劉文兵 方 強 丁學(xué)軍

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院ICU，浙江 杭州 310003)

?

利奈唑胺治療高齡院內(nèi)獲得性肺炎患者的療效及安全性

劉文兵1方 強 丁學(xué)軍1

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院ICU，浙江 杭州 310003)

目的 觀察利奈唑胺(LZD)治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)所致的老年院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)的臨床療效和安全性。方法 通過回顧性分析，評價LZD在確診或高度懷疑由MRSA感染的老年HAP患者中的療效及安全性。結(jié)果 48例不同程度肺炎的患者接受LZD治療，在重癥患者中的臨床緩解率是66.7%，細(xì)菌清除率是33.3%，在輕中度患者中的臨床緩解率是88.9%，細(xì)菌清除率是44.4%。實驗室檢查提示，LZD治療后患者的白細(xì)胞總數(shù)，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)和絕對值、C反應(yīng)蛋白(CRP)均較治療前顯著下降(P<0.05)，同時肝腎功能、血紅蛋白、血小板計數(shù)治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 LZD治療不同嚴(yán)重程度的MRSA感染引起的HAP均有較好的療效，且安全性好，不良反應(yīng)少。

利奈唑胺；院內(nèi)獲得性肺炎；安全性

院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)的發(fā)病率和病死率有逐年增高的趨勢，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因〔1〕。甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是醫(yī)院相關(guān)性感染最重要的革蘭陽性球菌，MRSA多發(fā)生在一些機體抵抗力低下、患有多種疾病和長期住院的病人中，如果這些病人能夠得到及時有效的抗生素治療，結(jié)果將會得到極大地改善〔2〕。選用合適的抗生素是控制感染，提高患者生存率的重要環(huán)節(jié)〔3〕。本研究評價利奈唑胺(LZD)治療高齡HAP患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年5月至2013年4月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院急診科和呼吸科的48例，確診或高度懷疑是醫(yī)院獲得性MRSA肺炎患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合醫(yī)院獲得性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②通過痰培養(yǎng)或血培養(yǎng)病原學(xué)確診或高度懷疑是MRSA引起的；③年齡≥75歲；④受試者或其法定授權(quán)人簽署知情同意書。HAP排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時合用有其他抗革蘭陽性細(xì)菌的抗生素；②每天使用激素用量大于10 mg；③混合病毒感染或真菌感染；④存在有影響肺炎療效的一些其他呼吸系統(tǒng)疾病(支氣管哮喘、肺結(jié)核、慢性支氣管炎、膿胸)；⑤其他一些感染性疾病(如心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎等)；⑥免疫缺陷。48例入組，年齡78～93〔平均(85.75±4.2)〕歲，男33例，女15例；重癥肺炎12例，中度28例，輕度8例。入選患者均伴有不同數(shù)量的慢性疾病，合并疾病種類平均為(3.8±1.2)種。在48例患者中，40例患者在應(yīng)用LZD之前使用過包括萬古霉素在內(nèi)的抗生素，因無效而換用LZD。所有患者一開始采用的均為靜脈滴注(600 mg，1次/12 h)，其中有20例患者在LZD針劑后改為片劑(600 mg，1次/12 h)。LZD的平均靜脈用藥時間(9.3±1.4)d，持續(xù)7～12 d，平均口服用藥時間(9.4±1.5)d，持續(xù)8～12 d?？偟腖ZD的療程是(13.25±5.36)d，持續(xù)8～24 d。

1.2 治療方式 LZD有靜脈注射液和片劑兩種劑型，兩種劑量均為600 mg。作為治療的準(zhǔn)則，一般首先以靜滴的方式給藥，靜脈注射：600 mg，1次/12 h，30 min至2 h之內(nèi)滴完?？诜瑒┟刻旖o藥1 200 mg，1次/12 h。

1.3 療效評估

1.3.1 臨床評估 依據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的《抗感染藥物臨床研究指導(dǎo)原則》進行評價，分為治愈、顯效、進步和無效。①痊愈：癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常。②顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但以上4 項中1 項未恢復(fù)正常。③進步：用藥后病情有好轉(zhuǎn)，但不夠明顯。④無效：用藥后72 h病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重。痊愈與顯效兩項合計為臨床緩解，據(jù)此計算臨床緩解率。

1.3.2 細(xì)菌清除率 ①清除：在治療結(jié)束后的72 h之內(nèi)痰或血培養(yǎng)細(xì)菌提示陰性；②減少：治療后提示存在MRSA，菌株數(shù)量較前減少；③可疑陽性：培養(yǎng)結(jié)果不明確；④持續(xù)存在：細(xì)菌培養(yǎng)提示MRSA陽性，較前無變化。

1.3.3 實驗室指標(biāo)評價 LZD治療前和停止治療72 h之內(nèi)肝腎功能、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(shù)(PLT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)的比較。

1.3.4 預(yù)后 若有數(shù)據(jù)支持，在LZD治療結(jié)束后的14 d內(nèi)再次進行療效判斷(基于臨床表現(xiàn)和實驗室檢查)，包括治愈、改善、沒有變化、惡化或死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進行Wilcoxon秩和檢驗及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 臨床反應(yīng) 48例患者中，20例痊愈，20例顯效，4例進步，4例無效，治愈率41.6%(20/48)，臨床緩解率83.3%(40/48)；其中在重癥患者中復(fù)查痰培養(yǎng)有4例被清除，治愈率為33.3%(4/12)，臨床緩解率66.7%(8/12)；在中度及輕度患者中的治愈率是44.4%(16/36)，臨床緩解率是88.9%(32/36)。在40例確定預(yù)后的患者中，24例治愈，12例改善，4例死亡。

2.2 微生物學(xué)反應(yīng) 48例患者中，20例清除，12例細(xì)菌減少，4例可疑陽性，12例持續(xù)存在。LZD總的細(xì)菌清除率是41.6%(20/48)，如果包括了細(xì)菌減少的例數(shù)，細(xì)菌清除率是58.3%(28/48)；其中在重癥患者中的細(xì)菌清除率是33.3%(4/12)，在輕度和中度患者中的細(xì)菌清除率是44.4%(16/36)。在臨床緩解的40例患者中，微生物學(xué)清除占了20例，細(xì)菌減少占了12例，可疑陽性占了4例，持續(xù)存在4例。

2.3 安全性評價 患者的WBC、中性粒細(xì)胞百分比及計數(shù)、CRP治療后較治療前顯著下降(P<0.05)；同時肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、WBC、紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)、Hb及PLT治療前后相比無差異。見表1。

表1 治療前后實驗室指標(biāo)觀察

與治療前比較：1)P<0.05

3 討 論

高齡患者身體抵抗力低，往往合并有糖尿病、腦梗死等多種慢性基礎(chǔ)疾病，且住院時間長，有侵入性操作等問題，是繼發(fā)HAP的高危人群〔4〕。MRSA是引起醫(yī)院相關(guān)性感染的重要致病菌之一〔5〕，自1961年首次發(fā)現(xiàn)以來〔6〕，其分離率不斷增加，CHINET研究結(jié)果顯示，臨床分離出的4 452株金黃色葡萄球菌中MRSA比例高達(dá)51.7%〔7〕，占革蘭陽性球菌的第一位〔8〕。

LZD是一種新型的人工合成的噁唑烷酮類抗生素，2007年在中國被批準(zhǔn)用于MRSA的治療。它是一種廣譜的抗革蘭陽性細(xì)菌的安全有效的抗生素，在腎功能不全的患者中也可以使用，且具有較高的組織滲透性。在國外已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，并且顯示出它在治療MRSA感染肺炎中的臨床有效性。近年來革蘭陽性球菌的耐藥日趨嚴(yán)重，雖然糖肽類抗菌藥物如萬古霉素、替考拉寧等一直是治療革蘭陽性菌感染的有效藥物，但對其耐藥菌株的感染有增多趨勢〔9〕。而LZD肺組織濃度高，雖然國外已經(jīng)有對其耐藥MRSA菌株出現(xiàn)，但敏感度仍高達(dá)99%以上，我國尚未發(fā)現(xiàn)耐利奈唑胺的MRSA菌株〔10〕。

MRSA肺炎的抗感染療程需根據(jù)感染的嚴(yán)重程度決定，通常為7～21 d，但一般不推薦短療程，尤其是中重度肺炎療程通常需要2～3 w，最長可用至28 d。本研究與指南推薦的療程基本一致，可以發(fā)現(xiàn)，一般重癥肺炎的療程較輕中度肺炎的長。

上海華山醫(yī)院應(yīng)用LZD治療革蘭陽性菌感染的研究顯示，在治療終點，臨床緩解率為86.9%，在隨訪期，臨床緩解率為83.1%，細(xì)菌清除率79.2%〔11〕。本研究雖然在總的臨床緩解率上與既往研究類似，但是細(xì)菌清除率較低，臨床緩解的患者中一部分細(xì)菌培養(yǎng)持續(xù)存在，成為隱性帶菌者，可能與入選患者年齡大、病情重、合并多種基礎(chǔ)疾病、一些長期住院的有呼吸系統(tǒng)疾病的患者長期應(yīng)用機械通氣、機體免疫力低下有關(guān)。同時與既往大多數(shù)研究不同的是，入選患者僅僅是MRSA肺炎，而MRSA只是眾多革蘭陽性菌中的其中一種，從另一角度也提示了MRSA較其他革蘭陽性菌的頑固性。除此之外，有10例患者在使用LZD之前接受過其他抗菌藥物的治療，未見效果，再一次提示了LZD不但在治療MRSA引起的輕中度肺炎患者，而且在重癥肺炎及多種藥物抵抗的病例中依然有較好的臨床及微生物學(xué)反應(yīng)，特別是在一些中等嚴(yán)重程度的病例中，提示在疾病惡化之前及時對患者進行有效治療對預(yù)后非常有效。

既往有研究提示LZD耐受性良好〔12〕，常見惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)；嚴(yán)重不良反應(yīng)如總膽紅素、BUN等可逆性升高者少見，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是骨髓抑制，包括貧血、WBC下降、PLT減少。本次研究的患者多為高齡，經(jīng)LZD治療以后，在WBC、N%及N、CRP較治療前顯著下降的同時，肝腎功能、PLT均未發(fā)生顯著變化，未發(fā)現(xiàn)LZD治療導(dǎo)致嚴(yán)重肝腎功能損害及骨髓抑制，說明其對老年患者是安全的。雖然既往研究提示血小板減少是其主要的不良反應(yīng)，多在治療10 d左右發(fā)生，國外報道使用LZD的患者中，PLT減少癥發(fā)生率為13.0%〔13〕。對于血小板減低發(fā)生機制仍不清楚，一般認(rèn)為是骨髓抑制，有人認(rèn)為可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)，也有在對LZD治療不同年齡段球菌感染患者的研究中發(fā)現(xiàn)，LZD致PLT減少與高齡、肝腎功能不全等因素相關(guān)〔14〕。但是本實驗結(jié)果提示LZD在老年患者中有較高的安全性。但也可能由于病例數(shù)量有限引起，因此仍建議臨床使用LZD的患者，特別是療程>2 w的，仍應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，至少一周一次監(jiān)測血小板計數(shù)，同時注意治療劑量個體化。本次研究通過治療結(jié)束后14 d內(nèi)的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者最后預(yù)后較好，只有1例患者死亡，原因可能與合并多種嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病有關(guān)，并不是LZD治療引起的有直接因果關(guān)系的不良事件。其余患者不論是否與LZD治療有因果關(guān)系，均沒有發(fā)生死亡、重大的身體功能障礙以及其他一些生命受到威脅的嚴(yán)重事件。綜上，可見LZD在醫(yī)院獲得性MRSA肺炎中有較好的療效及安全性，并建議在疾病早期及時使用，以達(dá)到較好的臨床緩解率及細(xì)菌清除率。

1 王文玉，葉 芳.老年糖尿病患者并發(fā)醫(yī)院感染的危險因素調(diào)查分析〔J〕.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011；21(3)：2937-9.

2 Catherine Liu，Bayer A，Cosgrove SE，etal.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in adults and children：executive summary〔J〕.Clin Infect Dis，2011；52(5)：285-92.

3 Migliori GB，Eker B，Richardson MD，etal.A retrospective TBN ET assessment of linezolid safety，tolerability and efficacy in multidrug resistant，tuberculosis〔J〕.Eur Respir J,2009；34(2)：387-93.

4 梁 蓉，陳協(xié)群，白慶咸，等.利奈唑胺治療惡性白血病并發(fā)革蘭陽性球菌感染16例臨床分析〔J〕.中國實用內(nèi)科雜志，2010；30(12)：1155-7.

5 陳啟文，張麗娜，吳星恒，等.利奈唑胺治療兒童白血病化療后重癥感染12例效果觀察〔J〕.山東醫(yī)藥，2011；51(11)：675-80.

6 Matouskova I，Janout V.Current knowledge of methicillin-resistant Staphylococcusaureus and community-associated methicillin-resistant Staphylococcusaureus〔J〕.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2008；152(2)：191-202.

7 朱德妹，汪 復(fù)，胡付品，等.2010年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測〔J〕.中國感染與化療雜志，2011；8(5)：325-33.

8 Vonder Lippe B，Sandven P，Brubakk O.Efficacy and safety of linezolid in multidrug resistant tuberculos is (MDR-TB) a report of ten cases〔J〕.J Infect，2006；52(2)：92-6.

9 唐神結(jié)，肖和平.利奈唑胺抗結(jié)核作用的研究及其最新進展〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2010；4(1)：63-6.

10 肖永紅，王 進，趙彩云，等.2006-2007年Mohnarin 細(xì)菌耐藥監(jiān)測〔J〕.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2008；18(6)：1051-6.

11 Ramirez P，Laia Fernandez-Baratb，Torres A.New therapy options for MRSA with respiratory infection/pneumonia〔J〕.Curr Opin Infect Dis，2012；25(7)：159-65.

12 Lin DF，Zhang YY，Wu JF.Linezolid for the treatment of infections caused by Gram-positive pathogens in China〔J〕.Int J Antimicrob Agents，2008；32(2)：2412-49.

13 Garazzino S，De Rosa FG，Bargiaechi O，etal.Haematological safety of long-term therapy with linezolid〔J〕.Int J Antimicrob Agents，2007；29(4)：480-3.

14 王海燕，崔 杰，候 莉，等.靜脈注射利奈唑胺致血小板減少的相關(guān)因素分析〔J〕.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2010；75(5)：266-8.

〔2015-01-26修回〕

(編輯 安冉冉/曹夢園)

浙江中醫(yī)藥大學(xué)校級基金(2011ZY18);浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院院級基金(ZS11CA11)

劉文兵(1981-)，男，在讀碩士，主治醫(yī)師，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病防治的研究。

R563.1

A

1005-9202(2016)20-5077-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.066

1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院ICU