均昱/編譯

2015精彩點評：從基因組醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

均昱/編譯

●對于基因組醫(yī)學(xué)界來說，2015年是激動人心的一年?！痘蚪M醫(yī)學(xué)（Genome Medicine）》雜志專欄編輯們對他們各自專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的突破性事件進行了討論，并指出這些事件對未來的影響和意義。

在過去多年中，外顯子和全基因組測序作為主流方法，帶領(lǐng)我們對疾病機理及其診斷和治療進行新的認(rèn)識，在新技術(shù)進展的驅(qū)動下，關(guān)于基因組的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的信息也在增長之中。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)作為公共衛(wèi)生及其教育領(lǐng)域內(nèi)的一個重要話題，正在完成起飛動作。基因編輯技術(shù)的巨大進展則是2015年人們關(guān)注的焦點，其影響已經(jīng)成為倫理學(xué)和政策爭論的主流話題。

臨床基因組學(xué)：功能注釋

通過基因發(fā)現(xiàn)對人類基因組進行功能注釋方面，2015年取得了令人矚目的“飛躍”。在這一戰(zhàn)略指引下，人們使用孟德爾基因組學(xué)方法來審讀基因功能，主要技術(shù)是外顯子測序，主要工作內(nèi)容則是研究引起疾病性狀表現(xiàn)的特異性罕見變異型。

基因發(fā)現(xiàn)出版物的數(shù)量巨大，要在這樣龐雜的文獻流中挑選精彩之作是困難的。但是，英國維康信托發(fā)育性疾病研究計劃（WTDDD）和美國國立人類基因組研究所的多中心孟德爾基因組學(xué)研究計劃（NHGRI-CMG）及全球范圍內(nèi)其他相關(guān)研究已經(jīng)給臨床醫(yī)療實踐帶來了直接的影響。這些人類遺傳學(xué)、基因組學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)實踐工作帶來的全球影響可圈可點。個人基因組信息和建立在全外顯子研究基礎(chǔ)上的個體變異，正在與日俱增地被用來鑒定分子診斷的準(zhǔn)確性，有助于形成一種特異的臨床診斷，尤其是對于那些常規(guī)臨床方法無法進行病因?qū)W診斷的疑難病例?！痘蚪M醫(yī)學(xué)》于2015年7月圍繞這個專題出版了專刊，討論了應(yīng)急醫(yī)學(xué)基因組方面的進展，并對將臨床表型信息整合入全外顯子研究數(shù)據(jù)分析中進行了評論。

科學(xué)家們對人類基因組進行功能注釋的努力，已經(jīng)得到了罕見疾病基因發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)平臺——“罕見疾病基因發(fā)現(xiàn)的匹配與交換平臺”的大力推進，它聯(lián)接了全球范圍的罕見疾病家族及其治療醫(yī)生的信息，為這項人道主義行動做出了巨大的貢獻。這樣的罕見變異型研究開始為復(fù)雜性狀如脊柱側(cè)凸和神經(jīng)病變帶來深刻見解，幫助人們建立了常見的復(fù)雜性狀包括混合遺傳和突變負擔(dān)的潛在基礎(chǔ)：遺傳學(xué)架構(gòu)和遺傳學(xué)模型。

展望2016年，我們認(rèn)為，用來改善生物學(xué)研究的臨床數(shù)據(jù)將很有可能繼續(xù)呈爆炸式增長。我們可以越來越多地做出模式生物體研究，來提供人類遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，幫助我們審視生物學(xué)，并借此來揭示疾病過程的基礎(chǔ)機理。而且，這樣的新認(rèn)識將“做熱”疾病管理的新方法，為罕見變異型關(guān)聯(lián)疾病提供潛在的治療學(xué)干預(yù)手段。

——“疾病的基因組學(xué)和表觀基因組學(xué)”欄目編輯詹姆斯·魯普斯基（James R.Lupski）

藥物基因組學(xué)：實施與超越

科學(xué)家們越來越深入地認(rèn)識到，藥物基因組學(xué)（PGx）是個體化醫(yī)學(xué)的一個關(guān)鍵組成部分。2015年有一篇論文對1995年至2014年8月間所有517種標(biāo)有歐洲藥品管理局（EMA）標(biāo)簽的藥物進行了評價，數(shù)據(jù)顯示，這些藥物中有15%包含藥物基因組學(xué)信息，覆蓋了其藥代動力學(xué)（例如藥物代謝/運輸）和藥效學(xué)靶標(biāo)。警示內(nèi)容與治療學(xué)適應(yīng)癥、劑量學(xué)和注射方法及禁忌癥有關(guān)，從而直接影響到治療決策。這些藥物基因組學(xué)標(biāo)簽對抗癌藥物形成了有力影響。

人們已經(jīng)啟動了重大的科學(xué)行動來推進藥物基因的遺傳學(xué)檢測進入臨床。臨床藥物遺傳學(xué)實施聯(lián)盟（CPIC）由一組國際專家發(fā)起和組成，正在對基于證據(jù)的工作指南進行標(biāo)準(zhǔn)化，并為開具藥物處方個體化提供藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)。但是，這些臨床實施過程受到了幾個方面的束縛，比如專業(yè)協(xié)會、臨床醫(yī)生和醫(yī)療賠償機構(gòu)的抵觸。關(guān)注的重點是，嚴(yán)格要求前瞻性對照臨床試驗來證明在藥物遺傳學(xué)檢測基礎(chǔ)上開具藥方的個體化方法的優(yōu)越性。關(guān)于這個問題，一項里程碑式的隨機臨床試驗已經(jīng)發(fā)表，證明了提前進行巰嘌呤S甲基轉(zhuǎn)移酶基因TPMT的遺傳學(xué)檢測的臨床效用，可以避免與巰嘌呤類藥物如硫唑嘌呤相關(guān)聯(lián)的血液毒性。早在20世紀(jì)90年代就已經(jīng)建立了有說服力的證據(jù)，認(rèn)為巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性減少的病人在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的巰基嘌呤時有骨髓抑制的風(fēng)險。臨床實施雖進展緩慢，仍有望從這項近期試驗中受益。另一個例子是二氫嘧啶脫氫酶（DPYD）藥物基因組學(xué)和氟嘧啶（如氟尿嘧啶）的藥物使用。在首次開具氟尿嘧啶注射帶來由DPYD缺乏引起的致命結(jié)果30年之后，2015年發(fā)表的一項元分析已經(jīng)提供了強有力的證據(jù)，表明氟嘧啶誘導(dǎo)的重度毒性是由幾種罕見DPYD基因變異型引起的。盡管氟嘧啶這種藥在醫(yī)院頻繁開具處方，但是DPYD基因檢測仍然沒有得到官方的正式推薦。

個體化醫(yī)學(xué)和藥物基因組學(xué)的愿景是相當(dāng)復(fù)雜的，為了更好地進行臨床實施，需要采取多方面的戰(zhàn)略。使用如同美國的電子病案與基因組學(xué)行動（e-MERGE）這樣的電子臨床決策支持系統(tǒng)（eCDS）將促進藥物基因組學(xué)臨床實施的順利進行。應(yīng)用高通量技術(shù)對病人進行綜合性、系統(tǒng)化的表型鑒定，對疾病進行診斷從而進行藥物治療得到了強制執(zhí)行。應(yīng)用計算機進行直接面談的方法可以幫助醫(yī)生獨立地對病人表型進行評估，從而成為一種標(biāo)準(zhǔn)化模式。除基因組學(xué)信息之外，多種組學(xué)數(shù)據(jù)可以改善藥物應(yīng)答的預(yù)測，將在不遠的將來得到常規(guī)應(yīng)用。因此，我們需要基于系統(tǒng)的方法和藥物特異性算法，這是一種超越eCDS工具的理念。臨床藥理學(xué)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用、跨學(xué)科特點和便利化作用，可以幫助達到這種目標(biāo)。

——“藥物基因組學(xué)和個性化醫(yī)學(xué)”專欄編輯瑪提亞斯·施瓦布（Matthias Schwab）

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)端：服務(wù)于公共衛(wèi)生

2015年，美國啟動了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)行動，一方面聚焦于癌癥基因組學(xué)及其治療，另一方面聚焦于對100多萬人進行國家級的隊列研究，產(chǎn)生長期的健康與疾病相關(guān)數(shù)據(jù)。由于這項科學(xué)行動中大部分內(nèi)容需要多年的工作來建立其應(yīng)用于衛(wèi)生事業(yè)的成果，為了保證其成功，最關(guān)鍵的是要具備服務(wù)于公共衛(wèi)生的戰(zhàn)略眼光，對已經(jīng)建立了的基于證據(jù)的基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)保證其代表性、普及能力、實施和近期部署，以服務(wù)于搶救生命、預(yù)防疾病的戰(zhàn)略目標(biāo)。

病原體基因組學(xué)領(lǐng)域保持著持續(xù)發(fā)展的態(tài)勢。各種分子技術(shù)正在被整合進入傳染病的診斷、治療和控制之中。例如，對臨床樣品內(nèi)病毒性病原體的快速宏基因組學(xué)鑒定可以使用實時納米孔測序分析技術(shù)完成。美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的尖端分子檢測研究計劃正在將基因組技術(shù)與生物信息學(xué)和流行病學(xué)整合起來，改善傳染病的公共衛(wèi)生監(jiān)管、研究和控制。病原體基因組學(xué)正在全球范圍內(nèi)變得非常有幫助，例如，在西非地區(qū)埃博拉病毒流行病傳播的跟蹤分析中得到了及時應(yīng)用。

我們還見證了人類遺傳學(xué)知識及技術(shù)不斷應(yīng)用到公共衛(wèi)生項目中去。早在20世紀(jì)60年代，遺傳學(xué)就已經(jīng)成為服務(wù)公共衛(wèi)生的有機部分，被用來進行新生兒篩查，而現(xiàn)在，遺傳學(xué)正在變成預(yù)防和治療常見慢性疾病如癌癥和心臟疾病的優(yōu)先領(lǐng)域。在《衛(wèi)生護理（Healthcare）》雜志2015年公共衛(wèi)生基因組學(xué)?？校峁┝苏谶M行中的公共衛(wèi)生活動方面的數(shù)據(jù)和信息，重點介紹了減少遺傳性乳腺癌和卵巢癌的負擔(dān)、篩查家族性高膽固醇血癥兒童、對醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)水平低下人群進行家族史教育等。

由于基因組醫(yī)學(xué)的快速進化，公共衛(wèi)生基因組學(xué)的一項重大功能是鑒定基于證據(jù)的基因組學(xué)應(yīng)用來改善健康事業(yè)，對各種利益相關(guān)者進行知情教育和交流，從整體上把基因組學(xué)整合進公共衛(wèi)生項目。為了幫助完成這項重大任務(wù)，CDC于2015年啟動了“公共衛(wèi)生基因組學(xué)知識庫”建設(shè)，致力于堅持不懈地跟蹤這個領(lǐng)域的發(fā)展，將基于基因組的科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成為公共衛(wèi)生影響力。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃需要許多年的發(fā)展來使自己成熟并轉(zhuǎn)化為切實可見的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和產(chǎn)品，2016年有望成為激動人心的一年，把精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生事業(yè)進行融合發(fā)展：（1）發(fā)展更為穩(wěn)健的方法來獲得經(jīng)驗性數(shù)據(jù)，了解并發(fā)揮基因組學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對公共衛(wèi)生事業(yè)的影響；（2）建立基因組學(xué)和公共衛(wèi)生的最佳規(guī)范度量學(xué)，具體是對它們成功實施并對各項指標(biāo)進行統(tǒng)計；（3）在基因組學(xué)的基礎(chǔ)上探索建立“精準(zhǔn)公共衛(wèi)生事業(yè)”的重大發(fā)展理念，包括建立一系列個人和環(huán)境數(shù)據(jù)來預(yù)防疾病、促進健康。

——“基因組流行病學(xué)和公共衛(wèi)生基因組學(xué)”欄目編輯穆因·庫利（Muin J.Khoury）

來自組學(xué)的戰(zhàn)略眼光

2015年的發(fā)展讓我們見證了蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)或脂質(zhì)組學(xué)方法在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的多方面發(fā)展?jié)摿陀猛?，它們將為我們?nèi)〉幂x煌成就帶來新方法，并產(chǎn)生顯著性的影響。

液相色譜－質(zhì)譜儀（LC-MS）在代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)兩個領(lǐng)域都是主流工具，使用者必須認(rèn)識到它在半定量分析中占據(jù)的最佳特質(zhì)，屬于一種非靶向的發(fā)現(xiàn)方法；而在定量性靶向類方法方面則要依靠三聯(lián)四極桿質(zhì)譜儀，它只靶向于有限數(shù)量的代謝物或多肽，對于這兩種方法，使用者要有所選擇。2015年的發(fā)展已經(jīng)對這些各自分離的工作流提出了疑問。一種方法稱為全理論片斷離子光譜的連續(xù)窗口獲取質(zhì)譜儀技術(shù)，可以通過一種連續(xù)的方式來改變前體分離窗口，從而獲得從活組織切片檢查產(chǎn)生的多肽的親體離子及其片斷化數(shù)據(jù)。在計算機中重建與個體多肽相關(guān)聯(lián)的大規(guī)模轉(zhuǎn)換并且生成系譜，可以與用三聯(lián)四極桿質(zhì)譜儀獲得的系譜進行比較，具有特異性，但它是一種全局性的非靶向方法。他們在檢測取自腎細胞癌病人活組織切片樣本內(nèi)超過2 000種蛋白質(zhì)的過程中，對此方法進行了陳述。

類似的方法可以用來重建脂質(zhì)組，使用的是這樣的事實，所有的脂質(zhì)品種都是由一系列構(gòu)建塊如個人脂肪酸及其頭基組成。一種新的應(yīng)用，對羰基化脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物進行鑒定，可以用來發(fā)現(xiàn)包括動脈粥樣硬化、脂肪肝性疾病和再灌注損傷等在內(nèi)的一系列疾病的生物標(biāo)志物，使用的軟件名為“脂質(zhì)瀏覽器（LipidXplorer）”。

一個限制新生物信息學(xué)工具發(fā)展的問題是它們可能用多種計算機語言寫成。賈柯慕尼（Giacomoni）等人從基因組學(xué)領(lǐng)域借用了一種方法建立了基于互聯(lián)網(wǎng)的工作流，可以聯(lián)結(jié)來自各種來源的軟件、運用在基于LC-MS的代謝組學(xué)研究中?！按x組學(xué)工作流4”軟件在三星手機環(huán)境上建立了一種虛擬的研究環(huán)境，將各種開源軟件聯(lián)接在一起，可以使用戶即使沒有軟件或工具的廣泛經(jīng)驗情況下也能全面地處理他們的數(shù)據(jù)。

代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)還在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中有所應(yīng)用和發(fā)展。例如，伊登（Eiden）等人使用基于LC-MS的脂質(zhì)組學(xué)技術(shù)來鑒定與脂肪代謝障礙病人體內(nèi)脂肪組織功能衰竭相關(guān)的生物標(biāo)志物。他們鑒定出了甘油三酯表達譜內(nèi)的一個特征性改變，是由肝內(nèi)脂肪從頭生成增加導(dǎo)致的，是異位脂肪沉積的一種后果，可以用來鑒定那些一般人群內(nèi)的脂肪肝。有了這些工具和軟件的新發(fā)展，我們可以清楚地認(rèn)識到這些代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)的生物標(biāo)志物的范圍在擴展，并進一步運用到臨床。

——“醫(yī)學(xué)中的蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)”欄目編輯朱利安·格里芬（Julian L.Griffin）

大數(shù)據(jù)和基因組醫(yī)學(xué)的融合

2015年見證了大數(shù)據(jù)和基因組醫(yī)學(xué)會聚融合的加速，這種融合對使用系統(tǒng)生物學(xué)方法來實施個體化醫(yī)學(xué)形成了有力的支持。這種全球化的發(fā)展趨勢已經(jīng)得到了大力普及，形成了對研究人員、衛(wèi)生專家和公眾的前沿知識教育項目。

這些發(fā)展趨勢在一些重大學(xué)術(shù)會議中得到人們的關(guān)注與熱議，包括：在法國阿爾查普市由歐洲核子研究中心（CERN）培訓(xùn)部、生物健康計算與歐洲科技研究所主辦的“大數(shù)據(jù)和健康生活技術(shù)圓桌會議”；盧森堡公國穆森巴赫鎮(zhèn)由盧森堡系統(tǒng)醫(yī)學(xué)中心主辦的“衛(wèi)生護理中的大數(shù)據(jù)——挑戰(zhàn)、創(chuàng)新和實施研討會”。這兩次大會明確提出：首先，實施系統(tǒng)醫(yī)學(xué)以解決未得到滿足的衛(wèi)生護理需要，要求對新一代的科學(xué)家和醫(yī)生提供新的培訓(xùn)、建立新的課程；其次，其他領(lǐng)域如粒子物理學(xué)數(shù)十年的專業(yè)發(fā)展，已經(jīng)可以支持建立各種類型醫(yī)療衛(wèi)生大數(shù)據(jù)描述和交換的開放標(biāo)準(zhǔn)。

就第一個問題而言，西瓦（Siwo）等人強調(diào)，云計算和遺傳學(xué)檢測正在被整合進入結(jié)構(gòu)化教育項目，并在非洲應(yīng)用于管理大型遺傳變異的檢測分析，已經(jīng)使得這個大陸成為解釋基因型－表型－疾病關(guān)系的研究最前沿。來自學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和政府組織的參與者們還認(rèn)識到，目前在應(yīng)對第二個廣泛爭議的問題方面的能力缺乏，正如霍維茲（Horvitz）和穆里甘（Mulligan）所討論的那樣，可能構(gòu)成了個體化醫(yī)學(xué)國際發(fā)展的主要障礙。事實上，國際間法律和管理框架的多樣性和歐洲法院關(guān)于跨大西洋數(shù)據(jù)傳遞的美國安全港規(guī)定的失效，正在向此領(lǐng)域引入高水平的不確定性。在這種背景下，由巴爾（Bahr）和施倫德（Schlünder）建立的使用代碼來管理醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)在科技研究項目中的次級使用，并將其考慮在歐洲個人數(shù)據(jù)保護指南的后續(xù)更新修訂中，可能為管理實踐的和諧進行提供一條道路。

通過這些趨勢的不斷發(fā)展和鞏固，2016年應(yīng)該因此而見證以參與（participatory）、預(yù)防（preventive）、預(yù)測（predictive）和個體化（personalized）為內(nèi)容的P4系統(tǒng)醫(yī)學(xué)在實質(zhì)性實施之路上邁出更堅實的步伐，并在全世界范圍內(nèi)幫助人們認(rèn)識生命的福祉、滿足人類沒有滿足的醫(yī)療需要。

——“系統(tǒng)醫(yī)學(xué)和信息學(xué)”欄目編輯查理斯·奧弗雷（Charles Auffray）

基因編輯技術(shù)的政策爭議

隨著基因組學(xué)政策問題持續(xù)吸引了來自學(xué)術(shù)界和普通公眾的重大關(guān)注，與新的基因編輯技術(shù)相關(guān)的社會影響和倫理挑戰(zhàn)成為2015年科學(xué)界的主流話題。

通過一種稱為CRISPR-Cas9的技術(shù)的應(yīng)用，可以有效地編輯人類基因組，這種新的淘金熱已經(jīng)激起了科學(xué)家們廣泛的爭論，人們關(guān)心的是，是否人體胚系的基因修飾可以有朝一日在倫理學(xué)上合乎情理？如果是，什么時候？出于一種對于改變?nèi)梭w基因組的后果的畏懼，倫理學(xué)界的一些人已經(jīng)呼吁對其全面禁止。那些支持謹(jǐn)慎地進行基因編輯臨床應(yīng)用的人則強調(diào)這項技術(shù)治療罕見單基因疾病的潛能。這種爭論的最終結(jié)果是，在美國華盛頓特區(qū)的國家科學(xué)院召開了一次國際科學(xué)家峰會。會議認(rèn)為，研究工作應(yīng)該繼續(xù)進行，但是，至少在目前來說，其臨床應(yīng)用應(yīng)該在管理、安全和效率問題得到解決之后才能實施。這就是說，在技術(shù)切實有效的情況下，對那些具有遺傳性疾病的志愿者延期進行基因編輯，而且，對研究工作的支持將會繼續(xù)下去。這種結(jié)論與其他實體組織如國際干細胞研究協(xié)會和英國辛克斯頓集團（它擁有來自桑格基因組研究所和歐洲生物信息學(xué)研究所的學(xué)術(shù)支持，合稱維康信托基因組園區(qū)）的建議是吻合的。應(yīng)該提到的是，在一些管轄權(quán)限內(nèi)，已經(jīng)有了一些適當(dāng)?shù)姆?，將會對噴涌而來的基因編輯技術(shù)的臨床應(yīng)用之潮產(chǎn)生影響。例如，在加拿大，相關(guān)的聯(lián)邦法律規(guī)定，任何導(dǎo)致胚系改變的實驗研究，即使是為了治愈如同泰－薩病或亨廷頓舞蹈病之類的疾病，也應(yīng)該界定為一種刑事犯罪行為。鑒于人們還在談?wù)撨@項技術(shù)的潛在科技和健康利好，加拿大的國情彰顯了運用剛性的立法框架來管理不可預(yù)料的科學(xué)領(lǐng)域所帶來的政策兩難困境。

2015年受到關(guān)注的另一項政策挑戰(zhàn)是直接面向消費者（DTC）的遺傳學(xué)檢測的管理問題。2013年，位于加州的23andMe公司被美國食品藥品管理局叫停其對用戶提供的健康檢測服務(wù)。但是在2015年，該公司得到了許可，開始提供幾種受限的服務(wù)，例如，為有鐮刀細胞貧血病和囊性纖維化的病人提供關(guān)于“（基因或蛋白質(zhì)）攜帶者狀態(tài)”的信息，因此，又一次引起人們對于這些種類的DTC服務(wù)的潛在健康價值和風(fēng)險的思考。

2016年將毫無疑問地見到新的倫理學(xué)挑戰(zhàn)的涌現(xiàn)，比如對非侵入性產(chǎn)前檢測市場的管理和發(fā)展（這種發(fā)展在很大程度上是沒有跡象的）中的DTC遺傳學(xué)檢測產(chǎn)業(yè)對人們的生活方式、健康和營養(yǎng)的影響問題。但是，隨著科學(xué)的迅猛發(fā)展，基因編輯似乎很可能保持其2016年科學(xué)政策主流問題的地位。

——“倫理學(xué)、法律和社會問題”欄目編輯蒂莫西·考菲爾德（Timothy Caulfield）

[資料來源：Genome Medicine][責(zé)任編輯：彥隱]