秦俊法

(中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所，上海 201800)

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微量元素與癲癇(5)

秦俊法

(中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所，上海 201800)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于腦血管病的第二大病癥。我國目前約有850萬癲癇患者，每年新發(fā)40萬人，給個人、家庭和社會帶來了嚴(yán)重的負(fù)面影響。從癲癇流行病學(xué)、危險因素、微量元素失衡、微量元素再分布及微量元素腦影像學(xué)五個方面闡述了微量元素與癲癇的關(guān)系。

癲癇；流行病學(xué)；危險因素；微量元素；中國

4 癲癇患者的體內(nèi)微量元素再分布

癲癇患者存在微量元素失衡。這種穩(wěn)態(tài)失衡既可能是疾病造成的繼發(fā)性結(jié)果(代謝因素)，也可能是原發(fā)性因素引起的(遺傳因素)。此外，藥物治療也是影響體內(nèi)元素發(fā)生再分布的重要原因(藥物因素)。

4.1 代謝因素對微量元素分布的影響

基于多數(shù)研究者觀察到癲癇患者全血中錳含量降低的現(xiàn)象，PAPAVASILIOU等(1984)對此提出了一種解釋，即癲癇病人血錳低是因為疾病發(fā)作時對能量需要量增加，從而導(dǎo)致錳從肝外組織(如血液)進(jìn)入肝臟的再分布。按此假設(shè)，肝錳將隨癲癇的發(fā)作而增高，而血、腦和其他組織的錳水平將降低。然而，CARL等[31]對海人酸(Kainate)誘發(fā)的自發(fā)性發(fā)作大鼠進(jìn)行的研究表明，各組織的總體錳水平均升高而并非單獨肝錳水平升高(表24)。這至少部分反映出，經(jīng)歷發(fā)作的大鼠要求其他組織也有更多的能量供給以支撐這些代謝過程。HIRATE等[32]用多示蹤劑技術(shù)研究了癲癇小鼠腦中其他元素的分布。該研究以ddy小鼠及其癲癇模型小鼠在靜脈注射Zn、Co、Se、Rb示蹤劑后24 h進(jìn)行。結(jié)果表明，癲癇小鼠腦中的Zn、Co、Se含量可因發(fā)作的易感性增強(qiáng)而改變(表25)。由上可見，腦中微量元素的穩(wěn)態(tài)失衡可以影響癲癇發(fā)作的易感性、發(fā)展或結(jié)局。

表24 癲癇小鼠體內(nèi)錳分布變化 單位：nmol/g

注：與手術(shù)對照組比較，*P<0.05。

表25 癲癇小鼠腦中微量元素分布變化

注：① A — 未處理組與ddy組比較，B — 發(fā)作組與未處理組比較，C — 發(fā)作組與ddy組比較；②↑↑(↓↓)— 有非常顯著差異(P<0.01)，↑(↓)— 有顯著差異(P<0.05)；③ 其余 — 腦中其他部分。

4.2 遺傳因素對微量元素分布的影響

CARL等[33]通過比較遺傳性癲癇易感大鼠(GEPR)和遺傳性癲癇抵抗大鼠(GERR)在發(fā)作啟動前以及未發(fā)作大鼠(GEPR)和發(fā)作大鼠(GEPRE)各組織中Mn、Fe、Cu、Zn水平，探討了遺傳因素對癲癇發(fā)作過程中微量元素再分布的影響。結(jié)果表明：

① GEPRE組大鼠的食物攝取量和體質(zhì)量增益明顯低于GERR組大鼠，GEPR組大鼠與GERR組大鼠消耗大致相同的食物，但體質(zhì)量增益明顯減少；

② 與GERR組大鼠比較，GEPR組大鼠組織中的微量元素水平發(fā)生了顯著的變化：GEPR組大鼠腦Fe和肝Fe、肝Cu、腦Mn、心Mn水平明顯低于PERR組大鼠。而與GEPR組大鼠比較，GEPRE組大鼠腦Cu、腦Zn、心Zn水平顯著升高，全血Mn水平又顯著降低。這一事實說明，對發(fā)作敏感的遺傳因素以及發(fā)作本身都與微量元素含量變化有關(guān)。

③ 盡管GEPRE組大鼠的食物消耗量明顯降低，但各組織中元素含量卻普遍高于GERR組，說明食物消耗對微量元素水平一般無負(fù)面影響。

④ GEPR組與GERR組比較，在17個微量元素含量平均值(4個微量元素×4個組織+血Mn)中，前者有8個值顯著降低，其余9個沒有顯著差異的平均值中，前者有8個降低；而GEPRE組與GEPR組比較，GEPRE組有4個指標(biāo)與GEPR組有顯著差異(3個升高，1個降低)，在沒有顯著差異的其余13個指標(biāo)中，GEPRE組，9個有升高趨勢，只有5個有降低趨勢(表26)。這一事實說明，在這種模型中，GEPR和GERR之間的元素差異比GEPR和GEPRE之間的差異更大，亦即遺傳因素對癲癇微量元素失衡的影響力比癲癇發(fā)作引起的代謝變化更大。

表26 癲癇易感因素對微量元素分布的影響

表26(續(xù))

元 素項 目 ABCZn心↓(↑)↑腎(↓)(↓)(↑)Fe全血腦↓↓(↓)肝↓↓(↑)心(↓)(↑)(↑)腎(↓)(↓)(↑)有顯著差異 ↑003↓851沒有顯著差異(↑)179(↓)854

注：① 分組：A — GEPR組與GERR組比較，B — GEPRE組與GERR組比較，C — GEPRE組與GEPR組比較；② 意義：GEPR — 遺傳性癲癇易感大鼠(未發(fā)作)，GERR — 遺傳性癲癇抵抗大鼠，GEPRE — 暴露刺激物的癲癇易感大鼠(發(fā)作)；③ ↑或↓ — 顯著升高或降低，(↑)或(↓)— 升高或降低無顯著差異；④ 數(shù)字表示升高或降低的個數(shù)。

4.3 藥物因素對微量元素分布的影響

許多研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者用抗癲癇藥治療后會引起元素含量或相關(guān)酶活性及金屬螯合作用的改變，這一方面可以促進(jìn)或恢復(fù)被破壞了元素穩(wěn)態(tài)平衡，另一方面也可能帶來不良副作用等負(fù)面影響。研究藥物對微量元素的影響也為未來設(shè)計合理的治療策略提供幫助。

SUDHIL等[34]研究了6種抗癲癇藥對癲癇病人血清中10種微量元素含量的影響。在這次橫截面研究中，307例癲癇病人被分為3組：A組僅用常規(guī)抗癲癇藥治療(n=161)，B組僅用新抗癲癇藥治療(n=34)，C組采用常規(guī)藥和新藥聯(lián)合治療(n=112)。結(jié)果表明，除聯(lián)合用藥組Se含量明顯高于常規(guī)組外(P=0.010)，各治療組間微量元素含量無顯著差異，但與健康對照組(n=42)相比，所有治療組的Al、Co、Cu、Fe、Se、Zn含量均顯著升高，而Pb含量則顯著降低(表27)。在5種抗癲癇藥的單藥治療中，治療組的Al和Cd含量均顯著高于對照組(對Al，P<0.001)；Fe含量也顯著高于對照組；VPA、PHT組的Pb含量顯著低于對照組，CBZ、PHT組的Mn含量顯著降低；各治療組間Cu、Zn含量均無顯著差異，但都高于對照組；LEV、LTG和VPA組的Se含量均顯著高于對照組，而且均顯著高于正常參考范圍(70～130 μg/L)，除VPA組顯著高于PHT組外(P=0.041)，各單藥治療組間無顯著差異(表28)。

表27 抗癲癇藥治療對血清微量元素含量的影響 單位：μg/L

注：① A組單用或復(fù)用常規(guī)藥VPA、CBZ、PHT治療；B組單用或復(fù)用新藥LEV、LTG、CLB治療；C組用常規(guī)藥+新藥治療。② A、B、C組相互間各元素均無顯著差異(除A組與C組的Se含量外)。③P值為與對照組比較的總效應(yīng)。④ VPA — Valproic acid，CBZ — Carbamazepine，PHT — Phenytoin，LEV —Levetiracetam，LTG — Lamotrigine，CLB — Clobazam。

表28 5種抗癲癇藥治療對血清微量元素含量的影響 單位：μg/L

注：① VPA、CBZ、PHT、LEV、LTG等藥名見表27。② 與對照組比較，*P<0.01，**P<0.001，***P<0.000 1，ΔP<0.05。③P為與對照組比較的總效應(yīng)。

SAGHAZADEH等[29]系統(tǒng)分析了1970年1月至2013年8月間發(fā)表的抗癲癇藥治療文獻(xiàn)，最終納入40篇。結(jié)果表明：① 癲癇病人(n=934)血清Cu水平與對照組(n=899)無顯著差異，但多藥治療后的病人血Cu水平顯著高于單藥治療病人：SMD=0.218 μg/dL，P=0.036；② 未治療的癲癇病人(n=258)血清Zn水平顯著高于對照組(n=335)，而治療后的癲癇病人(n=653)的血Zn水平顯著低于對照組(n=612)：SMD=-0.609 μg/dL，P=0.02(表29和圖1)，治療病人和未治療病人血Zn水平也有顯著差異(圖2)；③ 用VPA(丙戊酸鈉)治療的癲癇病人(n=46)血清Mg含量與對照組(n=60)無顯著差異：SMD=0.123 μg/dL，P=0.520，但治療組(n=39)與未治療組(n=44)比較，血Mg水平卻顯著增加：SMD=0.544 μg/dL，P=0.016。癲癇病人(n=99)頭發(fā)Mg水平顯著低于對照組(n=101)，治療后仍顯著低于對照組(n=91)。

表29 抗癲癇治療對血清鋅水平的影響

注：SMD — 血清Zn含量標(biāo)準(zhǔn)平均差。

圖1 癲癇病人治療組與對照組血清Zn的Meta分析

圖2 癲癇病人治療組與未治療組血清Zn的Meta分析

5 癲癇患者的腦內(nèi)微量元素影像學(xué)

微量元素涉及腦發(fā)育和腦功能所必需的細(xì)胞增殖、髓鞘形成和信號傳導(dǎo)等細(xì)胞過程，而某些元素的代謝障礙又在諸多神經(jīng)退行性疾病中起著關(guān)鍵作用，腦組織微量元素分布的影像信息和定量數(shù)據(jù)就成為探索這些疾病病理、診斷和預(yù)測的重要基礎(chǔ)。

BECKER等[35]用激光剝蝕電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(LA-ICP-MS)測定了抗藥性顳葉癲癇病人大腦海馬切片中的Fe、Cu、Zn分布。該病人屬于海馬硬化癥，其特征是出現(xiàn)神經(jīng)元退化和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，為控制癲癇發(fā)作進(jìn)行了手術(shù)。研究結(jié)果表明：① 海馬的Fe、Cu、Zn影像分布與海馬的解剖結(jié)構(gòu)分布(CA1～CA4)十分一致(圖3)。與銀染物結(jié)果不同的是，高Zn含量不是出現(xiàn)在CA3的網(wǎng)狀層，而是在CA3的錐體層和樞椎筋膜的內(nèi)層；② 不同部位和不同層面的元素含量有一定的差異，如以CA1～CA3，Oriens層中Fe和Cu含量逐漸降低，而在radiatum層中，F(xiàn)e含量是逐漸升高的；在Alvens(海馬白質(zhì))中，Zn和Cu含量最低(表30)。

微量元素腦成像技術(shù)(BrainMet)與合適的傳統(tǒng)腦影像檢查技術(shù)(表31)相結(jié)合，對全面認(rèn)識癲癇的發(fā)病機(jī)制、 精準(zhǔn)確定癲癇致癇灶的部位分布，以及科學(xué)診斷癲癇的發(fā)作類型具有重要的價值，我國已有條件并盼早日建立這類技術(shù)，以期在“中國大腦計劃研究”中獲得新的更大突破。

圖3 LA-ICP-MS成像法測定的癲癇患者大腦海馬Fe、Cu、Zn分布

CA1CA2CA3CA4FDw(Fe)/(μg·g-1) Str.oriens767448mult30 Str.pyramid.334636gran26 S.radiatum428097 S.lac.-mol81mol36 Alveus4430w(Zn)/(μg·g-1) Str.oriens182048mult37 Str.pyramid.201836gran30 S.radiatum161597 S.lac.-mol13mol15 Alveus1433w(Cu)/(μg·g-1) Str.oriens3.52.82.4mult5.2 Str.pyramid.6.04.44.3gran6.4 S.radiatum3.12.32.0 S.lac.-mol2.0mol3.4 Alveus1.86.1

注：Str — stratum; lac-mol — lacunosum-moleculare; CA — Cornu Ammonis; mult — stratum multiforme; gran — stratum granulosum;mol — stratum moleculare; pyramid — pyramidale; FD — Fascia Dentata.

表31 可供選擇的癲癇腦影像學(xué)檢查技術(shù)

注：選自文獻(xiàn)[36]。

6 小 結(jié)

(1) 癲癇是一種腦部慢性疾病，無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，它已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。中國居民的癲癇平均患病率為6.4‰，平均發(fā)病率為23.3/10萬。估計目前中國約有癲癇患者850萬人，每年新發(fā)癲癇病人約40萬人。

(2) 癲癇發(fā)病的危險因素包括：癲癇家族史、顱腦損傷、熱性驚厥、新生兒疾病及孕期危險因素等。復(fù)發(fā)的危險因素包括：部分性發(fā)作、發(fā)作類型多樣、治療前發(fā)作頻率較高(>1次/月)、首次發(fā)作時間較長(≥10 min)等。部分性發(fā)作、病程中發(fā)作類型改變是癲癇患者易發(fā)展為難治性癲癇的預(yù)測因子。

(3) 癲癇患者體內(nèi)存在微量元素失衡。這種穩(wěn)態(tài)失衡既可能是原發(fā)性因素造成的(遺傳因素)，也可能是因疾病代謝變化引起的繼發(fā)性結(jié)果(代謝因素)，藥物治療也可引起體內(nèi)微量元素的再分布(藥物因素)。

(4) 微量元素腦成像檢測(BrainMet)可為癲癇病理、診斷或預(yù)測提供重要線索。

[31]CARL G F,CRICHFIELD L W,THOMPSON T L,et al.Effect of Kainate-induced seizures on tissue trace element concentrations in the rat[J]. Neuroscience,1989,33:223-227.

[32]HIRATE M,TAKEDA A,TAMANO H,et al.Distribution of trace elements in the brain of epilepsy mice[J]. Epilepsy Research,2002,51:109-116.

[33]CARL G F,CRITCHFIELD J W,THOMPSON J L,et al.Geneti-cally epilepsy-prone rats are characterized by altered tissue trace element concentrations[J].Epilepsia,1990,31(3):247-252.

[34]SUDHIR C S,MANJARI T,ASHISH K K,et al.Effect of antiepileptic therapy on trace elements status in indian population in a tertiary care hospital from northern India:A cross sectional study[J].Epilepsy Research,2014,108:917-927.

[35]BECKER J S,MATUSCH A,BECKER J S,et al.Mass spectrometric imaging(MSI) of metals using advanced BrainMet technizues for biomedical research[J]. Int J Mass Spetrom,2011,307:3-15.

Trace Elements and Epilepsy(5)

QIN Junfa

(Chinese Academy of Sciences，Shanghai Institute of Applied Physics，Shanghai 201800，China)

Epilepsy is second to the cerebrovascular disease in nervous system diseases. There are about 8.5 million people with epilepsy in our country, the new 400 000 people a year, to an individual, family and society brings serious negative effects. From epilepsy epidemiology, risk factors, trace elements imbalance and trace elements distribution again and trace elements of brain imaging, five aspects elaborated the trace elements with epilepsy.

epilepsy；epidemiology；risk factors；trace elements；China

(完)

1006-446X(2016)11-0001-010

2015-12-20

R 742.1

A