楊 君，韓 瑩，郭曉輝，王愛輝，李明宇

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康艾注射液輔助替吉奧治療晚期非小細胞肺癌療效及對血清VEGF、P53及抗Survivin抗體表達的影響

楊 君1，韓 瑩1，郭曉輝1，王愛輝2，李明宇1

(1. 河北港口集團有限公司港口醫(yī)院,河北 秦皇島 066000;2. 河北省秦皇島市第三醫(yī)院,河北 秦皇島 066000)

目的 探討康艾注射液輔助替吉奧治療一、二線化療方案治療后復發(fā)或出現(xiàn)藥物抵抗的晚期非小細胞肺癌的近期療效及對血清VEGF、P53抗體及抗survivin抗體表達的影響。方法 將60例晚期非小細胞肺癌患者隨機分為觀察組和對照組，對照組給予替吉奧單藥治療，觀察組加用康艾注射液治療，觀察2組治療前后血清VEGF、P53抗體、抗Survivin抗體水平及陽性表達情況，統(tǒng)計2組近期療效、臨床受益率及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，觀察組血清VEGF、P53及抗Survivin抗體水平及對照組血清VEGF、抗Survivin抗體水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組血清VEGF水平明顯低于對照組(P<0.05)，2組P53及抗Survivin抗體水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療前后各指標陽性率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。療程結(jié)束后，2組療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療結(jié)束后4周進行隨訪，觀察組臨床受益率有高于對照組的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療過程中，觀察組嚴重毒副反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 替吉奧聯(lián)合康艾注射液治療一、二線化療方案治療后復發(fā)或出現(xiàn)藥物抵抗的晚期非小細胞肺癌患者，雖然不能明顯提高近期療效，但能明顯改善血清VEGF、P53抗體及抗Survivin抗體水平，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，有利于提高患者治療的依從性，改善生存質(zhì)量。

康艾注射液；替吉奧；非小細胞肺癌；VEGF；P53抗體；抗Survivin抗體

The curative effect of Kang’ai injection combined with S-1 in the treatment of advanced non-small cell

Key words: Kang’ai injection; S-1; non-small cell lung cancer; vascular endothelial growth factor; P53 antibody; anti-Survivin antibody

肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%[1]，大多數(shù)晚期肺癌患者經(jīng)過一線、二線治療后常會出現(xiàn)不同程度的藥物抵抗，系統(tǒng)化療已無益于療效的提高及生存質(zhì)量的改善，而強化治療只會增加細胞毒性。替吉奧是一種新型抗腫瘤藥物，其單藥作為三線治療方案治療晚期非小細胞肺癌能取得較好的腫瘤控制效果，并在一定程度上改善患者的生存質(zhì)量，但在治療過程中骨髓抑制等嚴重毒副作用發(fā)生率仍較高[2]。隨著中藥輔助治療腫瘤研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)中藥不僅能在一定程度上提高臨床療效，而且具有良好的減毒作用。2013年6月—2015年6月，筆者觀察比較了替吉奧聯(lián)合康艾注射液和替吉奧單藥治療一、二線化療方案治療后復發(fā)或出現(xiàn)藥物抵抗晚期非小細胞肺癌患者的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時期河北港口集團有限公司港口醫(yī)院收治的60例晚期非小細胞肺癌患者，均簽訂知情同意書自愿參與本次研究，并已經(jīng)院倫理委員會批準?；颊呔忻鞔_的可測量病灶；均為手術(shù)和/或一、二線化療方案治療后復發(fā)或出現(xiàn)藥物抵抗者；TNM分期為ⅢB～Ⅳ期；入院時距上次化療結(jié)束超過1個月，且預計生存期>3個月。排除有嚴重心肝腎功能異常及3個月內(nèi)使用過康艾注射液或替吉奧治療者。采用隨機數(shù)字表法分為2組：觀察組30例，男19例，女11例；年齡39～78(61.81±12.63)歲；TNM分期為ⅢB期 14例，Ⅳ期16例；鱗癌9例，腺癌15例，大細胞癌2例，腺鱗癌4例。對照組30例，男18例，女12例；年齡38～76(60.64±12.89)歲；TNM分期為ⅢB期 16例，Ⅳ期14例；鱗癌8例，腺癌18例，大細胞癌1例，腺鱗癌3例。2組性別、年齡、腫瘤分期、分型比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組予替吉奧(維康達，山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20121024)80 mg/(m2·d)，分早晚2次口服，連用4周后休息2周，6周為1個療程，共治療2個療程。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予康艾注射液(白云山制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：20121108)60 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d，連用4周后休息2周，6周為1個療程，共治療2個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 2組治療前后血清VEGF、P53抗體、抗Survivin抗體水平及陽性表達情況 分別于治療前1 d及末次治療后1 d晨空腹取靜脈血5 mL，常規(guī)分離血清后，-20 ℃保存待檢。標本緩慢解凍，實驗前平衡室溫。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法進行定量檢測，試劑盒均為深圳晶美生物公司提供，嚴格按照試劑盒操作說明書進行操作。

1.3.2 2組近期療效 于末次治療次日根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)[3]評價近期療效。完全緩解(CR)：目標病灶全部消失；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和縮小<30%或增加<20%，未出現(xiàn)新病灶；進展(PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。CR+PR為總有效，CR+PR+SD為疾病控制。

1.3.3 臨床受益率 在治療結(jié)束后4周進行隨訪并根據(jù)患者體力狀況、體質(zhì)量改變及疼痛變化情況對臨床受益情況進行評價，以體力狀況評分(KPS評分)增加≥10分；食欲好轉(zhuǎn)，體質(zhì)量增加；止痛藥物使用量及疼痛程度降低≥50%3項指標中至少有1項獲得連續(xù)4周的改善，且其他指標無持續(xù)惡化為臨床受益[4]。

1.3.4 毒副反應(yīng)情況 根據(jù)WHO抗腫瘤藥物毒性分級標準對治療過程中的毒副反應(yīng)進行評價和記錄，嚴重程度由輕到重分為0～Ⅳ級[5]，本研究僅對Ⅲ～Ⅳ級的嚴重毒副反應(yīng)的發(fā)生情況進行對比分析。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料用均數(shù)±標準差表示，方差齊時采用t檢驗，方差不齊時采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血清VEGF、P53及抗Survivin抗體水平比較 2組治療前血清VEGF、P53抗體及抗Survivin抗體水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后，觀察組血清VEGF、P53及抗Survivin抗體水平及對照組血清VEGF、抗Survivin抗體水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組血清VEGF水平明顯低于對照組(P<0.05)，2組P53抗體及抗Survivin抗體水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

2.2 2組血清VEGF、P53及抗Survivin抗體陽性率比較 2組治療前血清VEGF、P53及抗Survivin抗體陽性率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；2組治療后各指標陽性率有降低趨勢，但2組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

2.3 2組近期療效比較 療程結(jié)束后2組均無CR者，2組總有效率及疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

2.4 2組臨床受益率比較 治療結(jié)束后4周進行隨訪，2組均無失訪及死亡者，觀察組臨床受益率為63.33%(19/30)，對照組為43.33%(13/30)，2組臨床受益率比較差異無統(tǒng)計學意義(2=2.411，P=0.121)。

2.5 2組毒副反應(yīng)發(fā)生情況 治療過程中，2組患者出現(xiàn)的Ⅲ～Ⅳ級嚴重毒副反應(yīng)主要為厭食、惡心嘔吐、白細胞降低，2組各嚴重毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，而觀察組嚴重毒副反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表1 2組治療前后血清VEGF、P53抗體及抗Survivin抗體水平比較

表2 2組治療前后血清VEGF、P53及抗Survivin抗體陽性表達情況 例(%)

表3 2組近期療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，2=0.417，P=0.519；②與對照組比較，2=1.071，P=0.301。

表4 2組Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)情況 例(%)

3 討 論

肺癌屬于二氫嘧啶脫氫酶(DPD)高活性腫瘤，肺組織中DPD活性明顯高于胃、腸、乳腺等其他器官[6]。替吉奧是一種DPD抑制類口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，主要由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)、奧替拉西鉀(Oxo)組成。其中FT能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-Fu而發(fā)揮抗腫瘤作用。CDHP和Oxo為生化調(diào)節(jié)劑[2]，CDHP可以選擇性可逆地抑制DPD作用下5-Fu的分解，提高FT轉(zhuǎn)化的5-Fu濃度，從而保持穩(wěn)定的血藥濃度，增強抗腫瘤的活躍性及療效；Oxo可選擇性可逆地抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，抑制5-Fu向5-氟核苷酸轉(zhuǎn)化，從而減輕胃腸道毒副反應(yīng)，同時又不影響5-Fu抗腫瘤活性[7]。Totani等[8]關(guān)于替吉奧單藥用于進展期非小細胞肺癌二線治療的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，對于既往至少接受過一種鉑類方案化療的ⅢB～Ⅳ期進展期非小細胞肺癌患者，連用替吉奧 28 d，休息14 d為1個周期，部分緩解率為12.5%，疾病控制率為39.6%，中位生存時間為8.2個月。Ono等[9]應(yīng)用替吉奧作為三線或三線以上治療晚期非小細胞肺癌的研究結(jié)果顯示，總緩解率和疾病控制率分別為5.7%和40%，中位生存期為208 d，毒副反應(yīng)相對較溫和。儲建華等[2]應(yīng)用單藥替吉奧三線治療ⅢB～Ⅳ期非小細胞肺癌的研究結(jié)果顯示，治療2個療程后，總有效率和疾病控制率分別為15%和55%，而嚴重毒副反應(yīng)(Ⅲ～Ⅳ級)主要以惡心嘔吐(5%)、厭食(10%)、皮膚色素沉著(15%)、白細胞下降(10%)為主。本研究中，替吉奧單藥治療的晚期非小細胞肺癌患者，治療2個療程后，總有效率為16.67%，腫瘤控制率為46.67%，毒副反應(yīng)以厭食、惡心嘔吐、白細胞降低為主，與以上研究結(jié)論基本一致，表明對于一、二線化療方案治療失敗或效果欠佳的晚期非小細胞肺癌患者，替吉奧單藥治療對腫瘤具有一定的緩解和控制作用，但嚴重的骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率仍較高，可能導致患者難以耐受而影響治療的順利進行。中醫(yī)中藥的治療特點為整體觀念和辨證論治，作為腫瘤化療的輔助用藥，具有殺傷和抑制腫瘤細胞、提高機體免疫功能等作用?？蛋⑸湟菏且环N新型中藥復方抗腫瘤制劑，其主要有效成分包括人參、黃芪及苦參。人參有補脾益肺、固脫生津、安神增智之功效；黃芪補脾益肺、補氣升陽、益氣固表、脫毒生肌、利水消腫；苦參具有清熱燥濕之功效。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，人參能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高反應(yīng)能力，并有抗疲勞作用，能提高機體免疫功能，增強機體對各種有害刺激及損傷的非特異性抵抗力，同時人參提取物能促進骨髓造血功能，使血液中紅細胞、白細胞、血紅蛋白等數(shù)量明顯增加。黃芪能增強機體非特異性免疫功能，同時促進骨髓細胞的分裂分化，促進白細胞和紅細胞等的生成[10]?？鄥⑹腔钚钥拱┏煞种?，能抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞周期阻滯和凋亡；還能降低癌細胞的黏附性和管道內(nèi)皮細胞的通透性，從而減少腫瘤的轉(zhuǎn)移；還能有效激活以細胞毒性T細胞為免疫效應(yīng)因子的免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮促進抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用，改善預后；還可降低耐藥因子P-gp的表達，從而增強腫瘤對化療藥物的敏感性，提高誘導凋亡作用[11]；另外苦參堿還具有減輕化療所致的骨髓抑制，緩解胃腸道反應(yīng)的作用，可改善患者食欲，減輕疼痛，從而提高患者化療的耐受性[12]。基于康艾注射液各成分的減毒增效作用，其已廣泛地應(yīng)用于惡性腫瘤的治療，并取得了較好的臨床效果。郎萬吉等[13]分析發(fā)現(xiàn)，無論聯(lián)合化療還是放療，康艾組CR、PR都高于對照組，白細胞下降及生活質(zhì)量也優(yōu)于對照組。秦宇芬等[14]對國內(nèi)應(yīng)用康艾注射液聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的13項隨機對照研究進行Meta分析顯示，康艾注射液聯(lián)合化療可提高近期療效，改善患者生存質(zhì)量。但對于一、二線化療方案治療后復發(fā)或出現(xiàn)藥物抵抗的患者應(yīng)用康艾注射液治療效果的研究甚少。本研究對此類患者分別應(yīng)用替吉奧及替吉奧聯(lián)合康艾注射液治療，療程結(jié)束后，2組整體療效、總有效率及疾病控制率、臨床受益率比較雖然差異無統(tǒng)計學意義，但輔助康艾注射液的觀察組有增高的趨勢；且治療過程中觀察組嚴重毒副反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組。表明對于一、二線化療方案治療后復發(fā)或出現(xiàn)藥物抵抗的患者，在替吉奧治療基礎(chǔ)上加用康艾注射液治療，能在一定程度上提高腫瘤控制率及臨床受益率，但差異并不顯著，這可能與本研究樣本量較小、治療時間較短等因素有關(guān)，但明顯減輕了治療的毒副反應(yīng)。

VEGF是腫瘤誘導血管生成過程中的主要調(diào)節(jié)因子，能使血管通透性增加，促進血管內(nèi)皮細胞增生及血管形成，與腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。VEGF在多種惡性腫瘤中高表達，其表達越強提示新生血管越豐富，腫瘤進展越快，轉(zhuǎn)移部位越多[15]。秦建文等[16]報道，非小細胞肺癌患者血清VEGF水平明顯高于健康對照組，且與非小細胞肺癌的臨床分期有關(guān)。王小俠等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，化療后肺癌患者血清VEGF的表達明顯下降，認為VEGF可作為肺癌近期療效、復發(fā)及轉(zhuǎn)移判斷的重要指標。P53基因是重要的抗癌基因之一，P53基因突變會使其失去對腫瘤的抑制作用而具有致癌作用，導致突變型P53蛋白高表達，同時上調(diào)VEGF的表達，與腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移具有明顯的相關(guān)性[18]，但由于P53蛋白檢出率較低而不具備腫瘤標志物的特性，臨床常通過檢測外周血P53抗體水平對腫瘤的分期、化療療效、腫瘤復發(fā)及預后進行判斷。王巍等[19]認為晚期非小細胞肺癌患者血清P53抗體水平較健康人群明顯升高，且與化療效果呈負相關(guān)。王曉彬等[20]的研究結(jié)果顯示，Ⅲ期非小細胞肺癌患者血清P53抗體陽性率明顯高于肺良性疾病組及正常組，且P53抗體陽性滴度與腫瘤大小具有相關(guān)性。Survivin是新發(fā)現(xiàn)的一種凋亡抑制蛋白，不僅參與凋亡控制，而且還特異性地在細胞周期G2/M期表達，參與對細胞基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)，腫瘤細胞的Survivin過表達可導致抗Survivin抗體及細胞毒性T淋巴細胞抗癌反應(yīng)[21]，與腫瘤細胞的生長、浸潤及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，目前臨床上多采用抗Survivin抗體的檢測對Survivin基因表達進行評價。已有大量研究結(jié)果顯示，非小細胞肺癌患者血清抗Survivin抗體水平及陽性率均明顯高于健康人群，且非小細胞肺癌患者治療后抗Survivin抗體水平較治療前明顯降低，抗Survivin抗體檢測對非小細胞肺癌的診斷及療效判斷均具有重要價值[21-22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清VEGF、P53及抗Survivin抗體水平及對照組血清VEGF、抗Survivin抗體水平均明顯低于治療前，且觀察組血清VEGF水平明顯低于對照組，2組P53及抗Survivin抗體水平比較差異均無統(tǒng)計學意義；2組各指標陽性率治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義。提示替吉奧和康艾注射液聯(lián)用有良好的抗腫瘤作用，可明顯降低血清VEGF、P53抗體及抗Survivin抗體水平，這可能與康艾注射液抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞周期阻滯和凋亡，抑制腫瘤新生血管形成，促進腫瘤宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)，增強腫瘤耐藥細胞對化療藥物的敏感性等多重抗腫瘤機制有關(guān)。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合康艾注射液治療一、二線化療方案治療后復發(fā)或出現(xiàn)藥物抵抗的晚期非小細胞肺癌患者，雖然不能明顯提高近期療效，但能明顯降低血清VEGF、P53抗體及抗Survivin抗體水平及不良反應(yīng)發(fā)生率，有利于提高患者治療的依從性，改善生存質(zhì)量。但由于本研究樣本量較小，并未對不同組織分型、不同分化程度的晚期非小細胞肺癌患者治療效果進行分析，且未對遠期療效及生存期進行評價，因此，對于康艾注射液治療晚期非小細胞肺癌的療效是否與患者的組織分型、分化程度存在相關(guān)性，延長康艾注射液療程是否會對患者的遠期療效及生存期帶來有利影響等，仍有待大樣本、多中心研究及長期隨訪加以證實。

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lung cancer and its influence on the expression of serum VEGF, P53 and anti-survivin antibody

YANG Jun1, HAN Ying1, GUO Xiaohui1, WANG Aihui2, LI Mingyu1

(1. Port Hospital of Hebei Port Group Company Limited, Qinhuangdao 066000, Hebei, China; 2. The Third Hospital of Qinhuangdao, Qinhuangdao 066000, Hebei, China)

Objective It is to investigate the curative effect of Kang’ai injection combined with S-1 in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients which relapse or drug resistance after one-, second-line chemotherapy regimen, and observe its influence on the expression of serum VEGF, P53 antibody and anti-survivin antibody. Methods 60 cases of advanced NSCLC patients were randomly divided into observation group and control group. The patients were treated with S-1 monotherapy in the control group, and with Kang’ai injection in the observation group combined with S-1. The levels of serum vascular endothelial growth factor (VEGF), P53 antibody and anti-survivin antibody and their positive expression were observed in the 2 groups before and after treatment, and the recently curative effect, clinical benefit rate and adverse reaction were recorded. Results After treatment, the serum levels of VEGF, P53 and anti-survivin antibody of the observation group and the levels of VEGF, anti-survivin antibody of the control group were significantly lower than those before treatment (allP<0.05), and the serum VEGF level of the observation group was significantly lower than that of the control group (P<0.05), there was no significant difference in the levels of P53 and anti-survivin antibody between the two groups (allP>0.05); there was no significant difference in positive rate of various index of the two groups before and after treatment (allP>0.05). After the end of treatment, there was no significant difference in curative effect between the two groups (P>0.05); the end of treatment after 4 weeks of follow-up, the clinical benefit rate of the observation group were higher than those of the control group, but there was no significant difference (P>0.05). During the course of treatment, the total incidence of severe toxicity in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). Conclusion The treatment of Kang’ai injection combined with S-1 in the treatment of advanced NSCLC patients which relapse or drug resistance after one-, second-line chemotherapy regimen cannot significantly improve the curative effect in the near future, but can significantly improve the levels of serum VEGF, P53 antibody and anti-survivin antibody, reduce the incidence of adverse reactions, is helpful to improve the compliance of patients and improve quality of life.

楊君，女，主治醫(yī)師，研究方向為晚期肺癌的臨床治療。

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.18.010

R734.2

A

1008-8849(2016)18-1970-05

2016-01-25