王新格，田衛(wèi)東

(復(fù)旦大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 生物統(tǒng)計學(xué)與計算生物學(xué)系，上海 200438)

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用基因互作網(wǎng)絡(luò)識別胰腺導(dǎo)管腺癌基因生物標記

王新格，田衛(wèi)東

(復(fù)旦大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 生物統(tǒng)計學(xué)與計算生物學(xué)系，上海 200438)

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是全球高致死率癌癥中的一種.PDAC基因生物標記的識別可以通過構(gòu)建基因互作網(wǎng)絡(luò)完成.利用蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)來分析與研究基因表達芯片數(shù)據(jù)，構(gòu)建出PDAC基因互作網(wǎng)絡(luò)并對其劃分基因模塊，進而篩選出在模塊中的PDAC差異性表達基因.通過篩選在癌癥樣本和正常組織樣本中共表達的基因?qū)?，并利用STRING蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)評估基因功能相關(guān)性，構(gòu)建出具有PDAC特異性的基因互作網(wǎng)絡(luò).利用iNP算法進行網(wǎng)絡(luò)模塊化分，在每一個模塊中，模塊內(nèi)基因都具有強的共表達特性和模塊功能相關(guān)性.通過篩選，獲得了34個基因模塊，其中20個在癌癥樣本中表達明顯上調(diào)，14個在癌癥樣本中表達明顯下調(diào).從這些模塊中又篩選出在PDAC樣本中表達上調(diào)的10個基因生物標記，如DMBT1、DSC3等和表達下調(diào)的10個基因生物標記，如DLG5、NRCAM等.

胰腺導(dǎo)管腺癌； 基因生物標記； 基因互作網(wǎng)絡(luò)； 功能富集分析

胰腺導(dǎo)管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma， PDAC)是一種致死率很高的癌癥.作為消化道常見的惡性腫瘤，其多發(fā)生于胰腺頭部.其常見的致病原因為飲酒和糖尿病.由于PDAC在早期沒有明顯的癥狀，因此在發(fā)現(xiàn)時一般患者已處于病程的晚期.其病情發(fā)展快且惡化迅速，最常見為上腹部飽脹不適、疼痛.患者平均存活時間為6個月，其中超過5年存活的患者只占6%[1].2011年美國的統(tǒng)計情況為新增病例約4萬，同時致死人數(shù)約3萬人.由于PDAC的惡性程度高，診斷和治療都十分困難.只有20%的病人可以通過手術(shù)切除來獲得治愈的可能.手術(shù)切除后，80%的患者存活時間少于2年[2-3].然而，約12%的術(shù)后患者可以存活5年，這同所患癌癥所在階段和手術(shù)效果相關(guān).一線藥物吉西他濱是治療胰腺癌的典型藥物，但其療效只能達到12%[4].在最新的藥物實驗當中，像奧沙利鉑、依立替康、氟二氧嘧啶和甲酰四氫葉酸等藥物能夠顯著延長受試者的存活時間[5].目前PDAC的活體檢測可以通過穿刺抽吸胰腺腫塊做細胞學(xué)檢查進行.但此診斷常用于晚期病人，對于早期診斷并不便捷有效.鑒于PDAC死亡率和發(fā)病率近年來明顯上升，對它的致病機理的研究以及找到新的有效的藥物靶點都是臨床醫(yī)學(xué)迫切需要解決的問題.

一種識別和發(fā)現(xiàn)PDAC潛在藥物靶點的方法就是通過分析PDAC基因芯片表達數(shù)據(jù)來篩選致病胰腺癌基因[6-8].一些研究已經(jīng)篩選出可能同PDAC相關(guān)的致病基因，并對其致病機理做了進一步分析和研究[9-11].本研究通過對PDAC的基因芯片表達數(shù)據(jù)中共表達基因?qū)Φ暮Y選，結(jié)合STRING蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建出胰腺癌特異性基因互作網(wǎng)絡(luò).通過iNP[12]算法對網(wǎng)絡(luò)進行模塊化分，找出在PDAC中表達顯著差別的基因網(wǎng)絡(luò).最終篩選出20個模塊中的基因生物標記，這些標記可以作為預(yù)測和區(qū)分PDAC樣本和正常樣本的參考指標.

1 數(shù)據(jù)和方法

1.1 數(shù)據(jù)收集和處理

本研究通過GEO query[13]工具，從GEO數(shù)據(jù)庫[14]中下載PDAC相關(guān)的基因芯片表達數(shù)據(jù).選取Affymetrix Human Gene 1.0 ST Array芯片為分析平臺，芯片代碼為GDS4336[15].該芯片含有90個樣本，其中45個為PDAC樣本，另外45個為對應(yīng)的鄰近的正常組織樣本.通過Bioconductor中l(wèi)imma包[16]對芯片表達值進行正態(tài)化后，我們可以整理得到2個數(shù)據(jù)集，分別為PDAC基因表達數(shù)據(jù)集和其對應(yīng)鄰近正常組織基因表達數(shù)據(jù)集.數(shù)據(jù)概況詳見表1.對于每一個數(shù)據(jù)集，計算其中每一對基因表達值之間的皮爾森相關(guān)系數(shù)(Pearson Correlation Coefficient， PCC)并排序，從而選取排名前1%和后1%的基因?qū)M行后續(xù)分析.依據(jù)PCC排序結(jié)果篩選出在2個數(shù)據(jù)集中具有明顯相關(guān)性的基因?qū)?例如，按照PCC從大到小的順序，前1%的基因?qū)樵谠摂?shù)據(jù)集中具有明顯的正相關(guān)表達關(guān)系.相反地，后1%的基因?qū)t表明在該數(shù)據(jù)集中具有明顯的負相關(guān)表達關(guān)系.篩選后，將從2個數(shù)據(jù)集中篩選出的基因?qū)喜?，并對?yīng)到STRING在線數(shù)據(jù)庫[17]中進行功能相關(guān)性評估.將功能相關(guān)性打分高于500的基因?qū)Y選出后，構(gòu)建了一個關(guān)于PDAC的特異性基因互作網(wǎng)絡(luò).接著，運用iNP基因互作網(wǎng)絡(luò)模塊劃分算法將此網(wǎng)絡(luò)劃分為更為清晰的若干基因模塊，以利于后續(xù)進一步分析.

表1 PDAC樣本和正常樣本基因芯片數(shù)據(jù)分布

1.2 識別PDAC特異性基因模塊

經(jīng)過iNP算法將整個關(guān)于PDAC的特異性基因網(wǎng)絡(luò)劃分為若干小的基因模塊后，將分析各個模塊中的基因是否在癌癥和正常樣本中表達值有明顯區(qū)別.由于每個模塊是由一組功能顯著相關(guān)的基因所組成，我們可以將一個模塊看成是一條表達通路.證明一條通路在癌癥和正常樣本中是否有顯著區(qū)別的方法有很多，本研究采用一個簡單的方法，中值對比檢驗法.每個模塊中的每一個基因都可以找到其在45個PDAC樣本和45個正常組織中的表達值，因此每個基因都有一對分別來自癌癥樣本和正常樣本的基因表達中值.運用t檢驗進行統(tǒng)計顯著性分析，由于每個模塊包含基因眾多，本研究通過對偽發(fā)現(xiàn)率(False Discovery Rate， FDR)的控制，定義P<0.01才構(gòu)成統(tǒng)計顯著性.除此條件外，log10(表達值)>2才構(gòu)成有意義的選取.經(jīng)過以上步驟，我們可以從一個關(guān)于PDAC的特異性基因大網(wǎng)絡(luò)中精選出具有統(tǒng)計顯著性的模塊集合.獲得模塊后，通過繪制ROC曲線，對每個模塊在PDAC樣本中表達值是上調(diào)還是下調(diào)進行深度分析.利用ROC曲線下的面積AUC計算此調(diào)控方向.AUC數(shù)值分布從0到1，其中0和1代表該模塊在癌癥樣本中絕對的上調(diào)或者下調(diào)，而0.5則代表模塊中的基因表達為隨機.本研究中計算出的AUC數(shù)值如果大于0.5，則代表該模塊在癌癥中表達上調(diào)，相反地，則代表模塊在癌癥樣本中表達下調(diào).通過Cytoscape 3.3.0軟件繪制模塊的結(jié)構(gòu).

1.3 功能富集分析

給定一基因模塊，對其中所包含基因進行功能富集分析.先下載GO基因功能注釋文件[18]和GSEA[19]數(shù)據(jù)庫中的MSigDB分子標簽數(shù)據(jù)庫.本研究利用Fisher算法檢測GO注釋和MSigDB分子標簽的富集情況.統(tǒng)計顯著性初始閾值選為0.01.由于功能富集出來的基因集重合過多，本研究通過聚類篩選的方法篩選去除冗余數(shù)據(jù).聚類時通過計算所有基因集合的關(guān)聯(lián)度(重合基因數(shù)/所有基因數(shù))來形成新的基因網(wǎng)絡(luò).進而，利用iNP算法劃分網(wǎng)絡(luò)為若干基因模塊，其中基因集之間仍有高度重合.我們通過整合模塊特異性和基因表達值差異給模塊中基因打分.一個基因共表達差異值等于該基因在該模塊中所有互作共表達差異值的均值.一個互作共表達差異值等于兩個互作基因在癌癥樣本和正常樣本中的差異表達值.在篩選步驟中，將所有功能富集分析出的基因集對應(yīng)到劃分出的基因模塊中，同時篩選出模塊內(nèi)部基因富集統(tǒng)計顯著性最強的基因集作為該模塊代表基因集.可以取排名前10位的基因作為生物標記的候選對象.最終，本研究收集出所有具有功能富集統(tǒng)計顯著性的基因模塊進行研究.

2 結(jié)果和分析

2.1 構(gòu)建PDAC功能相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)

本研究整理獲得兩個基因表達數(shù)據(jù)集，分別對應(yīng)正常胰腺組織(樣本個數(shù)為45)和PDAC組織(樣本個數(shù)為45).基因表達數(shù)據(jù)下載于GEO DataSets數(shù)據(jù)庫(http：/www.ncbi.nlm.nih.gov/go’s/，記錄號GDS4336)，數(shù)據(jù)集概況見表1.經(jīng)過基因芯片表達值正態(tài)化后，計算每個數(shù)據(jù)中的每一對基因其皮爾森相關(guān)系數(shù).皮爾森相關(guān)系數(shù)數(shù)值介于-1至1.1代表基因?qū)Ρ磉_呈正相關(guān)，-1則代表負相關(guān).對各個數(shù)據(jù)集中基因?qū)ζ柹嚓P(guān)系數(shù)從大到小排序后，挑選出排名前1%的基因?qū)Χx為表達正相關(guān)，排名后1%則代表基因?qū)Ρ磉_值負相關(guān).合并兩個數(shù)據(jù)集中篩選出的具有強烈表達相關(guān)性的基因?qū)?，將其對?yīng)到STRING蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)中，從而獲得一個由篩選出基因?qū)λ鶚?gòu)建的關(guān)于PDAC的功能性相關(guān)網(wǎng)絡(luò).其中利用STRING蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)進行功能性相關(guān)評估，選取分數(shù)大于500的基因?qū)θダL制此網(wǎng)絡(luò).經(jīng)過上述步驟，本研究構(gòu)建出一個PDAC功能相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)，此網(wǎng)絡(luò)包含4460個基因作為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點和 24633 條邊.

2.2 劃分PDAC功能相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)中的癌癥相關(guān)基因模塊

本研究運用iNP基因模塊劃分算法劃分上述分析方法所獲得的PDAC功能相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò).通過基因模塊劃分的方法，可以更加清晰地將一個大的基因網(wǎng)絡(luò)劃分為小的基因富集的模塊，從而有利于基因表達數(shù)據(jù)的分析.通過iNP算法，本研究所獲得的PDAC功能相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)可以被劃分為748個基因模塊，其模塊化選取閾值為0.556(一般閾值為0.3即可認為是基因模塊).每個模塊中的基因數(shù)目大于3個對于后續(xù)分析才有意義，經(jīng)過篩選，所得基因模塊個數(shù)為452個，各個模塊中基因數(shù)目分布情況見圖1.可以看出，90%以上的模塊所含有的基因數(shù)目在50個以下.

對于每一個劃分出的基因模塊，其各模塊內(nèi)部所構(gòu)成基因相互間都有極強的表達相關(guān)性.為了檢驗一個基因模塊在癌癥和正常樣本中表達值是否顯著區(qū)分，我們采用中值差異顯著性檢驗方法.每個模塊中的基因都可以找到其在45個PDAC樣本和45個正常組織中的表達值，計算其在癌癥和正常樣本中的中值對，運用t檢驗進行統(tǒng)計顯著性分析.

由于每個模塊包含基因眾多，要使模塊統(tǒng)計顯著性滿足條件，本研究通過對偽發(fā)現(xiàn)率的控制在0.05以內(nèi)，計算并定義出P<0.01才構(gòu)成統(tǒng)計顯著性.除此外，其還要滿足表達值的log10值轉(zhuǎn)換大于2這一篩選條件.經(jīng)過篩選，本研究篩選出在癌癥樣本和正常組織樣本中具有表達顯著性區(qū)別的基因模塊個數(shù)為34.在這34個基因模塊中，對比于正常組織樣本，其中20個模塊在PDAC樣本中顯著上調(diào)，14個相對顯著下調(diào).

利用R語言中pheatmap包可以將模塊差異表達情況顯示如圖2.圖2左邊14個列代表代表在癌癥樣本中基因表達下調(diào)的模塊，右邊20列則代表在癌癥樣本中基因表達下調(diào)的基因模塊.所有模塊都是經(jīng)過P值篩選檢驗后具有顯著性的模塊.圖2中右側(cè)顏色漸進條表示各個模塊的表達中值.

2.3 PDAC差異表達基因模塊的功能富集分析

上述結(jié)果所得到的34個在PDAC差異表達的基因模塊中，我們想知道能否通過差異表達基因模塊去區(qū)分癌癥和正常樣本.本研究利用模塊表達值(模塊中所有基因表達值的中值)去劃分癌癥樣本和正常樣本，并畫出預(yù)測的ROC曲線圖.ROC曲線圖中曲線下方面積，即AUC的數(shù)值.其閾值為0到1，0.5代表隨機預(yù)測.愈接近0或1則代表可以該模塊在癌癥樣本和正常樣本中差異表達愈顯著.本研究中接近1則代表相對于正常組織樣本，該模塊在PDAC中上調(diào)，反之接近0，則代表下調(diào).上調(diào)的20個模塊中，其AUC中值為0.8315，其中有3個模塊AUC值高于0.9.這表示這3個模塊在癌癥樣本中表達值顯著的上調(diào).下調(diào)的14個模塊中，AUC模塊中值為0.21，其中最低AUC為0.117.這表示該模塊在癌癥樣本中表達值顯著的下調(diào).上調(diào)模塊和下調(diào)模塊AUC數(shù)值分布見圖3.

對模塊整體分析后，本研究進一步挑選出這些模塊中PDAC的顯著表達差異基因，作為gene biomarker來幫助臨床PDAC的鑒定.比如，兩個互作基因A和B，如果在癌癥樣本中表達正相關(guān)，然而在正常樣本中表達負相關(guān)，則共表達差異值為1-(-1)=2.如果兩個互作基因在樣本中相關(guān)性隨機，則賦值1.如果在兩種樣本中都正相關(guān)或者負相關(guān)，則為0.通過計算模塊中所有互作共表達差異值，我們可以通過計算均值來代表該基因在模塊中的共表達差異值.最終用該數(shù)值乘以所屬模塊在癌癥中的特異性便可計算該基因在癌癥樣本中的表達特異性.通過上述方法，我們篩選出上調(diào)模塊中333個差異表達基因，和下調(diào)模塊中270個差異表達基因.我們選取上調(diào)模塊和下調(diào)模塊中前10個差異表達的基因做重點分析.

如圖4所示.條形圖中灰色條長度代表每個基因能夠區(qū)分癌癥和正常樣本的分數(shù)高低.基因分數(shù)大于0則代表該基因在癌癥樣本中表達上調(diào)，分數(shù)小于0則代表該基因在癌癥樣本中表達下調(diào).各基因所屬模塊標注于灰色條形部分.

從挑選出的模塊及其對應(yīng)基因來看(圖4)，其中2個上調(diào)基因來自M478模塊.圖5中可以看出該模塊在癌癥樣本和正常樣本中的基因互作網(wǎng)絡(luò)，以及對應(yīng)模塊AUC的數(shù)值.圖5中網(wǎng)絡(luò)節(jié)點為基因，網(wǎng)絡(luò)的邊為互作PCC數(shù)值，網(wǎng)絡(luò)邊的粗細則代表PCC數(shù)值的大小.可看出M478模塊AUC高達0.926，證明該對比與正常組織樣本，該模塊在胰腺癌樣本中顯著上調(diào).其中DMBT1基因在張光斌等[20]的研究中證實，其過表達對癌細胞系EC9706具有生物學(xué)行為的影響.

其中1個上調(diào)的基因來自M57模塊.該模塊富集了表皮生長因子相關(guān)功能.該模塊AUC的數(shù)值高達0.881，證明該對比與正常組織樣本，該模塊在胰腺癌樣本中顯著上調(diào).其中DSC3基因打分最高，在正常樣本中DSC3基因同DSG3基因表達呈現(xiàn)正相關(guān).然而在如圖5(見第646頁)所示，在PDAC樣本中DSC3基因和DSG3基因并無互作.這說明，DSC3基因很有可能通過打亂表皮生長因子相關(guān)功能而引起PDAC的產(chǎn)生.Hamidov等[21]研究結(jié)果顯示，DSC3作為15個通過臨床病理學(xué)篩選出的gene biomarker中的一個基因，其過量的表達可以通過影響細胞間粘附而對腫瘤產(chǎn)生產(chǎn)生影響.而在下調(diào)模塊的基因當中M466中，其模塊AUC為0.156，說明該模塊在癌癥樣本中顯著下調(diào).M466模塊中的DLG5基因，在2005年Taniuchi[22]等人的研究中發(fā)現(xiàn)，通過小RNA干擾RAB6KIFL基因在PDAC細胞系中的表達，細胞系中的細胞大幅下降.而DLG5作為蛋白質(zhì)復(fù)合物的連接體，其與RAB6KIFL基因互作可以對胰腺癌的發(fā)生產(chǎn)生影響.

3 結(jié) 論

基因表達譜芯片為癌癥基因檢測帶來極大便捷.通過對基因表達芯片的數(shù)據(jù)分析，比對癌癥樣本和正常樣本中基因表達差異，所篩選的基因生物標識對癌癥的致病機理以及輔助臨床診斷具有重要的參考作用.在本研究中，我們通過計算篩選出能夠用來區(qū)分PDAC和正常組織的基因生物標記，可以為臨床檢測作參考.通過整理在癌癥樣本中和正常組織樣本中具有明顯正相關(guān)和負相關(guān)共表達基因?qū)?，以及評估它們的功能相關(guān)性，我們構(gòu)建出一個PDAC的特異性基因互作網(wǎng)絡(luò).通過網(wǎng)絡(luò)模塊識別劃分算法，將該網(wǎng)絡(luò)劃分為若干基因模塊.在每一個模塊中，模塊內(nèi)基因都具有共表達特性和模塊功能相關(guān)性.通過分析各個模塊在癌癥樣本和正常樣本中的表達中值，我們可以篩選出具有癌癥表達特異性的基因模塊.我們篩選出了34個基因模塊，其中20個為在癌癥樣本中明顯上調(diào)的模塊，另外14個為在癌癥樣本中表達值明顯下調(diào)的模塊.對篩選出的每個模塊中差異表達的基因進行整合，得到20個可以作為生物標記的基因，它們可以用來識別PDAC樣本和正常樣本.這些標記可以為PDAC發(fā)生分子機制的研究、早期診斷和分子靶向治療提供線索.

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Identification of Gene Biomarkers for Distinguishing Pancreatic Ductal Adenocarcinoma from Normal Tissue Using a Network-based Approach

WANG Xinge， TIAN Weidong

(Department of Biostatistics and Computational Biology， School of Life Sciences，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai200438，China)

Pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC) is one of the most lethal cancers in the world. In this study， we have developed a network-based approach to identify gene biomarkers that can distinguish PDAC and normal tissues. By identifying strongly coexpression gene pairs in normal tissues and PDAC samples and applying functional association information from STRING network online， a PDAC-specific gene association network was constructed. Based on this network， gene modules was obtained in which genes are highly functionally associated using iNP algorithm. Then gene modules which are differentially expressed between PDAC and normal samples were identified. Finally， genes inside those modules were selected with discriminating coexpression patterns between PDAC and normal samples and those genes can be used as candidate biomarkers to facilitate clinicopathologic diagnose.

pancreatic ductal adenocarcinoma； gene biomarker； gene coexpression network； function enrichment analysis

0427-7104(2016)05-0642-07

2016-01-14

王新格(1989—)，女，碩士研究生；田衛(wèi)東，男，教授，通訊聯(lián)系人，E-mail：weidong.tian@fudan.edu.cn.

Q 332

A