林惠嬋　陳江華　劉　娟（廣東省中醫(yī)院藥學(xué)部廣州510120）

艾拉莫德致不良反應(yīng)分析

林惠嬋陳江華劉娟（廣東省中醫(yī)院藥學(xué)部廣州510120）

目的：了解艾拉莫德（Iguratimod）致不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的特點(diǎn)與相關(guān)因素。方法：檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、Pubmed、Embase、Web of Science2008年1月～2015年7月收錄的有關(guān)艾拉莫德致ADR文獻(xiàn)，篩選出符合原衛(wèi)生部ADR診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)52篇，共4683例，并進(jìn)行分類(lèi)、統(tǒng)計(jì)與分析。結(jié)果：艾拉莫德致ADR發(fā)生率約為14.14％（662例/4683例），以消化系統(tǒng)為主要臨床表現(xiàn)的ADR發(fā)生率最高，共604例，約占12.9％，如上腹部不適，轉(zhuǎn)氨酶升高，消化道潰瘍。血液系統(tǒng)次之，218例（約占4.7％），如白細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞減少，血紅蛋白下降等。少數(shù)患者出現(xiàn)皮膚皮疹，瘙癢癥狀，感染，間質(zhì)性肺炎等癥狀。結(jié)論：臨床應(yīng)用艾拉莫德致ADR發(fā)生率較高，注意給藥前做好檢查，并加強(qiáng)對(duì)ADR的監(jiān)測(cè)，及時(shí)對(duì)癥處理，調(diào)整給藥用量，確保用藥安全。

艾拉莫德 藥品不良反應(yīng) 合理用藥

艾拉莫德屬于臨床上治療風(fēng)濕以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用較為廣泛的新型非甾醇口服抗炎藥物之一，可對(duì)COX-2進(jìn)行選擇性抑制，同時(shí)能對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，具有一定程度的自身免疫調(diào)節(jié)功效[1]。有研究報(bào)道表明，艾拉莫德具有減少患者炎癥反應(yīng)，阻止炎性細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子、淋巴細(xì)胞與免疫球蛋白在患者體內(nèi)分泌的作用[2]。與臨床上其他抗風(fēng)濕藥物對(duì)比，它擁有起效快、療效顯著、不良反應(yīng)發(fā)生率較低等優(yōu)點(diǎn)[3]。此外，艾拉莫德作為一種新型的抗風(fēng)濕藥物（DMARD），主要作用是有效緩解慢性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病所致的關(guān)節(jié)損傷以及患者自身免疫異常，在干擾炎性細(xì)胞因子以及免疫球蛋白的產(chǎn)生方面具有顯著效果。它臨床上可應(yīng)用于風(fēng)濕與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥等疾病治療，應(yīng)用較廣泛，臨床上針對(duì)該藥不良反應(yīng)的研究報(bào)道增多。本文通過(guò)收集分析該藥不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）的研究報(bào)道，旨在明確并掌握其不良反應(yīng)。

1　資料和方法

1.1資料來(lái)源：通過(guò)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Embase、Web of Science 2008～2015年收錄的有關(guān)艾拉莫德（Iguratimod）致ADR文獻(xiàn)，檢索詞為“艾拉莫德”或“iguratimod”，并將研究同一病例的不同期刊重復(fù)報(bào)道以及對(duì)不良反應(yīng)未作研究分析的文獻(xiàn)進(jìn)行排除，其中選取的符合原衛(wèi)生部藥物ADR診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共52篇，包括4683例。

1.2研究方法：嚴(yán)格根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）ADR監(jiān)測(cè)中心制定的ADR予以分類(lèi)，分別將患者的年齡、病種、用藥劑量與方法、ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)及病情轉(zhuǎn)歸等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2　結(jié)果

2.1患者年齡與病種分析：所有患者年齡為21～65歲，男性1759例，女性2924例。其中類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3521例，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎964例，銀屑病198例。

2.2用藥劑量及給藥方法：艾拉莫德的用藥劑量為前4周25mg/d；后4周50mg/d，一天兩次。給藥方法：口服。服藥期間密切觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時(shí)及時(shí)給予對(duì)癥治療。

2.3患者不良反應(yīng)發(fā)生情況分析：所有患者中有662例發(fā)生ADR，發(fā)生率約為14.14％，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)給予分類(lèi)并統(tǒng)計(jì)占比情況，見(jiàn)表1。

表1　ADR牽連器官/系統(tǒng)以及患者臨床表現(xiàn)

2.4ADR的處理及轉(zhuǎn)歸：對(duì)發(fā)生ADR的662例患者均給予調(diào)整用藥方式和對(duì)癥治療處理，所有患者癥狀好轉(zhuǎn)；其中1例出現(xiàn)一氧化碳中毒，1例出現(xiàn)一側(cè)視網(wǎng)膜出血，均及時(shí)對(duì)癥處理，癥狀好轉(zhuǎn)。

3　討論

2011年8月，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)江蘇先聲藥業(yè)集團(tuán)有限公司開(kāi)發(fā)的艾拉莫德片劑用于治療成人活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾拉莫德除了具備有效抑制患者機(jī)體內(nèi)IL-1、IL-6以及TNF等細(xì)胞因子與免疫球蛋白產(chǎn)生的作用，還可對(duì)COX-2進(jìn)行抑制，不會(huì)對(duì)COX-1造成影響。有研究報(bào)道表明，艾拉莫德片抑制COX-2的IC50與吲哚美辛相比，前者是后者的60倍。此外，與既往的DMARDs對(duì)比，具有明顯的起效快、療效顯著、不良反應(yīng)發(fā)生率更低等優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用于其他DMARDs藥物治療無(wú)效的患者有明顯的臨床療效。迄今為止，全球范圍內(nèi)公認(rèn)的治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有顯著療效的藥物包括甲氨蝶呤（MTX）、羥氯喹（HCQ）以及柳氮磺吡啶（SASP），上述三種藥物也是治療自身免疫性疾病的常用藥，有較高的安全性[4]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)研究者通過(guò)一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲陽(yáng)性藥物平行對(duì)照臨床研究分析了艾拉莫德應(yīng)用于活動(dòng)性RA治療臨床療效以及安全性，結(jié)果顯示艾拉莫德在RA的治療中具有顯著療效，不良反應(yīng)較小[5]。

艾拉莫德主要治療機(jī)制是通過(guò)對(duì)γ干擾素（IFNγ）、IL 1、IL 6、TNFα等細(xì)胞因子以及Ig M、Ig G的分泌產(chǎn)生進(jìn)行有效抑制，從而達(dá)到改善患者關(guān)節(jié)癥狀的目的。研究者Tanaka等人的報(bào)道表示艾拉莫德的作用機(jī)制主要是通過(guò)對(duì)COX-2進(jìn)行抑制，達(dá)到抗炎效果。此外，艾拉莫德能有效增加骨生成核心轉(zhuǎn)錄因子Osx的表達(dá)，從而促進(jìn)骨細(xì)胞的生成。其也可通過(guò)對(duì)成骨細(xì)胞分化進(jìn)行刺激，同時(shí)對(duì)破骨細(xì)胞生成進(jìn)行干擾，從而在骨代謝過(guò)程中起到骨合成作用，達(dá)到從多種途徑發(fā)揮抗風(fēng)濕效果的目的。國(guó)內(nèi)外該藥物聯(lián)合其他藥物已用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、干燥綜合征等等[6]。

艾拉莫德主要不良反應(yīng)多為血液系統(tǒng)與消化系統(tǒng)疾病，包括消化不良，腹部不適486例，轉(zhuǎn)氨酶升高472例，白細(xì)胞減少，血小板減少，血紅蛋白下降及貧血200余例，消化道出血26例，另外皮疹54例。所以若患者合并有肝臟損害或存在明確的乙型肝炎以及丙型肝炎血清學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性需謹(jǐn)慎使用。同時(shí)，用藥前后患者需每月接受ALT檢查，檢查時(shí)間間隔需根據(jù)患者具體情況而定。若患者在用藥過(guò)程中出現(xiàn)ALT升高現(xiàn)象，則需嚴(yán)格根據(jù)合理調(diào)整劑量或直接停止治療的原則：①若ALT水平為正常值上限的2～3倍，則可在實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)狀態(tài)下繼續(xù)給予艾拉莫德治療，但劑量需減少至25mg/d。②若ALT水平為正常值上限的3～4倍，且在減少劑量后ALT仍維持在正常值上限的2～3倍，則需立即停藥，同時(shí)加強(qiáng)護(hù)肝治療并進(jìn)行密切觀察。此外，若患者存在活動(dòng)性胃腸疾病需謹(jǐn)慎使用，并叮囑患者一旦出現(xiàn)黑便、貧血、異常胃/腹疼痛等癥狀，需立即通知醫(yī)生并及時(shí)去醫(yī)院診治，若確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍，則馬上停止用藥，同時(shí)給予對(duì)癥治療處理。部分患者服藥后出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板下降以及免疫球蛋白水平下降，其中艾拉莫德可有效降低鼠B細(xì)胞中由脂多糖（LPS）刺激產(chǎn)生的免疫球蛋白M（IgM）以及經(jīng)由LPS與白細(xì)胞介素-4（IL-4）誘導(dǎo)產(chǎn)生的（IgG），同時(shí)對(duì)由T細(xì)胞刺激產(chǎn)生的B細(xì)胞中IgM和IgG生成進(jìn)行有效抑制，并降低SCIDHuRAg（人RA聯(lián)合重癥免疫缺陷）小鼠血清中高濃度IgG水平，這提示了艾拉莫德主要是在作用于RA患者血漿中免疫球蛋白，進(jìn)一步發(fā)揮治療效果。

綜上所述，艾拉莫德屬于一種新型抗風(fēng)濕藥物，臨床研究表明具有良好的治療作用，但在臨床治療前應(yīng)嚴(yán)格完善各項(xiàng)檢查，包括血液檢驗(yàn)等。同時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行密切觀察，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)給予處理，盡量降低ADR的發(fā)生率。若患者出現(xiàn)ADR癥狀，應(yīng)及時(shí)停藥并給予對(duì)癥治療處理，最大限度上保障患者治療安全，維護(hù)患者的利益。

[1]滕佳臨，呂良敬，鮑春德，等.艾拉莫德治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2007，11（8）：462-465.

[2]張卓莉.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷中的又一里程碑：美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)正式發(fā)表[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（10）：717-718.

[3]丁從珠，汪悅，王紅，等.來(lái)氟米特和甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)的臨床分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（4）：252-255.

[4]李秋霞，古潔若.艾拉莫德對(duì)小鼠成纖維細(xì)胞分泌膠原的影響[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2009，38（10）：44-47.

[5]蔣葉，呂偉，余書(shū)勤，等.艾拉莫德對(duì)脂多糖激活大鼠肺泡巨噬細(xì)胞系TNFα產(chǎn)生及NF-κB活性的抑制作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2006，41（5）：401-405.

[6]陳思曾，郭永剛.艾拉莫德、吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽單用和聯(lián)合治療惡病質(zhì)[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2011，28（5）：720-722.

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