白麗英

摘 要：目的：在制備伊曲康唑微丸的過程中，主要采用的一項(xiàng)制備工藝是流化床包衣工藝，本文重點(diǎn)這項(xiàng)工藝的實(shí)際應(yīng)用情況展開探討。方法：選擇具有親水性的輔料作為載體，因?yàn)橐燎颠蚬腆w的特點(diǎn)是不溶性，所以采用的主要制備手段是溶劑法，在制備出伊曲康唑以后在其表面噴涂一層噴霧，并且將沉淀物放在流化床鍋中，放在蔗糖芯的表面，由此構(gòu)成伊曲康唑速釋微丸。進(jìn)而對制備過程中藥物的溶出度以及晶體表征等情況進(jìn)行評價，為后續(xù)制備工藝的優(yōu)化提供有利的條件。結(jié)果：采用這一制備工藝可滿足伊曲康唑速釋微丸在外觀以及質(zhì)量上的要求，并且檢測出其中并不具有分子態(tài)的存在，滿足國家對這一藥物的相關(guān)規(guī)定，另外，要想讓制備達(dá)到更加良好的效果，需要在真空為80℃的環(huán)境下進(jìn)行干燥6小時以上。結(jié)論：在制備伊曲康唑速釋微丸的過程中應(yīng)用流化床包衣工藝能夠獲得十分良好的效果，促進(jìn)藥物質(zhì)量的進(jìn)一步提高，讓工藝獲得理想的實(shí)踐性。

關(guān)鍵詞：流化床包衣技術(shù)；伊曲康唑；固體分散體；羥丙甲纖維素

在制藥的過程中，主要是按照一定的方式手段對難溶性藥物的溶解度進(jìn)一步提高，尤其是在對微丸進(jìn)行制備的過程中，可以采用很多種方式提高溶出速率，因此本文以溶劑法為主要的對象進(jìn)行研究，這一方法的核心是要將藥物及其載體進(jìn)行溶解，保證所對應(yīng)的容積，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行冷凍或者加熱，這樣就能讓溶劑在短時間內(nèi)蒸發(fā)出去，最后保證藥物呈現(xiàn)出一種晶體的狀態(tài)，再根據(jù)制備的相關(guān)工藝對藥物進(jìn)行下一步的處理，采用流化床包衣工藝可以讓干燥、制粒以及包衣等功能得到最大化的發(fā)揮，可以說是當(dāng)前應(yīng)用比較廣泛的一種制備手段，能夠有效的促進(jìn)制藥質(zhì)量的提升，讓制藥效率得到進(jìn)一步的提高。

1 材料與儀器

伊曲康唑，藥用微丸丸芯（蔗糖型，0.60～0.71μm，20090723，羥丙甲纖維素，聚乙烯吡咯烷酮K30，泊洛沙姆18，聚乙二醇，二氯甲烷，無水乙醇。流化床，智能溶出儀（ZRS-6G型，天津天大天發(fā)科技有限公司），紫外分光光度儀（UV-1750，日本島津公司），氣相色譜儀（Agilent6820，美國安捷倫公司），分析天平（BT125D，瑞士Sartorius公司），超聲波儀（KS-2500，中國寧波科生儀器有限公司）。掃描電子顯微鏡（JSM，S-4800，日本日立公司），噴金儀（E-1010，日本日立公司），X射線粉末衍射儀（D-8ADVANCE，德國BRUKER公司）。

2 方法

2.1 伊曲康唑固體分散速釋微丸的制備

2.1.1 含藥包衣液的配備

精確稱取伊曲康唑原料藥品25g，將其溶解在250ml的二氯甲烷當(dāng)中，按照處方的要求稱取適量的親水性固體分散輔料，將其溶解在250ml的乙醇當(dāng)中，將以上兩種溶液充分的混合在一起，搖勻，就得到了親水載體的固體分散溶液，我們在制備的過程中也將其當(dāng)做是上藥包衣溶液。

2.1.2 上藥包衣

精確稱取藥用微丸丸芯50g，將其放置在流化床底噴包衣鍋的內(nèi)部，按照工藝流程的要求對其進(jìn)行操作和控制，就得到了親水載體載藥丸藥。

2.1.3 隔離層包衣

親水載體藥丸的丸芯表面存在卡著一定的黏性，所以藥丸之間比較容易產(chǎn)生粘結(jié)的狀況，在經(jīng)過研究之后發(fā)現(xiàn)外包PEG20000隔離層可以很好的對粘連的現(xiàn)象予以有效的控制。精密稱取適量的PEG20000，將其用二氯甲烷進(jìn)行溶解處理，之后再加入體積相同的無水乙醇進(jìn)行攪拌和混合，最終制出濃度為12%的包衣溶液，精確稱取適量的伊曲康唑制藥的微丸，將其放在流化床當(dāng)中，按照要求的參數(shù)對其開展隔離層包衣，包衣增重了3%之后就完成了伊曲康唑固體分散體速釋微丸的制備工作。

2.2 溶出度

取待測樣品，照《中國藥典》2005年版二部附錄ⅩC第二法（槳法），以鹽酸溶液（9→1000）1000mL為溶出介質(zhì)，經(jīng)脫氣處理，轉(zhuǎn)速為75r·min-1，37℃，分別于15、30、45、60、75和90min取樣10mL，并即時補(bǔ)充等溫介質(zhì)10mL，樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過，精取續(xù)濾液5mL，置25mL量瓶中，用體積分?jǐn)?shù)5%甲醇鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取伊曲康唑?qū)φ掌?5mg，精密稱定，置250mL量瓶中，加甲醇50mL，40℃水浴加熱使之溶解，放冷，用鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻，精取5mL于25mL量瓶中，用鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照紫外-可見分光光度法，以體積分?jǐn)?shù)5%甲醇鹽酸溶液（9→1000）為空白對照，在254nm的波長處分別測定吸光度，計(jì)算不同時間的藥物溶出量，繪制溶出曲線。

2.3 結(jié)構(gòu)表征

通過掃描電子鏡對微丸進(jìn)行適量的選取，隨機(jī)用刀片對所選取的微丸進(jìn)行切割，再選擇形狀較好的一部分對其進(jìn)行固定，在表面噴涂一層真空鍍膜，再一次固定于樣品槽中，接通電壓，電壓值為15kV，對結(jié)構(gòu)表征進(jìn)行檢測。再取適量的藥丸芯粉末，在研缽中不斷研磨，直到形成細(xì)微的粉末狀以后進(jìn)行壓實(shí)，保證平整性。與待測樣品混合在一起進(jìn)行測定。測定條件為衍射角范圍30°～50°，管壓40kV，管流40mA。

3 結(jié)果與討論

3.1 流化床底噴包衣工藝的上藥率

首先對流化床底噴包衣工藝的上藥率進(jìn)行觀察后發(fā)現(xiàn)，在通常情況下，有四種親水性固體，即聚維酮、泊洛沙姆、HPMC還有PEG，如果將這四種固體作為載體，那么應(yīng)該保證其用量是主藥的1.5倍以上，但是伊曲康唑具有易溶于二氯甲烷的特點(diǎn)，卻不溶于水以及乙醇，所以在應(yīng)用上述載體材料以后正好相反，可以在水與乙醇中溶解，卻不能在二氯甲烷中溶解。最終決定選取的主藥是二氯甲烷，而載體材料是無水乙醇。將其按照一定的比例進(jìn)行混合，得到固體分散溶液，這一溶液就是制備微丸的主要包衣溶液。通過對上藥率進(jìn)行計(jì)算以后發(fā)現(xiàn)，能夠保證上藥率在90%以上，因此，流化床包衣工藝可以保證將去除與速釋形成良好的統(tǒng)一，進(jìn)而達(dá)到理想的上藥包衣效果。

3.2 載體材料對伊曲康唑載藥微丸溶出速率的影響

在對影響伊曲康唑載藥微丸的溶出速率影響因素進(jìn)行考察的過程中，載體材料是其中的一個重要影響因素，所以在對其進(jìn)行分析時，主要是對是否能夠達(dá)到預(yù)期的分散效果情況展開了詳細(xì)的研究。在實(shí)驗(yàn)中，主要是對不同時間段，幾種不同的載體材料藥物累積溶出率進(jìn)行了測量，將相應(yīng)的溶出曲線畫了出來，結(jié)果發(fā)現(xiàn)載體材料果然是具有一定的差異性。因?yàn)檩d體材料的親水性有所不同，所以在所有的材料中，效果最為顯著的是HPMCE5，在15分鐘以內(nèi)，其溶出量可以在80%以上，另外的三種載體材料的效果并不是十分明顯，因此不具備顯著的溶出效果。最差的載體材料是Poloxmer188，上述的三種材料溶出度均沒有達(dá)到50%以上。通過上述的實(shí)驗(yàn)可以得知，應(yīng)用流化床包衣制備工藝對于固體的分散與速釋效果來說具有顯著的意義，不同的載體材料所顯現(xiàn)出來的溶出速率也會具有一定的差異性，在今后的制備過程中應(yīng)該盡可能的選擇HPMCE5作為載體材料，可以達(dá)到更加良好的效果。

結(jié)束語

本文重點(diǎn)對流化床包衣制備的相關(guān)工藝進(jìn)行了研究，主要選取了伊曲康唑速釋微丸的制備，并且對這一制備方式展開了全面的分析，實(shí)踐證明，該方法具有很強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義，所制得的藥物表面十分光滑，并且對分散結(jié)構(gòu)體的特征也能得到滿足，可以說在今后的制藥過程中應(yīng)該進(jìn)一步對這項(xiàng)工藝進(jìn)行推廣，以促進(jìn)我國制藥水平的進(jìn)一步提升。

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