唐仕敏，蘭家平，王述紅（遂寧市中心醫(yī)院：.腫瘤科；.骨科；.呼吸內(nèi)科，四川69000）

復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的meta分析

唐仕敏1，蘭家平2，王述紅3
（遂寧市中心醫(yī)院：1.腫瘤科；2.骨科；3.呼吸內(nèi)科，四川629000）

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的療效。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，以及重要文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，會(huì)議論文中收錄的關(guān)于復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)及meta分析。結(jié)果共納入8篇文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)均具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組預(yù)防及治療血小板減少療效優(yōu)于對(duì)照組[Z=2.93，P=0.003，RR=0.46（95%CI：0.27～0.77）]；試驗(yàn)組預(yù)防及治療白細(xì)胞Ⅲ、Ⅳ度減少的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z= 2.13，P=0.030，RR=0.44（95%CI：0.21～0.94）]；試驗(yàn)組預(yù)防及治療血紅蛋白減少的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z= 3.08，P=0.002，RR=0.33（95%CI：0.16～0.67）]。結(jié)論復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制，可能有一定的療效。

皂礬；腫瘤/中藥療法；化學(xué)療法，輔助；骨髓/藥物作用；Meta分析

化療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，但化療藥物有許多不良反應(yīng)，其中骨髓抑制是最常見(jiàn)的化療不良反應(yīng)。白細(xì)胞下降可能使患者發(fā)生嚴(yán)重感染，血小板水平下降可能使患者并發(fā)嚴(yán)重出血，血紅蛋白水平下降可能使患者發(fā)生嚴(yán)重貧血，這些情況常導(dǎo)致治療過(guò)程不順利，導(dǎo)致化療藥物劑量減少，化療延遲或更換化療方案，骨髓抑制嚴(yán)重者，甚至導(dǎo)致化療必須終止，嚴(yán)重影響化療效果[1]。目前臨床上常使用重組人粒細(xì)胞刺激因子、重組人血小板生成素、重組人促紅素來(lái)刺激骨髓造血系統(tǒng)，以提高白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白水平，或通過(guò)靜脈輸注血小板、紅細(xì)胞懸液來(lái)提升血小板、血紅蛋白水平。以上藥物雖見(jiàn)效快，但費(fèi)用較高，且不良反應(yīng)較多，不能與化療同時(shí)進(jìn)行；成分輸血成本較高，也存在一些不利因素，且我國(guó)血液資源緊張，尤其是血小板缺乏，因此配合使用安全、有效、價(jià)格低廉的對(duì)抗化療后骨髓抑制的藥物十分重要。復(fù)方皂礬丸為純中藥制劑，由皂礬、海馬、西洋參等組成，可與化療同時(shí)使用，且有一定的預(yù)防骨髓抑制的作用[2]。目前尚鮮有關(guān)于復(fù)方皂礬丸對(duì)抗化療后骨髓抑制的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道，故本文對(duì)復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的臨床療效進(jìn)行meta分析，以期為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來(lái)源選取以中、英文發(fā)表的所有復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）方面的文獻(xiàn)，無(wú)論是否使用盲法。

1.1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入組病例必須經(jīng)過(guò)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為惡性腫瘤；②預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；③有化療指征；④所有研究采用的化療方案須有明顯的骨髓抑制；⑤試驗(yàn)組采用復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制，對(duì)照組不使用任何藥物或使用其他藥物預(yù)防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制；⑥結(jié)局指標(biāo)為白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白減少分度，均采用WHO骨髓抑制分度標(biāo)準(zhǔn)[3]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液系統(tǒng)惡性腫瘤；②基礎(chǔ)白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白水平低于正常值低限或高于正常值高限。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)提取方法采用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，以及重要文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，會(huì)議論文中收錄的關(guān)于復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制方面的文章，檢索起止時(shí)間均從建庫(kù)時(shí)間至2016年5月。中文檢索詞包括復(fù)方皂礬丸、惡性腫瘤、化療、骨髓抑制；英文檢索詞包括compound zaofan pills，malignanttumor，chemotherapy，myelosuppression。將以上檢索詞進(jìn)行主題詞和關(guān)鍵詞檢索。

仔細(xì)閱讀全文后，通過(guò)預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表，由2名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧則通過(guò)討論或由第3名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員協(xié)助解決。提取的資料包括研究地點(diǎn)、研究對(duì)象特征、基線值、化療方案、給藥劑量及時(shí)間、骨髓抑制分度等。

1.2.2文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)，評(píng)價(jià)RCT質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[4]。主要對(duì)隨機(jī)方法、是否分配隱藏、是否運(yùn)用盲法、對(duì)不完整資料的描述、選擇性報(bào)告結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用RevMan5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析。建立數(shù)據(jù)庫(kù)并核對(duì)數(shù)據(jù)，首先采用Q檢驗(yàn)對(duì)各納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：若同質(zhì)性好（P＞0.1），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若同質(zhì)性不好（P≤0.1），分析其產(chǎn)生的原因，如果存在臨床異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析，若找不出產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0．05。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果CNKI檢索出35篇中文文獻(xiàn)，CBM檢索出41篇中文文獻(xiàn)，維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索出37篇中文文獻(xiàn)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索出39篇中文文獻(xiàn)，Cochrane圖書館、PubMed、EMbase均檢索出2篇英文文獻(xiàn)。閱讀摘要或全文后，排除非RCT、重復(fù)研究、綜述等文獻(xiàn)，共有12篇相關(guān)RCT。數(shù)據(jù)不全的RCT通過(guò)郵件與原文作者聯(lián)系，若仍無(wú)法獲得所需數(shù)據(jù)，予以排除，經(jīng)過(guò)篩選最終納入符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的RCT共8篇[5-12]，均為中文文獻(xiàn)。

2.2納入研究一般特征納入的8個(gè)研究均為RCT，患者年齡、治療前血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白等基線水平一致，5個(gè)研究采用空白對(duì)照，2個(gè)研究采用口服利血生片對(duì)照，1個(gè)研究采用口服再生障礙片加利血生片對(duì)照，再生障礙片與利血生片均為與復(fù)方皂礬丸作用相似的中成藥制劑，見(jiàn)表1。復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療化療后血小板降低分度的meta分析中，試驗(yàn)組313例患者，對(duì)照組300例患者；復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療化療后白細(xì)胞Ⅲ、Ⅳ度降低的meta分析中，試驗(yàn)組共247例患者，對(duì)照組共238例患者；復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療化療后血紅蛋白水平降低分度的meta分析中，試驗(yàn)組共183例患者，對(duì)照組共171例患者。納入的8個(gè)RCT中的惡性腫瘤包括原發(fā)性肺癌、胃癌、食管癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等，化療方案包括EP方案（依托泊苷+順鉑）、GP方案（吉西他濱+順鉑）、TP方案（紫杉醇+順鉑）、FOLFOX方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）、CAF方案（環(huán)磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶）等，所有化療方案均有較大骨髓抑制。

2.3納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的8個(gè)RCT研究中僅1個(gè)研究描述了隨機(jī)方法，1個(gè)研究描述了不完整資料偏移，其他均未做以上描述，并且所有研究均未描述分配隱藏、盲法、選擇性報(bào)告結(jié)果，故納入的8個(gè)RCT質(zhì)量均不高，見(jiàn)表2。8篇文獻(xiàn)均有血小板減少分度詳細(xì)數(shù)據(jù)，從血小板減少分度漏斗圖（圖1）可以看出，文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚。

表1　納入研究的一般特征

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1　血小板減少分度漏斗圖

2.4meta分析結(jié)果

2.4.1復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療化療后血小板降低納入的8篇文獻(xiàn)均有血小板減少分度的詳細(xì)資料，采用設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表格，提取血小板減少分度數(shù)據(jù)，首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果存在異質(zhì)性（P=0.000 8，I2= 72%），見(jiàn)圖2，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組預(yù)防及治療血小板減少的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=2.93，P=0.003，RR=0.46（95% CI：0.27～0.77）]。

圖2　復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療化療后血小板降低的森林圖

2.4.2復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療化療后白細(xì)胞Ⅲ、Ⅳ度降低納入的8篇文獻(xiàn)，有6篇文獻(xiàn)有白細(xì)胞Ⅲ、Ⅳ度減少分度的詳細(xì)數(shù)據(jù)，該6篇文獻(xiàn)對(duì)白細(xì)胞Ⅰ、Ⅱ度減少均有描述，但數(shù)據(jù)不全，故僅對(duì)白細(xì)胞Ⅲ、Ⅳ度減少分度進(jìn)行meta分析，另外2篇文獻(xiàn)未對(duì)白細(xì)胞減少情況進(jìn)行研究。采用設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表格，提取白細(xì)胞Ⅲ、Ⅳ度減少分度的數(shù)據(jù)，首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.04，I2= 57%，存在異質(zhì)性，見(jiàn)圖3，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組預(yù)防及治療白細(xì)胞Ⅲ、Ⅳ度減少的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=2.13，P=0.030，RR=0.44（95%CI：0.21～0.94）]。

圖3　復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療化療后白細(xì)胞Ⅲ、Ⅳ度降低的森林圖

2.4.3復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療化療后血紅蛋白降低

納入的8篇文獻(xiàn)，只有4篇文獻(xiàn)有血紅蛋白減少分度的詳細(xì)數(shù)據(jù)，其余4篇文獻(xiàn)均未對(duì)血紅蛋白減少分度進(jìn)行研究，采用設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表格，提取血紅蛋白減少分度的數(shù)據(jù)，首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.02，I2=70%，存在異質(zhì)性，見(jiàn)圖4，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組預(yù)防及治療血紅蛋白減少的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=3.08，P=0.002，RR= 0.33（95%CI：0.16～0.67）]。

圖4　復(fù)方皂礬丸預(yù)防及治療化療后血紅蛋白降低的森林圖

3　討論

本研究納入8篇文獻(xiàn)，僅1篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)方法，1篇文獻(xiàn)描述了不完整資料偏移，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，存在發(fā)表偏倚，數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性，削弱了研究的證據(jù)強(qiáng)度，考慮其原因：（1）研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，未完全按照RCT的原則進(jìn)行研究；（2）由于陽(yáng)性結(jié)果更易發(fā)表，且某些研究的研究資金可能來(lái)源于藥品廠家贊助，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚；（3）所有文獻(xiàn)均為中文，可能存在語(yǔ)言偏倚；（4）8篇文獻(xiàn)化療方案不一，對(duì)骨髓抑制的程度不一，可能影響合并統(tǒng)計(jì)結(jié)果；（5）給藥時(shí)間不一，劑量不同，也可能影響合并統(tǒng)計(jì)結(jié)果；（6）納入研究樣本量較少，可能削弱合并統(tǒng)計(jì)的證據(jù)強(qiáng)度。以上因素使本研究的結(jié)論存在一定的局限性。

雖然本meta分析的結(jié)論存在一定的局限性，但合并統(tǒng)計(jì)量后，P值均小于0.05，提示復(fù)方皂礬丸在預(yù)防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制方面，有一定的療效。骨髓抑制屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”、“血虛”等范疇，復(fù)方皂礬丸具有溫腎健髓，益氣養(yǎng)陰，生血止血的作用，針對(duì)“虛勞”、“血虛”等病機(jī)治療，符合中醫(yī)治療理論。張喜平等[13]對(duì)多種口服升白細(xì)胞藥物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)復(fù)方皂礬丸影響的臟器最多，可以降低胸腺指數(shù)和腎上腺指數(shù)，提高脾臟指數(shù)。邱仲川等[14]研究顯示，復(fù)方皂礬丸可以加速造血細(xì)胞生成、分化、成熟，并且能使萎縮的骨髓組織重建、再生、提高免疫功能。熊樹(shù)民等[15]研究顯示，復(fù)方皂礬丸可預(yù)防外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板及骨髓有核細(xì)胞數(shù)、骨髓粒-單祖細(xì)胞數(shù)等的減少。國(guó)內(nèi)孫文輝等[16]、韋惠章等[17]報(bào)道，復(fù)方皂礬丸能預(yù)防及治療惡性腫瘤化療后骨髓抑制。

目前臨床上主要使用輸注血小板、白介素-11、重組人血小板生成素（TPO）化療后血小板減少，但這些治療措施價(jià)格昂貴，且存在很多不良反應(yīng)，如使用TPO存在靜脈血栓、肺栓塞等風(fēng)險(xiǎn)，且可能誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體[18]?；熀蟀准?xì)胞減少最常使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療，G-CSF在腫瘤治療中是一把雙刃劍，雖起效快，療效肯定，但其參與促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的作用可能不利于患者治療。有研究報(bào)道，G-CSF可促進(jìn)腫瘤血管生成，可能促進(jìn)腫瘤生成、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，不利于腫瘤治療[19-20]。賈鈺銘等[21]研究認(rèn)為無(wú)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制患者，使用G-CSF并不能使患者獲益?；熀笱t蛋白的減少，曾經(jīng)在腫瘤患者大量使用促紅細(xì)胞生成素治療，其可提高患者的血紅蛋白水平，但促紅細(xì)胞生成素可增加腫瘤患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，且在骨髓增生異常綜合征治療中，增加了繼發(fā)急性髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)[22]。復(fù)方皂礬丸為純中藥制劑，不良反應(yīng)較少，且較輕微，主要有腹瀉、惡心、嘔吐、大便呈黑色等，大多可耐受，該藥可與化療同時(shí)使用，持續(xù)對(duì)抗化療后骨髓抑制，減少化療延遲，有利于患者治療。但本文納入的8個(gè)研究，對(duì)其不良反應(yīng)的報(bào)道較少，仍需進(jìn)行大樣本、設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)加以研究。

總之，復(fù)方皂礬丸雖臨床應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，本研究也顯示復(fù)方皂礬丸在惡性腫瘤化療后骨髓抑制的預(yù)防及治療方面可能存在一定的療效，但文獻(xiàn)質(zhì)量不高，削弱了證據(jù)強(qiáng)度。復(fù)方皂礬丸在促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，有必要進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)，以更好地論證復(fù)方皂礬丸在化療后骨髓抑制方面的預(yù)防及治療作用。

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Compound Zaofan Pills for prevention and treatment of myelosuppression after chemotherapy of malignant tumor：a meta analysis

Tang Shimin1，Lan Jiaping2，Wang Shuhong3
（1.Department of Oncology；2.Department of Orthopedics；3.Department of Respiration，Suining Municipal Central Hospital，Suining，Sichuan 629000，China）

Objective To systematically evaluate the therapeutic effect of Compound Zaofan Pills in the prevention and treatment of myelosuppression after chemotherapy of malignant tumor.Methods The Cochrane library，PubMed，EMbase，CBM，CNKI，VIP database，Wan Fang database，references for important documents and conference papers were retrieved by computer for searching the randomized controlled trials（RCTs）about Compound Zaofan Pills for the prevention and treatment of myelosuppression after chemotherapy of malignant tumor.The methodological quality assessment and meta analysis were performed.Results A total of 8 papers were included，the data were heterogeneous，the meta analysis was carried out by using the random effects model.The results showed that the experimental group was better than the control group in the prevention and treatment of thrombocytopenia[Z=2.93，P=0.003，RR=0.46（95%CI：0.27～0.77）]，prevention and treatment ofⅢ，Ⅳdegree of WBC reduction [Z=2.13，P=0.030，RR=0.44（95%CI：0.21～0.94）]，prevention and treatment of hemoglobin reduction，the differences were statistically significant[Z=3.08，P=0.002，RR=0.33（95%CI：0.16～0.67）].Conclusion Compound Zaofan Pills may have some effect for the prevention and treatment of myelosuppression after chemotherapy of malignant tumor.

Melanterite；Neoplasms/zhong yao liao fa；Chemotherapy，adjuvant；Bone marrow/drug effects；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.21.009

A

1009-5519（2016）21-3285-04

唐仕敏（1985-），碩士研究生，主要從事惡性腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究。

（2016-05-26）