示。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組近期療效

RR：A組為46.9%、B組為48.8%、C組為45.8%、D組為37.5%,A組、B組、C組的RR均高于D組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；DCR：A組為87.5%、B組為91.3%、C組為87.3%、D組為87.5%；B組的DCR高于其余3組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 4組進展期胃癌患者的近期療效比較/例

2.2 遠(yuǎn)期療效

隨訪時間截止后，4組中位PFS分別為：A組為7.8個月(95%CI：4.412～11.188)、B組為8.2個月(95%CI：6.150～10.250)、C組為8.0個月(95%CI：4.986～11.014)、D組為7.5個月(95%CI：6.546～8.454)，見圖1。

圖1 246例進展期胃癌患者的無進展生存曲線(PFS)

2.3 不良反應(yīng)

在4組患者的3～4級不良反應(yīng)中，白細(xì)胞減少發(fā)生率均超過15.0%，其余不良反應(yīng)發(fā)生率均低于10.0%，A、B組惡心嘔吐、乏力及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率均高于其他2組(P<0.05)；使用奧沙利鉑者末梢神經(jīng)炎發(fā)生率顯著高于不使用奧沙利鉑者(P<0.01)。見表3。

表3 含多西他賽方案化療不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

化療對晚期胃癌患者的預(yù)期是能夠有效地控制腫瘤繼續(xù)生長，緩解臨床并發(fā)癥，減少患者癌痛，延長壽命。較多研究報道顯示，靜脈化療比最佳保守治療可使進展期胃癌的死亡風(fēng)險下降61%(HR=0.39，P<0.00001)[1]?？v覽國內(nèi)外行內(nèi)專家的研究報道，提出各種聯(lián)合化療方案[2-4]，針對進展期胃癌患者的一線化療方案至今仍無金標(biāo)準(zhǔn)。近年出現(xiàn)的新藥，紫杉類、奧沙利鉑、卡培他濱和替吉奧等均為新研制出的抗腫瘤藥物，雖然胃癌的單藥化療的有效率可達(dá)20%以上，但聯(lián)合化療方案才能進一步提高進展期胃癌的有效率。

目前DCF方案是繼ECF方案后被廣泛認(rèn)可的一線化療方案[5-6]，但該方案嚴(yán)重的血液學(xué)毒性限制其在臨床尤其是國內(nèi)臨床上的應(yīng)用，圍繞療效和生活質(zhì)量的爭論也頗多[7]。本研究31.3%的3～4級血液學(xué)毒性也顯示了其在骨髓抑制方面的副作用，而本研究3～4級血液學(xué)毒性發(fā)生率較國外一些研究低[5]，可能與使用過程中的劑量調(diào)整有關(guān)。

多西他賽作用機制為加強微管蛋白聚合作用，抑制微管解聚，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，進而破壞了腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，阻斷了細(xì)胞復(fù)制生長。和紫杉醇相比，多西他賽細(xì)胞內(nèi)濃度高達(dá)3倍左右，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時間較長，所以多西他賽比紫杉醇抗腫瘤活性大，效果好。通過動物藥物體內(nèi)試驗，多西他賽對小鼠的結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢腫瘤移植物等均有顯著療效，對順鉑、足葉乙苷、5-Fu、或紫杉醇耐藥的細(xì)胞株，不產(chǎn)生交叉耐藥。治療進展期胃癌患者用藥方案中，采用多西他賽單藥治療時，RR為18%～45%，中位PFS為5～7個月；采用多西他賽的兩藥聯(lián)合化療時，RR為40%～50%，PFS為6～8個月，可見聯(lián)合治療有效率更高。作為第三代鉑類化療新藥的奧沙利鉑，反應(yīng)機制與DDP相似，作用靶點均為腫瘤細(xì)胞的DNA，但前者與DNA結(jié)合的速度較DDP快10倍，并且結(jié)合牢固，有更強的細(xì)胞毒性殺傷作用；另外奧沙利鉑比順鉑有更廣譜的抗癌效應(yīng)，兩者無交叉藥性，故奧沙利鉑在臨床上，已被廣泛應(yīng)用于直腸、結(jié)腸、小腸、食管、肺、肝、胃等部位的惡性腫瘤治療。奧沙利鉑臨床被認(rèn)為可以代替順鉑[8-9]，其原因是：第一，限制性不良反應(yīng)為可逆性的神經(jīng)毒性，且骨髓抑制程度小，沒有腎毒性；第二，與5-Fu協(xié)同作用較好。目前,卡培他濱已普遍用于臨床治療各種消化道腫瘤[10]，其是新一代氟尿嘧啶類口服化療藥，作用原理為：首先以原形通過胃腸道黏膜，然后進入腫瘤細(xì)胞，經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu。因其在體內(nèi)的三步激活過程，使其具有靶向作用，而口服給藥方式可以模擬甚至超過5-fu持續(xù)給藥的效果。

DOX方案是改良后的三藥聯(lián)合方案。從本研究來看，DOX較DCF方案已經(jīng)較大幅度減低了血液學(xué)方面的毒性，3～4級血液學(xué)毒性為26.2%，唯一比DCF高的3～4級的不良反應(yīng)為末梢神經(jīng)炎，但一般都是可逆的，停藥后絕大多數(shù)患者可恢復(fù)正常。在本研究中，C、D組的DCR為87.3%和87.5%，中位PFS達(dá)到8.0和7.5個月，3～4級不良反應(yīng)中白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為16.1%和18.8%，其余3～4級不良反應(yīng)的發(fā)生率均在10%以下甚至更低。結(jié)合耐受性考慮，對于一些年紀(jì)較大，女性或體質(zhì)較弱的患者而言，兩藥聯(lián)合的方案可能更為適合；而對體質(zhì)良好者或追求腫瘤盡可能消退者，可以選擇三藥聯(lián)合化療方案。

總之，以多西他賽為主體的聯(lián)合化療方案一線治療進展期胃癌，腫瘤控制率高，療效良好。根據(jù)患者不同情況采用多西他賽的多藥聯(lián)合化療方法，治療進展期胃癌，能夠取得良好的化療效果。

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(編輯：甘 艷)

Clinical Observation on Docetaxel Chemotherapy in the First-line Treatment of Advanced Gastric Cancer

LIJing,ZHUChunrong.

ChangshuFirstHospitalAffiliatedtoSuzhouUniversity,Jiangsu,215500

Objective To explore the effects of 4 kinds of docetaxel-containing first-line chemotherapy drugs in the treatment of advanced gastric cancer.Methods 246 patients with advanced gastric cancer were divided into 4 groups according to chemotherapy regimens,namely,docetaxel combined with DDP and 5-fu group(group A,n=32),docetaxel combined with oxaliplatin and capecitabine group(group B,n=80),docetaxel combined with oxaliplatin group(group C,n=118) and docetaxel combined with capecitabine group(group D,n=16).The response rate(RR),disease control rate(DCR),progression-free survival(PFS) and adverse reactions during treatment of the 4 groups were investigated.Results RR of group A,group B,group C and group D were 46.9%,48.8%,45.8% and 37.5%,respectively.RR of group A,group B and group C were higher than that of group D(P<0.05).DCR were 87.5%,91.3%,87.3% and 87.5%,respectively(P>0.05).The median PFS were 7.8 months,8.2 months,8.0 months and 7.5 months,respectively.As for the incidence of grade 3～4 side effects in the 4 groups,the incidence of leukopenia was higher than 15.0%,while the incidence of other adverse reactions was lower than 10.0%;The incidence rates of nausea/vomitting,fatigue and leukopenia in group A and group B were higher than those of the other 2 groups(P<0.05).Conclusion Docetaxel-containing multi-drug treatment can be used as the first-line chemotherapy for advanced gastric cancer according to the different condition of patients.

Combined chemotherapy;Gastric cancer;Docetaxel;Oxaliplatin;Capecitabine

215500 蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院(江蘇省常熟市第一人民醫(yī)院);215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院(朱春榮)

朱春榮

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.11.028

R735.2

A

1001-5930(2016)11-1834-04

2015-12-18

2016-09-05)