林　靜　董秀芹廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學科學院皮膚科，廣東廣州　510080

重癥藥疹41例臨床分析

林靜董秀芹▲
廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學科學院皮膚科，廣東廣州510080

目的 探討重癥藥疹的發(fā)生規(guī)律、臨床特點和治療措施。方法 對2009年1月～2014年12月廣東省人民醫(yī)院皮膚科收治的41例重癥藥疹患者的發(fā)病年齡、疹型、致敏藥物、潛伏期、住院時間和糖皮質(zhì)激素使用劑量等臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果 重癥藥疹中以重癥多形紅斑型藥疹最多見（63.41%），其次是中毒性表皮壞死松解型藥疹（26.83%），剝脫性皮炎型藥疹排第3位（9.76%），其中以剝脫性皮炎型藥疹的潛伏期最長，各型重癥藥疹的發(fā)病年齡、住院時間和使用糖皮質(zhì)激素劑量比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；抗痛風藥別嘌醇在致敏藥物中居首位（51.22%），其次是抗癲癇藥卡馬西平（24.39%）。結(jié)論不同類型重癥藥疹的臨床表現(xiàn)各異，內(nèi)臟器官損傷發(fā)生率高，與疾病轉(zhuǎn)歸有關(guān)；臨床上應謹慎使用別嘌醇、卡馬西平等高發(fā)致敏藥物；早期足量使用糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合靜脈用人免疫球蛋白治療可以取得較好的臨床效果。

重癥藥疹；臨床分析；別嘌醇

藥疹是皮膚科常見病之一，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為蕁麻疹及血管性水腫型、猩紅熱樣或麻疹樣發(fā)疹型、固定性藥疹等多種類型。傳統(tǒng)意義上的重癥藥疹包括重癥多形紅斑型（Steven-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解型（toxic epidermal necrolysis，TEN）和剝脫性皮炎型（exfoliative dermatitis，ED）藥疹，因其起病急、進展快，常合并內(nèi)臟損害，全身中毒癥狀嚴重，病死率高?，F(xiàn)收集2009年1月～2014年12月廣東省人民醫(yī)院皮膚科（以下簡稱“我科”）收治的41例重癥藥疹病例，進行回顧性分析，報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇我科2009年1月～2014年12月收治住院的41例重癥藥疹病例，其中男19例，女22例。年齡17～87歲，平均（53.9±18.2）歲，其中＜20歲2例，占4.9%；20～60歲23例，占56.1%；＞60歲 16例，占39%。所有患者起病前均有明確的用藥史，符合重癥藥疹的診斷標準[1]。所有研究對象經(jīng)相關(guān)醫(yī)學倫理委員會批準，且均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床資料分析記錄患者的年齡、性別、致敏藥物、潛伏期、住院時間、臨床癥狀、實驗室檢查結(jié)果及糖皮質(zhì)激素使用劑量、治療轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)，進行整理分析。

1.2.2治療方法41例重癥藥疹患者入院后即停用一切可疑致敏藥物，早期均給予較大劑量地塞米松（廣州白云山天心制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H44022091）或甲潑尼龍（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，進口藥品注冊證號：20080824）等糖皮質(zhì)激素靜脈滴注，劑量相當于潑尼松1～2 mg/（kg·d）。待病情穩(wěn)定之后（主要表現(xiàn)為無新發(fā)皮損，原有皮損干燥或滲出明顯減少、顏色轉(zhuǎn)暗，體溫恢復正常），逐步減少糖皮質(zhì)激素的使用劑量。其中27例患者還給予大劑量靜脈注射用免疫球蛋白 （華蘭生物工程股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字：S10970032）400 mg/（kg·d）沖擊治療，連用5 d。同時給予制酸保護胃黏膜、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂、預防和控制感染及對癥支持治療，處理各種并發(fā)的內(nèi)臟器官損傷，加強皮膚和黏膜損害的護理。

1.3統(tǒng)計學方法

2　結(jié)果

2.1重癥藥疹疹型及其致敏藥物分析

抗痛風藥別嘌醇致敏21例（51.22%）；抗癲癇藥致敏13例，包括卡馬西平10例（24.39%），拉莫三嗪2例（4.88%），苯巴比妥1例（2.44%）；抗生素致敏3例，包括磺胺類2例（4.88%），頭孢類1例（2.44%）；解熱鎮(zhèn)痛藥致敏2例，包括氨基比林（2.44%）及對乙酰氨基酚（2.44%）各1例；降血壓藥蒙諾（2.44%）及抗凝藥華法林（2.44%）致敏各1例。41例重癥藥疹患者中，SJS 26例（63.41%），TEN 11例（26.83%），ED 4例（9.76%）。見表1。

2.2各型重癥藥疹發(fā)病年齡、潛伏期、住院時間及使用糖皮質(zhì)激素劑量的分析

ED的潛伏期最長，與SJS、TEN比較差異均有統(tǒng)計學意義（非參數(shù)檢驗 P=0.022、0.008）；各型重癥藥疹的發(fā)病年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（F=0.886，P＞0.05），住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義（F=1.557，P＞0.05），糖皮質(zhì)激素使用劑量比較差異也無統(tǒng)計學意義（非參數(shù)檢驗P＞0.05）。見表2。

表1　致敏藥物種類與重癥藥疹類型分析（例）

表2　各型重癥藥疹分析（）

表2　各型重癥藥疹分析（）

注：潛伏期：第一次用藥到發(fā)病日的時間；糖皮質(zhì)激素用量：最大潑尼松用量；SJS：重癥多形紅斑型藥疹；TEN：中毒性表皮壞死松解型藥疹；ED：剝脫性皮炎型藥疹

組別　例數(shù)　平均年齡（歲）潛伏期（d）住院天數(shù)（d）糖皮質(zhì)激素用量（mg/d）SJS TEN ED 26 11 4 53.8±18.9 50.1±17.4 64.3±14.4 19.1±7.1 14.3±12.1 41.3±11.1 14.0±5.1 21.6±15.2 15.3±5.3 78.4±21.1 83.8±18.7 68.8±23.9

2.3臨床表現(xiàn)

各型重癥藥疹大多伴發(fā)熱和嚴重全身中毒癥狀，其中SJS表現(xiàn)為廣泛分布于全身的水腫性紅斑、水皰，其中可見典型靶樣損害，黏膜損害嚴重，可發(fā)生水皰糜爛；TEN表現(xiàn)為全身泛發(fā)紅斑表面松弛性水皰、大皰和表皮松解，如燙傷樣表現(xiàn)，黏膜也有大片壞死剝脫；ED表現(xiàn)為全身皮膚潮紅腫脹伴滲出和結(jié)痂，繼之大片葉狀鱗屑剝脫，黏膜可有充血、水腫、糜爛等表現(xiàn)。

2.4實驗室檢查分析

各型重癥藥疹的實驗室檢查均有異常表現(xiàn)白細胞升高和分類異常（如嗜酸性粒細胞升高）為血常規(guī)異常表現(xiàn)；肝功能異常主要表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高及其他酶學異常，膽紅素水平也可出現(xiàn)增高；腎功能異常表現(xiàn)為尿素氮、肌酐升高；血電解質(zhì)異常表現(xiàn)為水電解質(zhì)紊亂，尤其低鉀低鈉血癥。見表3。

表3　41例重癥藥疹患者的實驗室檢查（例）

2.5轉(zhuǎn)歸分析

經(jīng)積極治療，41例重癥藥疹患者中有38例痊愈或好轉(zhuǎn)出院，死亡2例，放棄治療自動出院1例，死亡率為4.9%。死亡病例中1例為SJS，死亡原因為呼吸功能衰竭；另1例為TEN，死亡原因為敗血癥和腎功能衰竭。

3　討論

本文資料顯示，重癥藥疹的皮損類型以SJS最多，其次為TEN，ED排第3位，與紀明開等[2]報道不一致，與田靜等[3]報道一致；重癥藥疹的主要致敏藥物依次為抗痛風藥、抗癲癇藥、抗生素和解熱鎮(zhèn)痛藥，與王莉等[4]報道不一致，與祝倫等[5]報道一致。這種差異的產(chǎn)生，可能主要與不同地域的臨床醫(yī)生用藥習慣不一樣有關(guān)。另外，抗痛風藥物別嘌醇在重癥藥疹的致敏藥物中排首位，提示隨著我國人民生活水平的提高，高尿酸血癥和痛風患者日益增多，別嘌醇藥物的使用率大大提高，故其所致藥疹的患者越來越多，并且該藥物導致藥疹的潛伏期較長，臨床醫(yī)生應該引起高度重視。此外，近年來對于藥疹遺傳學方面的研究有較大進展和發(fā)現(xiàn)，HLA-B*58：01與別嘌醇、HLA-A*31：01與卡馬西平引起的藥疹相關(guān)[6]，HLA-B*13：01與柳氮磺胺吡啶引起的伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drugreaction with eosinophiliaandsystemicsymptoms，DRESS）有強相關(guān)性[7]，醋甲唑胺引起的TEN患者HLA-B*59：01呈陽性[8]。通過基因篩查的手段協(xié)助分析患者對某種藥物的遺傳易感性，從而為排查致敏藥物和指導安全用藥提供理論基礎(chǔ)。

重癥藥疹患者內(nèi)臟器官損害的發(fā)生率較高，其中以肝功能損傷最多見[9-10]，而重癥藥疹的死亡原因大多為內(nèi)臟器官功能衰竭，并有報道顯示，伴腎功能異常的患者預后較差[11]。本研究41例重癥藥疹病例中有14例出現(xiàn)肝功能受損，11例出現(xiàn)腎功能受損，消化道及血液系統(tǒng)等均受到不同程度的損傷；死亡的2例病例死因分別為呼吸功能衰竭和腎功能衰竭。這提示臨床醫(yī)生在面對重癥藥疹患者時，警惕皮膚損傷以外的其他內(nèi)臟器官的情況，及時處理出現(xiàn)的相關(guān)問題，有可能降低重癥藥疹的死亡率。

一旦確診為藥疹，需立即停用致敏藥物，包括化學結(jié)構(gòu)類似的藥物。糖皮質(zhì)激素依舊是重癥藥疹的首選治療藥物，早期足量使用糖皮質(zhì)激素對于控制病情至關(guān)重要。但也曾經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，使用激素增加了敗血癥和消化道出血的發(fā)生率，因此對于應用糖皮質(zhì)激素治療重癥藥疹的效果仍然存在爭議[12]。激素聯(lián)合靜脈用人免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）沖擊治療重癥藥疹的方案已經(jīng)得到廣大皮膚科醫(yī)生的認同，國內(nèi)外均有臨床資料表明聯(lián)合治療方案能更快控制病情、縮短住院時間和降低并發(fā)癥的發(fā)生率，從而改善預后[13-16]；且對于病情反復的重癥藥疹患者，IVIG沖擊治療可以在治療過程中重復應用，從而再次控制病情并降低長期使用糖皮質(zhì)激素的風險發(fā)生率。IVIG治療的作用機制可能為IVIG通過干擾FasL與Fas的相互作用，阻止細胞凋亡[17]，并影響 T細胞的活化，恢復Th1/Th2細胞的平衡[18-19]；另外，有研究發(fā)現(xiàn)靜脈輸注IVIG后，在血清、皰液和表皮中均發(fā)現(xiàn)IVIG，這種保護性抗體IgG可能有助于控制病情進一步加重[20]。IVIG的不良反應較少，并具有自限性，可表現(xiàn)為輕微頭痛、惡心、心動過速和血壓升高等，多于輸液開始后30~60 min之內(nèi)發(fā)生，此時減慢或暫停輸液即可緩解[21]。此外，有報道顯示血漿置換和腫瘤壞死因子-α抗體應用于治療重癥藥疹也取得了較好的療效，但其具體作用機制仍然需要進一步深入研究[22-23]。重癥藥疹會引起表皮、黏膜大面積剝脫，應及時糾正可能出現(xiàn)的低蛋白血癥和水電解質(zhì)紊亂，避免影響生命體征的穩(wěn)定[24]。大劑量糖皮質(zhì)激素的使用可能繼發(fā)細菌或真菌感染，也可能引起血壓、血糖升高，誘發(fā)消化道出血，因此應密切觀察患者的病情，及時處理相關(guān)并發(fā)癥。重癥藥疹的皮膚損傷面積較大、黏膜損害嚴重，加強局部皮膚黏膜的清潔消毒和護理對于防治繼發(fā)感染、減輕患者痛苦也是極為重要的。

重癥藥疹是較嚴重的藥物不良反應，常繼發(fā)嚴重感染、水電解質(zhì)紊亂和肝腎功能衰竭等情況，病死率較高，受到廣大皮膚科醫(yī)生的關(guān)注與重視。本研究回顧我科近年來的住院重癥藥疹病例，從藥疹分類、主要致敏藥物、臨床特點、治療及轉(zhuǎn)歸等方面進行分析總結(jié)，對于臨床醫(yī)生更深入的認識本病，以及指導臨床安全用藥具有重要意義。

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Clinical analysis of 41 cases of severe drug eruption

LIN JingDONG Xiuqin▲
Department of Dermatology,Guangdong General Hospital Guangdong Academy of Medical Sciences,Guangdong Province,Guangzhou510080,China

Ob jective To investigate the occurrence regularity,clinical feature and treatment of severe drug eruption. M ethods 41 severe drug eruption inpatients in the Department of Dermatology of Guangdong General Hospital from January 2009 to December 2014 were selected.Age,eruptive form,allergic drug,incubation period,hospitalization time and corticosteroid dosage were studied.Resu lts Steven-Johnson syndrome was the most common severe drug eruption (63.41%),next was toxic epidermal necrolysis(26.83%)and exfoliative dermatitis(9.76%).Exfoliative dermatitis had the longest latent period.There were no significant differences among the different severe drug eruptions of ages,hospitalization time and corticosteroid dosage(P＞0.05）.Allopurinol(51.22%)and carbamazepine(24.39%)were the most common causative drugs.Conclusion There were various clinical manifestations with different types of severe drug eruptions,the high incidence of organ damage which is related to the prognosis of the disease.The indication of using allopurinol and carbamazepine should be weighed further.The curative effect may be better after early and sufficiently using corticosteroid combined with intravenous immune globulin.

Severe drug eruption;Clinical analysis;Allopurinol

R758.25

A

1673-7210（2016）04（b）-0134-04

廣東省醫(yī)學科學技術(shù)研究基金項目（A2015148）。

（2015-12-18本文編輯：趙魯楓）