許 昀 陳碧娟 郭巧娟 宗井鳳 陳朱虹 詹圣樺 潘建基 林少俊

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·臨床研究·

調(diào)強(qiáng)放療對(duì)鼻咽癌患者甲狀腺功能的影響

許 昀 陳碧娟 郭巧娟 宗井鳳 陳朱虹 詹圣樺 潘建基 林少俊

目的 探討鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放射治療后早期甲狀腺功能的變化情況，為甲狀腺功能保護(hù)提供依據(jù)。方法

鼻咽癌；調(diào)強(qiáng)放療；甲狀腺功能減退

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1799～1802)

鼻咽癌(NPC)好發(fā)于中國南方地區(qū)如廣東、福建等地，采用放療為主的綜合治療。隨著調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)的運(yùn)用，NPC療效大為提高，5年總生存率可達(dá)80%[1]。大部分可獲長期生存，因此患者的生存質(zhì)量越發(fā)受到關(guān)注。目前認(rèn)為NPC放療后的不良反應(yīng)有口干、皮膚萎縮、聽力下降、甲狀腺功能降低等[2]。

鼻咽癌放療的照射范圍除鼻咽和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)外，還常包括部分甲狀腺，尤其是下頸部淋巴結(jié)陽性者。但目前國際放射腫瘤學(xué)組RTOG0225、RTOG 0615及中國2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)均未有甲狀腺的劑量限制[3]。目前已有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)NPC放療后出現(xiàn)甲狀腺功能改變，如甲狀腺功能減退癥(后稱甲減)、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等，而又以甲減為主[4-9]。目前認(rèn)為甲狀腺為放療晚反應(yīng)器官，甲減出現(xiàn)在放療后3月或12月[4-6]；同時(shí)，少數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)放療后即存在甲狀腺功能降低[7-9]，鄧豪余等發(fā)現(xiàn)放療前FT3及FT4顯著高于放療后[9]。只是，鄧豪余等研究中[7-9]大部分采用二維常規(guī)放療技術(shù)，在廣泛采用IMRT的現(xiàn)在，放療結(jié)束時(shí)甲狀腺激素變化情況尚無相關(guān)報(bào)道。因此，我們回顧性分析了本院251例行IMRT的鼻咽癌患者放療前后的甲狀腺激素水平，探討IMRT后甲狀腺功能的變化情況。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

連續(xù)收集2013年10月至2014年12月我院收治的鼻咽癌的患者。所有納入病例均經(jīng)病理檢查證實(shí)為鼻咽癌，且各項(xiàng)檢查結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。既往有甲狀腺及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的病例排除在外。納入病例共計(jì)251例，其中位年齡46歲(年齡18～78歲)。男性185例，女性66例。根據(jù)第7版AJCC/UICC分期系統(tǒng)，患者頸部淋巴結(jié)受侵犯情況分別為N0 22例(8.8%)，N1 39例(15.5%)，N2 162例(64.5%)，N3 28例(11.2%)，余臨床特征見表1。

1.2 治療前評(píng)估

所有患者依照福建省腫瘤醫(yī)院診療規(guī)范在治療前接受系統(tǒng)的檢查，包括：病史采集、臨床查體、血常規(guī)、生化檢驗(yàn)、鼻咽+顱底+頸部MRI、胸部CT、腹部B超或CT、全身骨掃描，部分患者根據(jù)需要酌情行PET-CT檢查。

1.3 甲狀腺素測定方法

清晨空腹血清，低溫保存，集中監(jiān)測TT3、TT4水平。采用放射免疫分析方案，按藥盒說明書檢測。TT3正常值范圍為1.34～2.73 IU/L，TT4正常值范圍為78.38～167.7 IU/L。

1.4 治療

所有患者均行調(diào)強(qiáng)放射治療。采用本院鼻咽癌小靶區(qū)定義勾畫靶區(qū)，具體照射技術(shù)和方法詳見前期報(bào)道[1],GTV-T和GTV-N的劑量是66～70.95 Gy/30～33 F，CTV-1為60～66 Gy/30～33 F;CTV-2及CTV-N劑量為50～54 Gy/30～33 F。CTV2為從生物學(xué)上考慮可能侵犯的區(qū)域，主要包括鼻咽腔、鼻腔后部、上頜竇后部、翼腭窩、部分后組篩竇、咽旁間隙、顱底、部分頸椎或斜坡。N0及N1患者中僅咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行雙側(cè)Ⅱ、Ⅲ及Ⅴa區(qū)預(yù)防性照射；N1及N2患者行雙側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)預(yù)防性照射；N3患者全頸照射，若

表1 患者臨床特征

侵犯鎖骨上淋巴結(jié)則亦行上縱隔淋巴結(jié)甚至部分上縱隔淋巴結(jié)預(yù)防性照射。本中心定義的CTV較當(dāng)前RTOG0225和RTOG0615小。每天放療1次，每周5次。危及器官的限量參照RTOG0615方案要求。T1N0M0、T2N0M0及T1N1M0早期患者行單純放療或同步放化療。局部晚期患者，行IMRT+化療綜合治療。若腫瘤復(fù)發(fā)或控制不理想，可根據(jù)情況行手術(shù)、局部加量放療、腔內(nèi)插植、化療等補(bǔ)救治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有患者放療期間每周進(jìn)行臨床體檢及血常規(guī)、生化等常規(guī)檢查。放療結(jié)束復(fù)查，包括全身臨床體檢、血液學(xué)檢測、纖維鼻咽鏡、胸部CT或胸片、腹部彩超或CT、鼻咽+顱底+頸部MRI等檢查，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，必要時(shí)進(jìn)行補(bǔ)救治療。

所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 19.0版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較全組及N3組患者放療前后的TT3和TT4水平差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后TT3及TT4水平變化

全組患者共251例，治療前后平均TT3水平分別為1.83 IU/L及1.69 IU/L，治療前后平均TT4水平分別為124.66 IU/L及127.23 IU/L。其中150例(59.8%)患者治療后TT3水平下降，并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。此外，有123例(49.0%)患者治療后TT4水平略上升，但治療前后TT4水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.197)(表2)。

表2 全組患者治療前后甲狀腺功能比較/(IU·L-1)

2.2 亞組分析結(jié)果

根據(jù)患者頸部淋巴結(jié)受侵犯情況對(duì)患者進(jìn)行分組，并針對(duì)各組情況進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅N3組患者放療后血清TT3及TT4水平均明顯降低(P值分別為0.043及0.032)，N0、N1及N2組患者治療前后血清TT3、TT4水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值分別為0.0312、0.051、0.093及0.113、0.207、0.161)，見表3。

表3 不同N分期患者治療前后甲狀腺功能變化情況/(IU·L-1)

3 討論

鼻咽癌首診時(shí)即有80%左右存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10]，使位于下頸的甲狀腺全部或大部分受到照射，進(jìn)而引起甲狀腺功能障礙，影響鼻咽癌患者的長期生存質(zhì)量。我院收集了251例首診、經(jīng)IMRT治療NPC的甲狀腺激素，對(duì)比放療前后激素水平，探討放療結(jié)束時(shí)甲狀腺功能的變化情況。研究發(fā)現(xiàn)放療后TT3水平較放療前顯著降低；N3組患者放療后血清TT3及TT4水平均明顯降低，提示在調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代，鼻咽癌患者放療結(jié)束時(shí)甲狀腺激素即降低，尤其是N3患者，臨床腫瘤醫(yī)師應(yīng)注意監(jiān)測甲狀腺激素水平，必要時(shí)予甲狀腺素片對(duì)癥支持。

20世紀(jì)90年代，在霍奇金淋巴瘤行放療患者中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)甲減的發(fā)生率與放療后隨訪時(shí)間有關(guān)[11]。Wu等觀察一批非IMRT治療的頭頸部腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)時(shí)間是甲減發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素，放療后3個(gè)月甲狀腺激素開始開始出現(xiàn)，甲減發(fā)生率逐漸增加，到放療后10年達(dá)到高峰直至平臺(tái)期[12]。然而，戴幼藝[8]及鄧豪余[9]的回顧性研究中，所有患者均接受常規(guī)放療，放療后甲狀腺素水平即降低。本研究發(fā)現(xiàn)放療前TT3測值較放療后明顯高，TT4水平兩組無顯著差別。針對(duì)研究結(jié)果我們分析如下：①本研究患者放療剛結(jié)束后就出現(xiàn)顯著的TT3降低，可能原因是本中心患者均接受IMRT治療，多野照射且未行甲狀腺限量；且對(duì)比Wu等[14]有8.3%為N3患者，本研究中N3者達(dá)11.2%，下頸照射劑量增加，增加甲狀腺區(qū)的照射劑量，加重或加快甲狀腺損傷的出現(xiàn)，具體機(jī)制待后續(xù)進(jìn)一步研究；②TT4水平變化不明顯的原因可能是：放療射線可直接損傷甲狀腺組織，使濾泡中的甲狀腺素釋放入血，造成早期一過性的高甲狀腺素血癥。甲狀腺濾泡中90%為T4，10%不到為T3。因此甲狀腺損傷后，大量T4釋放入血，造成假性T4水平穩(wěn)定。鼻咽癌放療目前常用的放療技術(shù)是三維適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(IMRT)。調(diào)強(qiáng)放療具有良好的靶區(qū)適形性和腫瘤區(qū)劑量均一性，理論上較常規(guī)放療與適形放療技術(shù)能更好地保護(hù)周圍正常組織。常規(guī)治療模式下，鼻咽癌放療所致的甲減發(fā)生率為17.4%～22%[12-13]。但是，隨著IMRT的運(yùn)用，相關(guān)報(bào)道的甲減發(fā)生率不但沒有減少，甚至高達(dá)47.7%～54.1 %[4,14]，這一現(xiàn)象也引起臨床放射腫瘤學(xué)醫(yī)師的重視，認(rèn)為可能與IMRT產(chǎn)生劑量熱點(diǎn)、對(duì)甲狀腺的低劑量疊加照射等使甲狀腺的照射劑量和體積增加有關(guān)[14-16]。Diaz等學(xué)者對(duì)比10例3D-CRT、10例IMRT且無甲狀腺限量和16例IMRT且行甲狀腺限量的Dose-volume histograms(DVH)，發(fā)現(xiàn)3D-CRT組與IMRT未甲狀腺限量組相比，最大劑量、最小劑量和平均劑量均顯著降低(P<0.0001)；與IMRT甲狀腺限量組相比，V30、V40和V50明顯增加(P<0.005)[14]。本研究中均采用IMRT治療技術(shù)，TT3降低的發(fā)生率為59.8%，高于目前文獻(xiàn)所報(bào)道的甲減發(fā)生率，可能是在調(diào)強(qiáng)放療時(shí)未行甲狀腺限量，導(dǎo)致甲狀腺區(qū)域的照射劑量增加，損傷加重，提示鼻咽癌患者IMRT治療時(shí)應(yīng)實(shí)行甲狀腺保護(hù)，限制其照射劑量。同時(shí)，本中心放療計(jì)劃中，頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)予66～70 Gy/30～33 Fx，N0或N1中僅咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，僅行上頸淋巴結(jié)預(yù)防性照射；N1或N2患者中行對(duì)側(cè)上頸及雙下頸淋巴結(jié)預(yù)防性照射；N2患者行雙下頸淋巴結(jié)預(yù)防性照50～54 Gy。N3患者雙側(cè)全頸、雙鎖骨上甚至部分上縱隔淋巴結(jié)照射，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)位置較低位于下頸部靠近甲狀腺，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)受到根治劑量70 Gy的照射，因此鄰近的甲狀腺也收到較高劑量的照射，超過其耐受值，引起功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)N3患者TT3和TT4水平放療前后差別較N0-2患者大，且N3組中放療前后激素水平差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.043和0.032)。這與N3組患者甲狀腺受照射體積和劑量的增加有關(guān)，且全組分析中未體現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的T4也體現(xiàn)出差異。因此鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療應(yīng)注意對(duì)甲狀腺的保護(hù)，尤其是N3患者，可以采用VMAT、Tomotherapy等新的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，在保證轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)得到足量照射的基礎(chǔ)上，盡可能降低甲狀腺的照射劑量，達(dá)到保護(hù)甲狀腺功能的目的。

本研究為回顧性研究且病例數(shù)有限，后期的前瞻性、擴(kuò)大樣本量可進(jìn)一步減少研究誤差排除這種偏差；本文收集的甲狀腺素時(shí)間點(diǎn)不足，不能體現(xiàn)甲狀腺功能在更長時(shí)間的變化；本文僅收集TT3和TT4水平，考慮其可能受患者血液中蛋白濃度的影響，需進(jìn)一步收集FT3、FT4及TSH等資料進(jìn)行分析。

IMRT模式下，鼻咽癌患者放療后甲狀腺激素降低，N3患者尤為明顯。N3患者可運(yùn)用VMAT/Tomotherapy等技術(shù)降低甲狀腺照射劑量；同時(shí)應(yīng)早期監(jiān)測甲狀腺激素水平，發(fā)現(xiàn)問題及早干預(yù)。

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(編輯：吳小紅)

Effect of Intensity-modulated Radiotherapy on the Thyriod Function of Nasopharyngeal Carcinoma

XUYun,CHENBijuan,GUOQiaojuan,etal.

FujianProvincialCancerHospital,Fuzhou,350014

Objective To evaluate the changes of the thyroid function shortly after intensity-modulated radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma,for a better protection away from the radiation-induced hypothyroidism.Methods A total of 251 nasopharyngeal carcinoma (NPC) were collected.All patients were pathologically confirmed without basic thyroid disease and all received intensity-modulated radiotherapy(IMRT).Analyzed and compared the level of TT3 and TT4 before and after IMRT by paired sample T-test comparison for the whole group and the N3 group.Results In the whole group,the level of TT3 before and after IMRT were 1.83 IU/L and 1.69 IU/L.The level of TT4 were 124.66 IU/L and 127.23 IU/L,respectively.There were 150(59.8%) patients developed TT3 decreased after treatment,with a statistically difference (Pvalue 0.001).In the N3 group,the level of serum TT3 and TT4 were significantly lower after IMRT when compared with the levels before IMRT (Pvalues were 0.043 and 0.032,respectively).Conclusion In the era of IMRT,thyroid hormones start to decrease at the end of radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma,especially the N3 diseases.The patients with N3 diseases could use the technology of VMAT / Tomotherapy to reduce the dose of thyroid.At the meantime,thyroid hormone levels should be monitored early which allows early treatment.

Nasopharyngeal carcinoma(NPC);Intensity-modulated radiotherapy(IMRT);Radiation-induced hypothyroidism

國家重點(diǎn)專科資助及福建省臨床重點(diǎn)?？祈?xiàng)目資助(編號(hào)：81341108)；國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81470134)；福建省自然科學(xué)基金(編號(hào)：2014J01406)；福建省科技廳引導(dǎo)性項(xiàng)目(編號(hào)：2015Y0051)；福建省衛(wèi)生廳青年課題(2012-1-6)

350014 福建省腫瘤醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.11.017

R739.63

A

1001-5930(2016)11-1799-04

2016-07-17

2016-10-13)

收集經(jīng)病理證實(shí)、排除基礎(chǔ)甲狀腺疾病且接受IMRT治療的鼻咽癌患者。分析對(duì)比放療前后TT3和TT4水平。結(jié)果 全組患者治療前、后TT3水平分別為1.83 IU/L、1.69 IU/L，治療前、后TT4水平分別為124.66 IU/L、127.23 IU/L。其中150例(59.8%)治療后TT3水平下降，變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.001)。N3患者放療后血清TT3及TT4水平均明顯降低(P值分別為0.043、0.032)。結(jié)論 IMRT模式下，鼻咽癌患者放療結(jié)束時(shí)甲狀腺激素降低，N3患者尤為明顯。N3患者可運(yùn)用VMAT/Tomotherapy等技術(shù)降低甲狀腺照射劑量，且應(yīng)早期監(jiān)測甲狀腺激素水平，發(fā)現(xiàn)問題及早干預(yù)。