呂芳， 代勝平， 馬瑜， 孟薇薇， 陳艷， 戴榮繼， 鄧玉林

(1.北京理工大學(xué) 生命學(xué)院， 北京 100081；2.北京理工亙?cè)t(yī)藥技術(shù)開發(fā)中心有限公司， 北京 100081)

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傣藥保肝Ⅰ號(hào)顆粒制劑的研究

呂芳1， 代勝平1， 馬瑜1， 孟薇薇2， 陳艷2， 戴榮繼1， 鄧玉林1

(1.北京理工大學(xué) 生命學(xué)院， 北京 100081；2.北京理工亙?cè)t(yī)藥技術(shù)開發(fā)中心有限公司， 北京 100081)

保肝Ⅰ號(hào)為傣醫(yī)院院內(nèi)制劑，作為一種針對(duì)治療肝損傷的復(fù)方藥物，在臨床上有著廣泛需求. 但保肝Ⅰ號(hào)浸膏粉(BGYH)易吸濕、不易制粒及其服用劑量較大等特點(diǎn)限制了其在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用. 研究了保肝Ⅰ號(hào)的顆粒制劑的制劑工藝，根據(jù)《藥典》要求考察輔料A、輔料B、玉米淀粉、微晶纖維素、木糖醇、甘露醇6種輔料的不同添加比對(duì)顆粒劑性質(zhì)的影響，并進(jìn)行了小試放大研究. 結(jié)果表明：BGYH，輔料A，輔料B的質(zhì)量比為5∶6∶1時(shí)有較好顆粒劑性質(zhì)，BGYH的顆粒劑臨界相對(duì)濕度(CRH)為69.66%，BGYH的生產(chǎn)和貯存不得高于此濕度. 經(jīng)過小試放大，成功地制備了含藥量為125 g的保肝Ⅰ號(hào)顆粒劑一批. 為保肝Ⅰ號(hào)5類新藥申報(bào)提供重要數(shù)據(jù)及理論依據(jù).

傣藥；保肝Ⅰ號(hào)；顆粒制劑；藥物輔料

我國是慢性肝病的高發(fā)區(qū)，病毒性肝炎、酒精性肝病和血吸蟲病是引起我國慢性肝病的三大主要的原因，其發(fā)病率慢性乙型肝炎排在首位，因此，尋找和研究治療肝病的有效藥物，一直是廣大科研工作者的心愿[1]. 傣醫(yī)藥學(xué)是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，屬于四大民族醫(yī)藥學(xué)體系之一. 它以傣醫(yī)四塔、五蘊(yùn)作為理論基礎(chǔ)，外病內(nèi)治、內(nèi)病外治、內(nèi)外結(jié)合，具有很好療效，為傣族的繁衍生息做出了巨大的貢獻(xiàn)[2]. 特別是在新中國成立后，傣醫(yī)藥的工作者在挖掘、繼承、整理的基礎(chǔ)上，較系統(tǒng)地對(duì)傣醫(yī)藥開展研究，在確證藥理作用、明確物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制、評(píng)價(jià)安全性等方面取得了較大的進(jìn)步[3-4]. 保肝Ⅰ號(hào)(BGYH)是根據(jù)西雙版納州傣醫(yī)院院內(nèi)制劑研制的復(fù)方保肝藥，由百樣解、龍膽和功勞木等15味藥材組成，臨床主要用于治療病毒性肝炎引發(fā)的肝損傷、藥物性(如過度應(yīng)用抗生素、藥物治療不當(dāng))等引發(fā)肝損傷. 實(shí)驗(yàn)前期研究亦證明保肝Ⅰ號(hào)具有對(duì)iv卡介苗和脂多糖造成的小鼠急性免疫性肝損具有治療作用[5]. 該制劑來源于多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并自1999年獲得醫(yī)院制劑批復(fù)后在傣醫(yī)院臨床使用至今. 但是保肝 Ⅰ號(hào)在臨床上一直是以原藥材粉碎制成的膠囊應(yīng)用，存在著服用劑量較大，浸膏粉易吸濕的問題. 本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了保肝Ⅰ號(hào)顆粒劑工藝研究，在保證其臨床療效的基礎(chǔ)上達(dá)到減少藥物服用劑量，提高制劑存儲(chǔ)時(shí)間的目的.

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料和儀器

1～5號(hào)藥典檢驗(yàn)篩購于浙江省上虞市沙篩廠；R-201型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀購于上海申順生物科技有限公司；CP225D型電子天平購于Sartorius；輔料A(批號(hào)201006010)購于濰坊盛泰藥業(yè)有限公司；輔料B(批號(hào)8509110114)購于Foremost Farms；木糖醇(批號(hào)8042309)購于禹城福田藥業(yè)有限公司；甘露醇(批號(hào)F067A)購于廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司；玉米淀粉(E1009)購于法國Roquette公司；微晶纖維素(USP27/NF22)購于日本旭化成公司(中國)；BGYH浸膏粉(批號(hào)20101130)，云南西雙版納州傣醫(yī)醫(yī)院提供.

1.2 輔料的篩選1.2.1 輔料種類的篩選

因保肝Ⅰ號(hào)吸濕性極強(qiáng)，在篩選輔料時(shí)主要考察輔料是否能夠顯著降低主藥吸濕性，同時(shí)兼顧成形性良好，故選擇輔料A、輔料B、玉米淀粉、微晶纖維素、木糖醇、甘露醇此6種輔料進(jìn)行篩選.

將底部盛有飽和氯化鈉溶液、相對(duì)濕度為75%的玻璃干燥器放入25 ℃的恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)恒溫處理24 h；取已干燥至恒重的保肝Ⅰ號(hào)適量，按照1∶1和1∶2的比例分別與輔料A、輔料B、玉米淀粉、微晶纖維素、木糖醇、甘露醇混和；取上述混合粉末適量，置于已干燥至恒重的稱量瓶底部使藥粉厚度約為2 mm，準(zhǔn)確稱定后，置于上述玻璃干燥器內(nèi)(打開稱量瓶蓋)于25 ℃密閉；放置至2，4，8，12，24，48，72 h取出稱量；按式 (1) 計(jì)算各處方的吸濕百分率，篩選能夠顯著降低浸膏粉吸濕性的輔料.

(1)

式中:PW為吸濕率；mW為吸濕后樣品質(zhì)量；m為吸濕前樣品質(zhì)量.

1.2.2 不同比例輔料的篩選

在確保輔料與保肝Ⅰ號(hào)浸膏粉的比例不大于2的情況下，將保肝Ⅰ號(hào)浸膏粉與輔料按表1比例，過3號(hào)藥篩混勻，置于研缽內(nèi)，以95%乙醇作為輔料潤濕劑，不斷搓捏，混勻，至手捏成團(tuán)，壓之即散；將軟材，在1號(hào)篩上制粒，將所制備的顆粒放入烘箱內(nèi)，60 ℃干燥；成型后觀察不同類型不同比例輔料對(duì)制粒過程、成型情況成型率以及口感的影響.

表1 不同輔料配方對(duì)顆粒性質(zhì)的影響

Tab.1 Effects of the formula on the properties of prepared granule

保肝成型質(zhì)量/g輔料量成分輔料質(zhì)量/g制粒情況成型情況成型率/%5輔料A5不易顆粒小805輔料A6易成型較好935輔料A7.5易成型較好955輔料A+輔料B7.5+1.5一般顆粒較小885輔料A+甘露醇7.5+1.5不易顆粒易碎<855輔料A+輔料B7.5+2.5一般顆粒較小865輔料A+甘露醇7.5+2.5不易顆粒易碎<855輔料A+輔料B6+1易成型較好955輔料A+甘露醇6+1易成型較好94

1.2.3 不同比例輔料制備顆粒劑的性質(zhì)考察

取不同比例輔料配制的顆粒劑，見表2.

置五氧化二磷干燥器內(nèi)干燥處理至恒重(48 h).按照1.2.1中方法計(jì)算吸濕百分率. 分別按照BGYH：輔料A：輔料B=5∶6∶1和BGYH：輔料A：甘露醇=5∶7∶1的配方制備保肝Ⅰ號(hào)顆粒劑，依據(jù)《中國藥典》(2010年版)要求分別計(jì)算顆粒劑的成型率、堆密度、休止角及溶化率. 成型率、堆密度、休止角及溶化率根據(jù)式(2)～(4)計(jì)算，其中成型性不合格的制劑不進(jìn)行堆密度、休止角及溶化率的考察.

表2 不同比例輔料制備顆粒劑的性質(zhì)研究

注:顆粒劑成型率小于85%不進(jìn)行成型率、堆密度及休止角測量

① 成型率測定：將制備好的顆粒稱重，先過1號(hào)篩，再過5號(hào)篩，收集能通過1號(hào)篩但不能通過5號(hào)篩的顆粒，稱重. 成型率應(yīng)大于85% .

(2)

式中：rm為成型率；ma為過篩后顆粒質(zhì)量，g；mb為過篩前顆粒質(zhì)量，g.

② 堆密度測定

(3)

式中：V為將過篩后的顆粒放入干燥的量筒中，輕輕振動(dòng)，讀出其近刻度處的mL數(shù)；兩者的比值即為堆密度ρ.

③ 休止角測定：采用固定漏斗法測定顆粒的休止角，將兩只漏斗串聯(lián)固定于水平放置的坐標(biāo)紙之上，漏斗口距坐標(biāo)紙的距離約10 cm，小心將顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，量取形成的圓錐體的高度和底部半徑，依據(jù)公式，計(jì)算出休出角θ，做5次，計(jì)算平均值.

休止角應(yīng)小于40°.

(4)

式中：h為圓錐體的高度，cm；r為圓錐體的半徑，cm.

④ 溶化率測定：取所制備的保肝Ⅰ號(hào)顆粒1 g，加熱水20 mL，攪拌5 min，立即觀察，應(yīng)全部融化，允許有輕微渾濁，但不得有焦屑.

1.2.4 保肝Ⅰ號(hào)制劑處方工藝的放大

分別取保肝Ⅰ號(hào)浸膏粉125 g,按照BGYH：輔料A：輔料B=5∶6∶1與BGYH：輔料A：甘露醇=5∶7∶1的比例與輔料混合，按照1.2.3的過程制備軟材，在1號(hào)篩上制粒，放入烘箱內(nèi)，60 ℃干燥成型. 按照《中國藥典》(2010版)要求將兩種不同輔料的制劑進(jìn)行顆粒劑性狀、成型性、堆密度、休止角及溶化率的考察，以最終確定保肝Ⅰ號(hào)可用于放大生產(chǎn)的制劑配方.

1.2.5 保肝Ⅰ號(hào)顆粒劑臨界相對(duì)濕度的測定

稱取保肝Ⅰ號(hào)粉末約1 g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，厚約2 mm，干燥至恒重，精密稱定，按照1.2.1中測量方法計(jì)算吸濕百分率，以吸濕率對(duì)時(shí)間作圖即得到吸濕曲線，找到吸濕平衡時(shí)對(duì)應(yīng)的時(shí)間t.

分別稱取保肝Ⅰ號(hào)粉末約1 g，14份(7個(gè)相對(duì)濕度，每個(gè)2份)，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，厚約2 mm，干燥至恒重；將干燥至恒重的樣品打開瓶蓋，置盛有7個(gè)不同相對(duì)濕度(30%～100%)的密閉玻璃干燥器中，于25 ℃的恒溫箱中保存，于時(shí)間t取出稱量瓶，精密稱定，得到各相對(duì)濕度下的平衡吸濕量；以吸濕量為縱坐標(biāo)，相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)作圖，得到吸濕平衡曲線，將吸濕平衡曲線陡直部分延長與橫坐標(biāo)相交，即得樣品的臨界相對(duì)濕度.

2 結(jié)果與討論

2.1 輔料種類的確定

保肝Ⅰ號(hào)浸膏粉中加入輔料玉米淀粉(4、4′)及木糖醇(6、6′)之后，吸濕率顯著增加，其他輔料則可降低浸膏粉吸濕率，且2倍的輔料量比1倍輔料量能更大程度地降低吸濕，如圖1所示.

2.2 輔料添加比例的確定

保肝Ⅰ號(hào)浸膏粉與輔料按照不同的比例制粒，比較其制粒難易、成型情況及成型率如表1所示，當(dāng) 保肝Ⅰ號(hào)為5 g時(shí)，輔料A的用量為6 g時(shí)，可制備成型較好的顆粒劑. 為改善顆?？诟屑拔鼭裥?，輔料B或者甘露醇最少可加入1 g，但增加輔料B或者甘露醇用量會(huì)降低顆粒劑的成型率，并且甘露醇的成型效果不及輔料B.

2.3 不同比例輔料制備顆粒劑性質(zhì)的比較

根據(jù)吸濕率變化，如表2確定，當(dāng)保肝Ⅰ號(hào)與3種輔料(輔料A、輔料B、甘露醇)的比例為1∶2時(shí)，吸濕程度依次為PWA>PW甘露醇>PWB. 當(dāng)單獨(dú)使用輔料A作為輔料時(shí)，(如1，4，5號(hào))，降低輔料A的用量，顆粒的吸濕率增加. 當(dāng)添加輔料B或者甘露醇時(shí)，吸濕率下降 (如8號(hào)和9號(hào))，且加入輔料B的量越大，吸濕率降低越大.

當(dāng)配方BGYH：輔料A：輔料B的比例為5∶7∶1時(shí)(7號(hào))，制劑的成型率低于85%，不符合《中國藥典》(2010版)制劑的要求，故不繼續(xù)考察. 配方(8號(hào)和9號(hào))的堆密度及休止角均符合要求，通過放大工藝研究，確定BGYH：輔料A：輔料B的比例為5∶6∶1時(shí)可用于 保肝Ⅰ號(hào)顆粒的大批量生產(chǎn).

2.4 保肝Ⅰ號(hào)顆粒劑臨界相對(duì)濕度的確定

以相對(duì)濕度(%)為橫坐標(biāo)，吸濕量(g)為縱坐標(biāo)作圖，繪制吸濕平衡曲線如圖2所示，將吸濕平衡曲線陡直部分(A：y=0.013 2x-0.836 9)延長與吸濕平緩部分的延長線(B：y=0.000 4x-0.054 8)相交，交點(diǎn)即為樣品的臨界相對(duì)濕度(CRH)為69.66% .

3 結(jié) 論

本研究以傣藥保肝Ⅰ號(hào)的顆粒制劑為研究對(duì)象，通過考察不同輔料的添加劑量和比例，顆粒劑制劑的性狀、吸濕性、堆密度、休止角等參數(shù)，確定當(dāng)BGYH：輔料A：輔料B為5∶6∶1，BGYH：輔料A：甘露醇為5∶7∶1時(shí)制得的顆粒具有較好的性質(zhì)，且成型率大于85%，休止角小于40°. 通過 保肝Ⅰ號(hào)顆粒制劑工藝的放大研究，確定BGYH：輔料A：輔料B為5∶6∶1的配方制得的顆粒性質(zhì)穩(wěn)定，顆粒的成型率、休止角、堆密度、溶化率等各項(xiàng)參數(shù)均符合《藥典》中對(duì)顆粒制劑的要求. 研究結(jié)果為保肝Ⅰ號(hào)新藥申報(bào)提供重要數(shù)據(jù)及理論依據(jù).

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(責(zé)任編輯：孫竹鳳)

Study on the Granule Preparation of Dai Medicine Baogan Ⅰ

Lü Fang1， DAI Sheng-ping1， MA Yu1， MENG Wei-wei2，CHEN Yan2， DAI Rong-ji1， DENG Yu-lin1

(1.School of Life Science， Beijing Institute of Technology， Beijing 100081， China;2.Beijing BIT&GY Pharmaceutical R&D Co.Ltd.， Beijing 100081， China)

Baogan No.1(BGYH)is a preparation produced in Dai hospital, taken as a compound medicament to cure the liver trauma. There is a lot of demand in clinic application. Due to some problems of the Baogan No.1, i.e. moisture absorption of its powder, hardness of its grain production, big dosage, and so on characteristics restrict its more application in clinic. In this paper, the granule preparation procedure of Baogan No.1(BGYH)was optimized. According to pharmacopoeia, six pharmaceutic necessities were analyzed, including pharmaceutic necessity A, B, cornstarch, microlite fibrin, xylitol and amrita, to get the effects of different accession ratio of pharmaceutic necessities on the property of the prepared granule. A magnified test was taken to study the effect exactly. The results show that, when the component ratio of BGYH, pharmaceutical necessities A and B is 5∶6∶1, the property of granular preparation is better. And the critical relative humidity (CRH) of the granule prepared with this ratio is 69.66%. This means that the humidity should not exceed 69.66% in production and reserving. Some important data and theoretics are provided, and a batch of 125 g granular preparation is produced for further research.

Dai medicine; Baogan No.1; granular preparation; pharmaceutic necessity

(責(zé)任編輯：劉芳)

2014-11-19

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81503353);國家科技部儀器專項(xiàng)資助項(xiàng)目(2012YQ040140)

代勝平(1989—)，男，碩士生，E-mail:cestledai@126.com.

呂芳(1975—)，女，講師，E-mail:lvfangbeijing@bit.edu.cn.

R 97

A

1001-0645(2016)05-0546-05

10.15918/j.tbit1001-0645.2016.05.020

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