方蓉芳 肖仲祥 陳連輝 陳笑旋 金桂芳

1.浙江省樂清市第二人民醫(yī)院急診科，浙江樂清325608；2.浙江省樂清市人民醫(yī)院藥劑科，浙江樂清325600；3.浙江省樂清市第二人民醫(yī)院護(hù)理部，浙江樂清325608

延長頭孢他啶輸注時(shí)間治療革蘭陰性桿菌感染的臨床效果

方蓉芳1肖仲祥2▲陳連輝1陳笑旋1金桂芳3

1.浙江省樂清市第二人民醫(yī)院急診科，浙江樂清325608；2.浙江省樂清市人民醫(yī)院藥劑科，浙江樂清325600；3.浙江省樂清市第二人民醫(yī)院護(hù)理部，浙江樂清325608

目的評(píng)價(jià)延長頭孢他啶輸注時(shí)間對(duì)革蘭陰性桿菌感染患者的療效及安全性。方法選擇浙江省樂清市第二人民醫(yī)院2013年9月～2015年3月需要給予頭孢他啶連續(xù)治療的患者213例。根據(jù)頭孢他啶的輸注時(shí)間分為三組，即30 min組、1 h組和3 h組，每組各71例。觀察并比較三組患者的臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效以及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果完成療程的患者183例，30 min組57例，治療有效率70.2%，細(xì)菌清除率64.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率3.51%；1 h組62例，治療有效率74.2%，細(xì)菌清除率66.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率3.23%；3 h組64例，治療有效率89.1%，細(xì)菌清除率80.0%，不良反應(yīng)發(fā)生率3.16%。30 min組與1 h組臨床有效率、細(xì)菌清除率以及不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），30 min組與3 h組臨床有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而細(xì)菌清除率與不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論頭孢他啶延長輸注1 h的方案與常規(guī)輸注方案療效相當(dāng)，而延長輸注3 h的臨床療效優(yōu)于常規(guī)輸注。

頭孢他啶；延長輸注；革蘭陰性桿菌

近年來，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，而抗生素的不合理應(yīng)用會(huì)進(jìn)一步產(chǎn)生更多的耐藥菌［1］。因此，應(yīng)提倡對(duì)抗菌藥物進(jìn)行優(yōu)化給藥。頭孢他啶是目前臨床應(yīng)用非常廣泛的第3代頭孢菌素，不僅具有對(duì)革蘭陰性桿菌的高度敏感性，而且也體現(xiàn)出抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)［2］。但是，隨著β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的大量使用，細(xì)菌產(chǎn)生不同種類的β-內(nèi)酰胺酶，同時(shí)存在交叉耐藥現(xiàn)象，對(duì)頭孢他啶的耐藥菌株也呈現(xiàn)明顯增加的趨勢［3］。因此，頭孢他啶也亟需優(yōu)化合理的使用，頭孢他啶屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，評(píng)價(jià)這類藥物殺菌作用的PK/PD指數(shù)主要是游離藥物濃度超過MIC的時(shí)間（T＞MIC）［4］。有研究表明［5］，通過延長時(shí)間依耐性抗菌藥物的輸注時(shí)間能明顯增加該指標(biāo)，得到更高的藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率。本研究通過延長頭孢他啶的給藥時(shí)間來優(yōu)化治療策略，比較不同輸注時(shí)間的臨床應(yīng)用療效，從而獲取更優(yōu)的輸注時(shí)間，為頭孢他啶的臨床合理應(yīng)用提供科學(xué)的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇浙江省樂清市第二人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2013年9月～2015年3月接受普通病房住院治療的患者，疑似或已確定為革蘭陰性桿菌感染，成年患者，性別不限，感染部位主要為下呼吸道、尿道以及血液感染，臨床經(jīng)驗(yàn)判斷或者根據(jù)藥敏結(jié)果需要給予頭孢他啶連續(xù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女；有肝腎功能不全者；對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有過敏史者；伴精神相關(guān)疾病者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：用藥開始后明確其他細(xì)菌感染，或者對(duì)本藥耐藥而改用其他藥物治療的患者；治療期間因任何原因無法完成或者對(duì)療效無法評(píng)價(jià)的患者；因發(fā)生藥物不良反應(yīng)更換治療方案的患者，但數(shù)據(jù)計(jì)入不良反應(yīng)分析?；颊呔炗喼橥鈺?，并交我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 分組以及給藥方案

根據(jù)輸注時(shí)間將入選患者分為三組：30 min組、1 h組和3 h組。給藥劑量均為頭孢他啶（商品名：復(fù)達(dá)欣，由葛蘭素史克制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：5479）2.0 g/次，用生理鹽水50 mL溶解后再輸注，輸液泵設(shè)定相應(yīng)給藥時(shí)間，給藥每8小時(shí)一次。30 min組：給藥時(shí)間30 min；1 h組：給藥時(shí)間1 h；3 h組：給藥時(shí)間3 h。根據(jù)感染的嚴(yán)重程度、感染部位以及臨床治療變化來判斷患者治療療程，一般為7～14 d。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

治療過程中全程觀察患者臨床癥狀以及生命體征的變化并記錄。檢查所有患者用藥前、用藥后的第3、5、7天以及完成治療后第1天的血常規(guī)、CRP，檢查所有患者用藥前及治療后的肝功能和腎功能；下呼吸道感染的患者在用藥前、療程結(jié)束后的第一天檢查胸部CT以評(píng)估療效；尿路感染的患者在用藥前、用藥后的第3、5、7天以及完成治療后第1天檢查尿常規(guī)。所有患者均需進(jìn)行細(xì)菌學(xué)的檢測，于用藥前、治療中、療程結(jié)束后的第1天，根據(jù)感染部位合格采集細(xì)菌標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。包括痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)或尿培養(yǎng)。藥敏結(jié)果的判定方法按照美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）2013年版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析解釋。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)

主要參考原衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》［6］，分為4級(jí)：痊愈、顯效、進(jìn)步以及無效，有效率以痊愈和顯效合計(jì)所占比例計(jì)算。判斷標(biāo)準(zhǔn)：痊愈，臨床相關(guān)癥狀和體征、病原細(xì)菌學(xué)以及實(shí)驗(yàn)室檢查均完全正?；謴?fù)；顯效，病情與治療前比較明顯好轉(zhuǎn)，但有任何一項(xiàng)未完全正?；謴?fù)；進(jìn)步，患者的病情與治療前比較有好轉(zhuǎn)，但有2項(xiàng)或以上未完全正?；謴?fù)；無效，治療72 h后，無明顯好轉(zhuǎn)或病情有加重，臨床判斷需更改治療方案者。

1.5 細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]

清除：療程結(jié)束后未檢出原致病菌和新致病菌；部分清除：原致病菌在療程結(jié)束后計(jì)數(shù)減少或存在＞2種至少有1種計(jì)數(shù)減少；未清除：原致病菌計(jì)數(shù)無明顯改變；菌交替：新的致病菌在治療結(jié)束后的第1天檢出，但無新的臨床癥狀或原癥狀未加重，臨床判斷無需治療；再感染：新的致病菌在療程結(jié)束后的第1天檢出，根據(jù)臨床判斷，需要接受治療。

1.6 不良反應(yīng)觀察與評(píng)價(jià)

密切觀察患者在治療過程中可能出現(xiàn)的任何與治療目的無關(guān)的不良事件。按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及肯定無關(guān)5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。前3項(xiàng)計(jì)為藥物發(fā)生的不良反應(yīng)，并計(jì)算發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共入選研究的患者213例，每組各71例，共完成183例。三組患者的基本資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 患者一般情況比較（例）

2.2臨床療效

30 min組的臨床有效率70.2%，1 h組的臨床有效率74.2%，3 h組的臨床有效率89.1%，30 min組與1 h組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），3 h組的有效率高于30 min組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組患者臨床療效比較［n（%）］

2.3 細(xì)菌學(xué)療效

三組患者檢測出的細(xì)菌主要以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌與銅綠假單胞菌為主，共檢出56株致病菌，其中有1例患者存在混合感染。三組患者致病菌分布比較和細(xì)菌學(xué)療效比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)

30 min組有1例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，1例出現(xiàn)胸背部輕度皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率3.51%；1 h組有2例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率3.23%；3 h組有1例患者出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素有輕度升高，1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率3.16%。所有發(fā)生不良反應(yīng)的患者停藥及對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

20世紀(jì)90年代，Dr Drusano［7］研究抗生素的過程中首先將蒙特卡羅模擬引入其中，自此PK/PD的研究與臨床應(yīng)用得到了廣泛的認(rèn)可?？股匕凑誔K/PD參數(shù)分為濃度依賴型和時(shí)間依賴型［8］。評(píng)價(jià)時(shí)間依賴型藥物殺菌作用的指數(shù)主要是T＞MIC，治療目標(biāo)在于盡可能的延長T＞MIC，且無藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生［9］。24 h內(nèi)T＞MIC百分比越高，臨床療效越優(yōu)。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物屬于時(shí)間依賴性抗生素［10］。而這一類藥物中絕大多數(shù)的半衰期都處于1～2 h之間［11］，為了使T＞MIC最大化，從而獲得理想的藥效學(xué)目標(biāo)，提出了三種方案［12-13］，即：每次增加給藥的劑量、每天增加給藥的次數(shù)以及每次延長給藥的時(shí)間。

每次增加給藥的劑量對(duì)于增加T＞MIC和提高抗菌作用是相對(duì)無奈之舉［14］，盡管T＞MIC或藥物暴露可能會(huì)增加，但它往往與劑量增加是不成比例的，藥物劑量增加一倍并不意味著T＞MIC也加倍，其優(yōu)化T＞MIC或藥物暴露的策略不理想，相反該種治療方案也許會(huì)產(chǎn)生藥物成本和不良反應(yīng)的成倍增加。而通過增加每天給藥的次數(shù)或通過每次延長給藥的時(shí)間不僅可增加藥物治療的T＞MIC，增強(qiáng)殺菌活性，還可以減少患者用藥的總量、降低發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［15］。對(duì)半衰期較短的抗生素，增加藥物暴露于T＞MIC的最佳方案是通過每次延長靜脈給藥的時(shí)間［16］。使用相同的藥量及治療間歇，每次通過延長靜脈給藥的時(shí)間，能夠顯著增加T＞MIC。通過輸注時(shí)間參數(shù)的調(diào)整，從而以不增加治療成本的給藥方案獲取更優(yōu)的T＞MIC值［17］。這是一個(gè)令人振奮的思路，可以使現(xiàn)有的抗菌藥物得到最優(yōu)化的充分利用，增加療效的同時(shí)可極大減少細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生。

頭孢他啶是第3代頭孢菌素中臨床應(yīng)用較廣泛的品種之一，由于其對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定的特點(diǎn)［18］，頭孢他啶的抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，尤其適用于革蘭陰性桿菌感染的患者，是目前臨床使用的頭孢菌素中抗菌活性最強(qiáng)的藥物之一［19］。其藥物動(dòng)力學(xué)也具有一定的特性［20］，藥物分布廣泛，全身體液和各組織器官均能達(dá)到有效藥物濃度，因此適合于全身不同程度的中、重度敏感致病菌感染的治療［21］。隨著頭孢他啶在臨床上的廣泛使用，以及與其他β-內(nèi)酰胺類藥物存在交叉耐藥的現(xiàn)象，其耐藥的菌種日益增加，抗菌的敏感力也呈現(xiàn)下降趨勢［22］。為了提高頭孢他啶的臨床療效，減少耐藥菌的發(fā)生，必須提倡優(yōu)化治療方案和給藥策略。

表3 三組患者致病菌分布與細(xì)菌學(xué)療效比較

本研究發(fā)現(xiàn)，延長輸注1 h與常規(guī)輸注在臨床療效與細(xì)菌清除率方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，延長輸注3 h后，雖然細(xì)菌清除率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其臨床療效得到顯著提高。筆者認(rèn)為，由于細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率普遍偏低，本實(shí)驗(yàn)獲得的細(xì)菌培養(yǎng)總數(shù)整體偏小，這可能是造成樣本例數(shù)少導(dǎo)致細(xì)菌學(xué)療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的主要原因，還需更大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)或多中心的循證研究進(jìn)一步證實(shí)。另外，在本研究的過程中還發(fā)現(xiàn)：30 min組有1例感染肺炎克雷伯菌的患者和1例感染大腸埃希菌的患者，給予頭孢他啶治療前細(xì)菌培養(yǎng)顯示敏感，而復(fù)查后發(fā)現(xiàn)對(duì)頭孢他啶耐藥，1 h組與3 h組未發(fā)現(xiàn)此類細(xì)菌。筆者認(rèn)為，這可能是一種細(xì)菌對(duì)三代頭孢獲得性耐藥的現(xiàn)象，而通過延長輸注時(shí)間有可能對(duì)減少這種獲得性耐藥有一定積極作用，這也需要大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，在目前耐藥性逐漸增加的情況下，通過延長輸注時(shí)間來提高療效是一種行之有效的方法。同時(shí)，對(duì)減少藥物不良反應(yīng)以及細(xì)菌的耐藥性也可能起到一定的促進(jìn)作用。

［1］Zhang H，Yang Q，Liao K，et a1.Antimicrobia1 susceptibi1-ities of aerobic and facu1tative gram-negative baci11i from intra-abdomina1 infections in patients from seven regions in China：The 2012-2013 study for monitoring antimicrobia1 resistance trends（SMART）［J］.Antimicrobia1 Agents and Chemotherapy，2015，60（1）：245-251.

［2］第加美，馮文，袁玲，等.頭孢他啶治療血透患者導(dǎo)管感染療效觀察［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2013，11（6）：879-880.

［3］胡付品，朱德妹，汪復(fù)，等.2014年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測［J］.中國感染與化療雜志，2015，16（5）：401-410.

［4］杜春雙，婁建石.哌拉西林/他唑巴坦臨床給藥方案研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34（12）：1040-1044.

［5］Shoji K，Brad1ey JS，Reed MD，et a1.Popu1ation Pharmacokinetic Assessment and Pharmacodynamic Imp1ications of Pediatric Cefepime Dosing for Susceptib1e-Dose-De pendent Organisms［J］.Antimicrobia1 agents and chemotherapy，2016，60（4）：2150-2156.

［6］衛(wèi)生部抗生素臨床藥理基地.抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，1987，3（2）：126-130.

［7］Tennant SJ，Burgess DR，Rybak JM，et a1.Uti1izing Monte Car1o Simu1ations to Optimize Institutiona1 Empiric Antipseudomona1 Therapy［J］.Antibiotics，2015，4（4）：643-652.

［8］張波，朱珠.蒙特卡羅模擬在抗生素藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)中的應(yīng)用［J］.中國藥學(xué)雜志，2008，43（4）：241-244.

［9］Droege ME，Van F1eet SL，Mue11er EW.App1ication of Antibiotic Pharmacodynamics and Dosing Princip1es in Patients With Sepsis［J］.Critica1 care nurse，2016，36（2）：22-32.

［10］De wae1e J，Car1ier M，Hoste E，et a1.Extended versus bo1us infusion of meropenem and piperaci11in：a pharmacokineticana1ysis［J］.MinervaAnestesi1o，2014，21（6）：389-395.

［11］肖宇博，葛衛(wèi)紅.β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的替代給藥方案［J］.實(shí)用藥物與臨床，2013，16（9）：848-851.

［12］Brei1h D.Optimisation de 1'antibiotherapie［J］.Pharmacien Hospita1ier Et C1inicien，2013，48（1）：53-63.

［13］Seth T，Housman A，Joseph L，et a1.Optimizing Antibiotic Pharmacodynamics in Hospita1-acquired and Venti1a tor-acquired Bacteria1 Pneumonia［J］.C1inics in Chest Medicine，2011，32（3）：439-450.

［14］Wa1ker MC，Lam WM，Manasco KB.Continuous and Extended Infusions of β-Lactam Antibiotics in the Pediatric Popu1ation［J］.The Anna1s of Pharmacotherapy，2012，46（11）：1537-1546.

［15］Langan KM，Jacob J，Li J，et a1.Pharmacokinetics of short versus extended Infusion meropenem dosing in critica11yi11patients：api1otstudy［J］.CritCareResusc，2014，16（3）：190-196.

［16］Yusuf E，Spapen H，Pierard D.Pro1onged vs intermittent infusion of Piperaci11in/tazobactam in crtica11y i11 pa tients：A narrative and systematic review［J］.J Crrit Care，2014，29（6）：1089-1095.

［17］葉龍強(qiáng)，石林慧，裘曉慧，等.4種β-內(nèi)酰胺類抗生素延長輸注對(duì)重癥感染的藥效學(xué)研究［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2015，20（1）：51-55.

［18］Evan JZ，Jeffrey MR，Michae1 JR.The β-Lactams Strike Back：Ceftazidime-Avibactam［J］.Pharmacotherapy，2015，35（8）：755-770.

［19］楊善兵，楊進(jìn)孫，汪長生，等.國產(chǎn)頭孢他啶治療細(xì)菌感染的Meta分析［J］.臨床合理用藥，2010，3（23）：122-123.

［20］孫路路，單愛蓮，呂媛.注射用頭孢他啶/他唑巴坦（5∶1）在中國健康人體的多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（9）：669-671.

［21］Sharma R，Eun P，Moy S.Ceftazidime-Avibactam：A Nove1 Cepha1osporin/β-Lactamase Inhibitor Combination for the Treatment of Resistant Gram-negative Organisms［J］. C1inica1 therapeutics，2016，38（3）：431-444.

［22］李琬琛，宋林，李立艷，等.頭孢他啶對(duì)銅綠假單胞菌生物膜形成的影響與機(jī)制的探討［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，16（6）：1212-1215.

Clinical effect on extending infusion time of ceftazidime in treatment of gram-neogative bacteria infection

FANG Rongfang1XIAO Zhongxiang2▲CHEN Lianhui1CHEN Xiaoxuan1JIN Guifang3
1.Department of Emergency，the Second Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province，Zhejiang Province，Yueqing 325608，China；2.Department of Pharmacy，Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province，Zhejiang Province，Yueqing325600，China；3.Department of Nursing，the Second Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province，Zhejiang Province，Yueqing325608，China

Objective To eva1uate the c1inica1 efficacy and safety of extending the infusion time of ceftazidime in the treatment of Gram-negative bacteria infection.Methods Two hundred and thirteen patients with continuous treatment of ceftazidime in The second Yueqing Peop1e's Hospita1 of Zhejiang Province from September 2013 to March 2015 were divided to three groups：30 min group，1 h group and 3 h group，each group consists of 71 cases.The c1inica1 efficacy，bacterio1ogica1 efficacy and side-effects incidence rate of the three groups were observed and compared.Results Fiftyseven patients were enro11ed in 30 min group with an effective rate of 70.2%，bacteria1 c1earance rate of 64.7%and side-effects incidence rate of 3.51%.Sixty-two patients were enro11ed in pro1onged 1h infusion group with an effective rate of 74.2%，bacteria1 c1earance rate of 66.7%and side-effects incidence rate of 3.23%.Sixty-four patients were enro11ed in pro1onged 3 h infusion group with an effective rate of 89.1%，bacteria1 c1earance rate of 80.0%and side-effects incidence rate of 3.16%.There were no significant differences between traditiona1 30 min infusion group and pro-1onged 1 h infusion group on effective rate，bacteria1 c1earance rate and side-effects incidence rate.There were significant differences between traditiona1 30 min infusion group and pro1onged 3 h infusion group on effective rate.Conclusion Ceftazidime pro1onged 1 h infusion group have equiva1ent efficacy to ceftazidime traditiona1 30 min infusion group，but the c1inica1 efficacy of ceftazidime pro1onged 3 h infusion group is superior to traditiona1 30 min infusion group.

Ceftazidime；Extending infusion；Gram-negative bacteria

R978.1

A

1673-7210淵2016冤07淵c冤-0156-04

2016-03-24本文編輯：趙魯楓）

浙江省樂清市科技局課題（2014Y026）。

▲通訊作者