羅顯華 宋錦寧 (西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710061)

SOCS在神經(jīng)系統(tǒng)的研究進(jìn)展

羅顯華 宋錦寧*
(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710061)

細(xì)胞因子信號(hào)抑制物1; 細(xì)胞因子信號(hào)抑制物3; 神經(jīng)系統(tǒng)

細(xì)胞因子信號(hào)抑制物(suppressors of cytokine signaling, SOCS)是一種主要作用于酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)信號(hào)通路的胞內(nèi)蛋白，其通過(guò)抑制STAT單體的磷酸化，從而抑制細(xì)胞因子信號(hào)通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路的傳導(dǎo)。研究表明，該蛋白家族在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育分化密切相關(guān)；同時(shí)在神經(jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷、炎癥、缺血、癲癇、腫瘤及感染等病理?xiàng)l件下，該蛋白家族均有不同程度的表達(dá)變化，SOCS與這些病理過(guò)程密切相關(guān)。該蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)病理?xiàng)l件下表達(dá)的變化對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究具有重要的意義，有效的利用該蛋白在神經(jīng)病理?xiàng)l件下表達(dá)的變化，將為臨床研究和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的方向。

表1 SOCS的分類、分子質(zhì)量、氨基酸數(shù)量和染色體定位(人/鼠)

SOCS分類分子質(zhì)量(KD)氨基酸數(shù)量染色體定位 SCOS123．55/23．71211/21216p13．13/165．81cM SOCS222．17/22．43198/19812q/1049．35cM SOCS324．77/24．78225/22517q25．3/11 SOCS450．62/49．92440/43614q22．1/14 SOCS561．25/61．09536/5362p21/17 SOCS659．53/59．08535/53318q22．2/18 SOCS762．97/62．78581/57917q12/11 CIS28．66/28．54258/2573p21．3/957．99cM

一、SOCS1、SOCS3的發(fā)現(xiàn)及特點(diǎn)

SOCS1、SOCS3是SOCS家族中兩個(gè)重要的成員，它們是由N區(qū)、SH2結(jié)構(gòu)域、C區(qū)的SOCS盒三部分組成。其中N區(qū)為可變區(qū)，SOCS1、SOCS3相對(duì)于SOCS4-SOCS7的N區(qū)為短；SH2結(jié)構(gòu)域通過(guò)與其它信號(hào)蛋白磷酸化的酪氨酸殘基相結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；C區(qū)的SOCS盒為一段保守序列，約由40個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成[1]。目前發(fā)現(xiàn)的SOCS家族蛋白共有8種，分別是：細(xì)胞因子誘導(dǎo)的含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白(cytokine inducible SH2-containing protein, CIS)、SOCS1-SOCS7。1995年Yoshimura等[2]在研究細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)節(jié)時(shí)發(fā)現(xiàn)了第一種細(xì)胞因子信號(hào)抑制物-CIS，它是一種由細(xì)胞因子誘導(dǎo)而產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。SOCS1于1997年由白細(xì)胞介素-6誘導(dǎo)的小鼠單核白血病細(xì)胞MⅠ系的分泌體系中發(fā)現(xiàn)[3]。后來(lái)研究人員通過(guò)SOCS1的氨基酸序列搜索基因文庫(kù)發(fā)現(xiàn)了含有SH2結(jié)構(gòu)域的SOCS2-SOCS7。SOCS的分類、分子質(zhì)量、氨基酸數(shù)量和染色體定位見(jiàn)表1。

二、SOCS1、SOCS3在神經(jīng)系統(tǒng)的分布及生理作用

關(guān)于SOCS在神經(jīng)系統(tǒng)的分布：Polizzotto等[4]通過(guò)Northern印跡及原位雜交技術(shù)檢測(cè)發(fā)育過(guò)程及成熟的神經(jīng)系統(tǒng)中SOCS1、SOCS2和SOCS3的時(shí)間和空間表達(dá)。結(jié)果表明以上基因在胚胎的第14 d到出生后的第8 d在大腦中的表達(dá)量最高，此后逐漸下降；但SOCS2一直維持著較高的表達(dá)水平。原位雜交技術(shù)分析表明，在生理情況下SOCS1、SOCS3在大腦中低而廣泛的表達(dá)，然而SOCS2的表達(dá)水平較SOCS1、SOCS3為高且與神經(jīng)元的發(fā)育分化同步。與此同時(shí)，石獻(xiàn)忠等[5]通過(guò)免疫組織化學(xué)方法研究SOCS3在成熟大鼠腦內(nèi)的基礎(chǔ)表達(dá)，免疫細(xì)胞化學(xué)結(jié)果顯示：SOCS3在大鼠腦內(nèi)的各個(gè)腦區(qū)均有廣泛表達(dá)，且大部分免疫反應(yīng)陽(yáng)性產(chǎn)物分布在神經(jīng)元的核內(nèi)，少部分分布在神經(jīng)元的胞漿內(nèi)，部分膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞也有SOCS3的表達(dá)。在大鼠的海馬、腦干、小腦、嗅皮質(zhì)、新皮質(zhì)及少數(shù)神經(jīng)纖維均可發(fā)現(xiàn)SOCS3免疫反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞。

關(guān)于SOCS在神經(jīng)系統(tǒng)的生理作用：近期Feng等[6]研究表明SOCS與E3泛素連接酶組件-滯蛋白5(cullin5，Cul5)結(jié)合成復(fù)合體，后者與磷酸化的殘缺蛋白(disabled-1, Dab1)結(jié)合，使得Dab1降解。Dab1蛋白負(fù)反饋?zhàn)饔糜赗eelin蛋白，Reelin蛋白的信號(hào)通過(guò)協(xié)調(diào)神經(jīng)元前驅(qū)細(xì)胞的定位，最終影響哺乳動(dòng)物大腦發(fā)育的分層。

且近期研究表明SOCS1、SOCS3不僅在先天免疫中有著重要的作用，其在適應(yīng)性免疫中通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)也發(fā)揮著重要的作用[7]。

三、SCOC1、SOCS3的信號(hào)傳導(dǎo)

研究表明除了經(jīng)典的JAK/STAT信號(hào)通路參與誘導(dǎo)調(diào)節(jié)SOCS蛋白外，其也能被模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors, RRR)如toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)[8]。而且在鼠科動(dòng)物骨髓的樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中SOCS1還能被非模式識(shí)別受體Dectin-1所誘導(dǎo)調(diào)節(jié)；SOCS1作為Dectin-1配體酵母多糖的直接目的基因，其激活通路包括酪氨酸激酶激活下游富含脯氨酸的酪氨酸激酶2，后者再激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase, ERK)信號(hào)通路，誘導(dǎo)SOCS1的表達(dá)[9]。近期研究表明不僅各種信號(hào)通路參與了SOCS的表達(dá)調(diào)控，同時(shí)某些蛋白質(zhì)還可以與SOCS相互作用從而影響其表達(dá)，如環(huán)指蛋白(551個(gè)氨基酸構(gòu)成的保守蛋白)在體內(nèi)和體外都可與SOCS1相互作用。環(huán)指蛋白可以被γ-干擾素(interferon-γ, IFN-γ)在內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞所誘導(dǎo)。環(huán)指蛋白和SOCS1的共表達(dá)可以減少SOCS1的表達(dá)水平及穩(wěn)定性。在功能上，環(huán)指蛋白降低了SOCS1對(duì)IFN-γ介導(dǎo)的信號(hào)通路的抑制[10]。

四、SOCS與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系

1.創(chuàng)傷：關(guān)于SOCS1、SOCS3在創(chuàng)傷中的作用：Tsai等[11]在大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型中發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后大鼠腦皮質(zhì)中SOCS3的表達(dá)水平上調(diào)，在大鼠腦皮質(zhì)給予褪黑素干預(yù)后SOCS3的表達(dá)增加。然而，該學(xué)者在前期的研究表明褪黑素在多種神經(jīng)病理?xiàng)l件下具有神經(jīng)元的保護(hù)作用，該學(xué)者提出褪黑素通過(guò)上調(diào)SOCS3的表達(dá)，使得STAT1失活，從而起到神經(jīng)元的保護(hù)作用。然而有學(xué)者研究表明過(guò)表達(dá)的SOCS并不利于神經(jīng)元的修復(fù)，Park KK等[12]將大鼠外周神經(jīng)移植到切斷的視神經(jīng)，以觀察損傷的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及軸突的再生情況。當(dāng)眼內(nèi)注射睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor, CNTF)后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活和再生增強(qiáng)，聯(lián)合注射環(huán)腺苷酸類似物(cyclic AMP analogue, CPT-cAMP)后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的再生能力大大的被提高。單一的CNTF眼內(nèi)注射后，不同的時(shí)間點(diǎn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中SOCS1mRNA、SOCS2mRNA和SOCS3mRNA的表達(dá)水平均增加，并持續(xù)數(shù)天，且SOCS蛋白的表達(dá)也增加。在培養(yǎng)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中用原位雜交技術(shù)分析表明：視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中有SOCS3mRNA的表達(dá)，且CNTF可增加培養(yǎng)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中SOCS蛋白的表達(dá)。然而，眼內(nèi)聯(lián)合注射CPT-cAMP后反而減少了CNTF誘導(dǎo)的SOCS1mRNA及SOCS3mRNA的表達(dá)。因此增加的cAMP可能通過(guò)減少SOCS表達(dá)的上調(diào)，同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的再生效應(yīng)，起到促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)的作用。

用同樣的創(chuàng)傷模型，通過(guò)給大鼠玻璃體注射rAAV2-SOCS3-GFP(一種病毒載體)以促進(jìn)SOCS3在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的表達(dá)。結(jié)果表明rAAV2-SOCS3-GFP載體誘導(dǎo)過(guò)表達(dá)的SOCS3導(dǎo)致軸突的再生下降，且?guī)缀跬耆珜?dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的再生失敗。此外，rAAV2介導(dǎo)的SOCS3的表達(dá)抑制了玻璃體內(nèi)注射重組睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(recombinant ciliary neurotrophic factor, rCNTF)所起到的正常的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)。rAAV2-SOCS3-GFP所誘導(dǎo)的SOCS3的表達(dá)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的再生潛能有著消極的影響[13]。

2.腦缺血：多項(xiàng)研究表明在腦缺血和腦梗塞后SOCS在腦組織的表達(dá)增加可能起到神經(jīng)元的保護(hù)作用。Raghavendra等[14]通過(guò)基因芯片技術(shù)分析大鼠短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞再灌注后6 h、24 h基因表達(dá)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在大腦皮質(zhì)SOCS3的表達(dá)發(fā)生變化；抗轉(zhuǎn)錄法敲除缺血誘導(dǎo)的SOCS3蛋白的表達(dá)，使得短暫性中腦動(dòng)脈閉塞誘導(dǎo)的腦梗塞的體積增大，因此SOCS3在腦梗塞中可能起到神經(jīng)保護(hù)作用。同樣在大鼠短暫性前腦缺血發(fā)作模型中用原位雜交技術(shù)和反轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈鎖反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)測(cè)定海馬組織中SOCS3在時(shí)間和空間的表達(dá)。結(jié)果在對(duì)照組中SOCS3mRNA在神經(jīng)元的椎體細(xì)胞層和顆粒細(xì)胞層基礎(chǔ)表達(dá)；然而在缺血海馬的齒狀回和CA1區(qū)域，星形膠質(zhì)細(xì)胞中SOCS3mRNA的表達(dá)增加，且SOCS3mRNA在缺血后第3天被誘導(dǎo)并維持2 w。原位雜交數(shù)據(jù)結(jié)果同RT-PCR數(shù)據(jù)結(jié)果相一致。表明缺血的海馬誘導(dǎo)了膠質(zhì)細(xì)胞中SOCS3的表達(dá)，因而SOCS3可能涉及到了膠質(zhì)細(xì)胞瘤對(duì)于缺血性損害的調(diào)節(jié)[15]。

3.炎癥：SOCS1、SOCS3在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)中的作用并非完全相同，但都起到了降低細(xì)胞炎癥反應(yīng)性的作用。研究表明在外周神經(jīng)沃勒變性中促炎趨化因子和細(xì)胞因子起著非常重要的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在老鼠的坐骨神經(jīng)因切割、結(jié)扎或擠壓損傷所引起的沃勒變性中SOCS1、SOCS3的表達(dá)水平是不同的。SOCS1主要在巨噬細(xì)胞表達(dá)，它的表達(dá)同磷酸化的JAK2、STAT3及促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNF-a負(fù)相關(guān)，且用SOCS1模擬肽可導(dǎo)致神經(jīng)損傷后的第14 d巨噬細(xì)胞的數(shù)量下降，在損傷的第1 d IL-1βmRNA的表達(dá)水平下降。此外，同擠壓損傷所引起的坐骨神經(jīng)SOCS1的表達(dá)相比，切割和結(jié)扎損傷所引起的SOCS1的表達(dá)水平更低。然而，SOCS3主要由施旺細(xì)胞表達(dá)，且與IL-6和LIF的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。SOCS1、SOCS3在外周神經(jīng)的沃勒變性中可能起著不同的作用[16]。

近期又有研究提出SOCS1對(duì)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡具有保護(hù)作用。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是大腦先天免疫中重要的細(xì)胞，microRNAs在先天免疫中對(duì)某些基因的表達(dá)起著決定性的作用。在研究miRNA-155對(duì)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的影響中發(fā)現(xiàn)，將小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞暴露于脂多糖后miRNA-155表達(dá)的上調(diào)同SOCS1表達(dá)的下調(diào)相一致。敲除miRNA-155基因后，SOCS1mRNA的表達(dá)明顯上調(diào)，并且顯著地抑制了一氧化氮(nitric oxide, NO)、細(xì)胞因子及NO合酶的表達(dá)。進(jìn)一步用小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的條件培養(yǎng)液培養(yǎng)初代神經(jīng)元，并在細(xì)胞激活前抑制 miRNA-155的表達(dá)，結(jié)果表明炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)元的死亡降低[17]。

關(guān)于炎癥在外周神經(jīng)的研究，Lee等[18]提出在葡萄膜炎中光感受器及多發(fā)性硬化中神經(jīng)元損害的發(fā)生源于視神經(jīng)視網(wǎng)膜及大腦無(wú)力控制炎癥反應(yīng)。且IL-27在大鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎及實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎(同人類葡萄膜炎和多發(fā)性硬化的基本病理學(xué)機(jī)制相同)中起到抑制炎癥的作用，但其機(jī)制不明。研究葡萄膜炎細(xì)胞內(nèi)減輕或加重炎癥的機(jī)制，檢驗(yàn)IL-27的炎癥抑制效應(yīng)是否通過(guò)局部的神經(jīng)視網(wǎng)膜介導(dǎo)或者T細(xì)胞介導(dǎo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)視網(wǎng)膜內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞基礎(chǔ)性的分泌IL-27，而在葡萄膜炎時(shí)IL-27的表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，光感受器表達(dá)IL-27受體并通過(guò)產(chǎn)生STAT1依賴的抗炎分子IL-10和SOCS1，從而與IL-27反應(yīng)。此外，STAT1缺陷的大鼠，IL-27、IL-10及SOCS1的表達(dá)將均下降，且模型中大鼠葡萄膜炎程度更為嚴(yán)重。視網(wǎng)膜細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生內(nèi)生性的IL-27和IL-10來(lái)抑制細(xì)胞內(nèi)的炎癥，但I(xiàn)L-10誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)T細(xì)胞在抑制葡萄膜炎中僅僅起到邊緣化的作用。在葡萄膜炎中IL-27通過(guò)誘導(dǎo)SOCS蛋白的表達(dá)，用于對(duì)抗促炎癥細(xì)胞因子的毒性效應(yīng)，以保護(hù)視神經(jīng)視網(wǎng)膜細(xì)胞，這一效應(yīng)起著主導(dǎo)作用。

4.癲癇：研究表明SOCS也參與了癲癇這一病理過(guò)程，Rosell等[19]在氯化鋰-匹魯卡品致大鼠持續(xù)癲癇模型研究中發(fā)現(xiàn)，在生理?xiàng)l件下大鼠海馬組織中SOCS1和SOCS3微弱表達(dá)，在癲癇模型中只有SOCS3有一個(gè)短暫而快速的高表達(dá)。這一結(jié)果主要出現(xiàn)在膠質(zhì)細(xì)胞，在癲癇后大約12 h達(dá)到峰值。隨后，在海馬錐體和顆粒神經(jīng)元中SOCS3出現(xiàn)了高水平的誘導(dǎo)，峰值大約出現(xiàn)在癲癇后的24 h。SOCS2在生理?xiàng)l件下表達(dá)水平較高，癲癇24 h后其表達(dá)輕度短暫下調(diào)。但究竟是什么誘導(dǎo)了SOCS3的表達(dá)及其具體作用仍有待進(jìn)一步研究。

5.膠質(zhì)瘤：膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)顱內(nèi)腫瘤，SOCS在膠質(zhì)瘤的研究表明，SOCS3在92.4%的人膠質(zhì)瘤中表達(dá)，且其表達(dá)水平隨著組織學(xué)分級(jí)和組織壞死范圍的增大而增加。SOCS3和磷酸化的STAT3在85.7%的膠質(zhì)瘤病例中共表達(dá)；單一變量分析存活率表明，SOCS3表達(dá)的增加影響膠質(zhì)瘤患者的存活[20]。

近期研究提出SOCS3基因的失活增強(qiáng)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲力。Lindemann等[21]研究60例不同組織類型的膠質(zhì)瘤細(xì)胞中SOCS3表達(dá)水平的變化，發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中SOCS3基因啟動(dòng)子甲基化的發(fā)生率較高且SOCS3基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)。然而，在初級(jí)的膠質(zhì)細(xì)胞瘤中SOCS3基因啟動(dòng)子無(wú)甲基化，其以大量的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(endothelial growth factor receptor, EGFR)擴(kuò)增和超表達(dá)為特點(diǎn)。評(píng)估SOCS3同EGFR的關(guān)系表明，SOCS3同EGFR基因的劑量及EGFR蛋白的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，由此認(rèn)為在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中SOCS3的失活效應(yīng)等同于EGFR的激活效應(yīng)。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，在短發(fā)夾RNA介導(dǎo)的SOCS3基因敲除的U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞中激活EGFR相關(guān)信號(hào)通路，該通路的激活導(dǎo)致了STAT3、粘著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)及較小程度的促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)的激活，同時(shí)又不影響蛋白激酶的磷酸化水平。在功能方面，SOCS3的耗盡導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲力顯著的增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞的分化并沒(méi)有明顯的影響。由此可見(jiàn)，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中SOCS3基因啟動(dòng)子的甲基化導(dǎo)致SOCS3的失活，其與EGFR的激活相互排斥，同時(shí)SOCS3的失活導(dǎo)致STAT3和FAK的激活，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲力。

6.腦垂體瘤：Buslei等[22]通過(guò)對(duì)57例垂體腺瘤(pituitary adenomas, PA)、30例顱咽管瘤(craniopharyngiomas, CP)和11例正常的垂體組織(normal pituitary, NP)采用甲基化敏感的單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析及直接測(cè)序的方法測(cè)定垂體CpG島甲基化狀態(tài)的SOCS1基因。結(jié)果，在PA中51%(29/57)的患者SOCS1高甲基化，且在這些腫瘤中83%無(wú)臨床癥狀。在CP和NP中未發(fā)現(xiàn)SOCS1的甲基化。實(shí)時(shí)定量PCR和Western blot分析發(fā)現(xiàn)多數(shù)PA中SOCS1的表達(dá)減少。但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

7.腦轉(zhuǎn)移瘤：近期研究表明SOCS表達(dá)的下調(diào)可能促進(jìn)腫瘤的侵襲力，Huang等[23]在前期的研究發(fā)現(xiàn)在腦轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞中STAT3的表達(dá)上調(diào)，并且促進(jìn)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。進(jìn)一步研究表明，在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的A375Br細(xì)胞系同母系A(chǔ)375P細(xì)胞系相比較，前者STAT3的抑制蛋白SOCS1的表達(dá)明顯減少，而STAT3的激活酶JAK2的表達(dá)明顯上調(diào)。且在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的細(xì)胞中SOCS1的表達(dá)低于初始的黑色素瘤組織。JAK2在A375Br細(xì)胞系的高表達(dá)與SOCS1的低表達(dá)直接相關(guān)。此外，恢復(fù)SOCS1的表達(dá)導(dǎo)致STAT3的激活受到抑制，耗盡SOCS1使得STAT3的激活上調(diào)。這些數(shù)據(jù)表明，在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞系STAT3激活的增加可能是由于SOCS1表達(dá)的下調(diào)所致。此外，在動(dòng)物模型中恢復(fù)黑色素腦轉(zhuǎn)移瘤A375Br細(xì)胞系中SOCS1的表達(dá)顯著抑制了腫瘤的腦轉(zhuǎn)移。另外，SOCS1表達(dá)的改變影響了基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及黑色素瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和血管生成。以上結(jié)果表明，SOCS1表達(dá)的缺失可導(dǎo)致STAT3的上調(diào)及MMP-2、bFGF，和VEGF的增加，同時(shí)提高腫瘤的侵襲力，促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞血管的生成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的腦轉(zhuǎn)移。

8.病毒感染：關(guān)于SOCS在嗜神經(jīng)病毒感染的神經(jīng)系統(tǒng)中的作用說(shuō)法不一。Mansfield等[24]在蜱傳腦炎病毒(tick-borne encephalitis virus, TBEV)和西尼羅河病毒( West Nile virus, WNV)感染的小鼠模型中，研究發(fā)現(xiàn)WNV或者TBEV感染的小鼠腦內(nèi)的SOCS1mRNA、SOCS3mRNA的表達(dá)明顯上調(diào)。因此推測(cè)SOCS1、SOCS3在腦內(nèi)可能通過(guò)限制炎癥因子的反應(yīng)作為一種自我保護(hù)性的機(jī)制，但實(shí)際上可能提高了嗜神經(jīng)病毒如WNV或者TBEV的擴(kuò)散和致病力。Li等[25]在嗜神經(jīng)病毒Ⅰ型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type I, HSV-Ⅰ)感染的星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)IFN-λ治療后星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中HSV-1 DNA及蛋白的表達(dá)明顯受到抑制。而IFN-λ最終誘導(dǎo)了SOCS1的表達(dá)，因此在中樞神經(jīng)系統(tǒng)IFN-λ通過(guò)促進(jìn)Ⅰ型IFN介導(dǎo)的先天性的抗病毒免疫反應(yīng)起到對(duì)抗HSV-1的作用。

五、問(wèn)題與展望

綜上所述，細(xì)胞因子信號(hào)抑制蛋白(suppressors of cytokine signaling, SOCS)抑制包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及激素在內(nèi)的多種信號(hào)的傳導(dǎo)，參與了神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化，同時(shí)也參與了神經(jīng)系統(tǒng)的損傷、缺血、炎癥、腫瘤及病毒感染等病理過(guò)程。由于SOCS可以同時(shí)抑制多種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，那么在某些疾病過(guò)程中能否誘導(dǎo)其對(duì)某些細(xì)胞因子信號(hào)進(jìn)行選擇性的抑制將是研究的一大難點(diǎn)；在3T3-L1型脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ETAR、JNK和PI3K信號(hào)通路均參與了SOCS1、SOCS3基因的表達(dá)，在神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元細(xì)胞中以上信號(hào)通路是否也參與了SOCS基因的表達(dá)？SOCS在這些神經(jīng)系統(tǒng)各個(gè)疾病病理過(guò)程中所起的作用地位如何？在神經(jīng)系統(tǒng)病理?xiàng)l件下如何特異性的激活或抑制該蛋白的表達(dá)還有待研究。相信在神經(jīng)系統(tǒng)中有效的激活或抑制SOCS蛋白的表達(dá)可能為臨床上研究和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的靶點(diǎn)。

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1671-2897(2016)15-280-04

·綜述·

教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(NCET-05-0831)

羅顯華，碩士研究生，E-mail: luoxianhua123@126.com

*通訊作者：宋錦寧，教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，E-mail：jinnings@126.com

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2013-07-09；

2014-09-15)