吳亞臻，徐睿霞

·臨床研究·

腦蛋白水解物對高原地區(qū)缺氧缺血腦病新生兒血清超敏C反應(yīng)蛋白、胰島素樣生長因子1和白細(xì)胞介素-18的影響①

吳亞臻，徐睿霞

目的研究腦蛋白水解物對高原地區(qū)新生兒缺氧缺血腦?。℉IE）患兒療效及血清中超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和白細(xì)胞介素-18（IL-18）水平的影響。方法2013年1月～2015年5月本科收治的HIE患兒104例，隨機(jī)分為常規(guī)治療組（n=52）和腦蛋白水解物治療組（n=52），另選取35名健康新生兒作為對照組。觀察治療前后患兒血清中hsCRP、IGF-1、IL-18水平及臨床療效。結(jié)果與對照組和輕度HIE組比較，中、重度HIE組患兒IGF-1水平下調(diào)（P＜0.05），hsCRP、IL-18水平上調(diào)（P＜0.05）。治療后，腦蛋白水解物治療組總有效率大于常規(guī)治療組（χ2=8.922，P=0.012）。與常規(guī)治療組比較，腦蛋白水解物治療組治療后血清中IGF-1水平上升，hsCRP、IL-18濃度下降（P＜0.05）。結(jié)論腦蛋白水解物對高原地區(qū)HIE患兒療效顯著。血清hsCRP、IGF-1、IL-18水平變化可作為HIE患兒早期診斷的輔助指標(biāo)。

新生兒；缺氧缺血腦??；腦蛋白水解物；超敏C反應(yīng)蛋白；胰島素樣生長因子-1；白細(xì)胞介素-18

［本文著錄格式］吳亞臻，徐睿霞.腦蛋白水解物對高原地區(qū)缺氧缺血腦病新生兒血清超敏C反應(yīng)蛋白、胰島素樣生長因子1和白細(xì)胞介素-18的影響［J］.中國康復(fù)理論與實(shí)踐，2016，22（10）：1196-1199.

CITED AS：Wu YZ，Xu RX.Effects of cerebroprotein hydrolysate on serum insulin-like grow th factor-1，high sensitivity C reactive protein and interleukin-18 in newborn with hypoxic ischemic encephalopathy in plateau region［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（10）：1196-1199.

高原地區(qū)由于低氧，新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）發(fā)病率高，病情重且預(yù)后差［1］。研究表明缺氧缺血性腦損傷時(shí)有免疫異常及炎癥反應(yīng)，缺氧缺血與炎癥反應(yīng)相互作用，可能是引起新生兒圍產(chǎn)期腦損傷的主要機(jī)制［2-3］。此外，胰島素樣生長因子1（insulin-like grow th factor-1，IGF-1）參與腦組織的生長發(fā)育和修復(fù)［4］。研究證實(shí)腦蛋白水解物治療HIE療效顯著［5］。本研究探討腦蛋白水解物在高原地區(qū)HIE患兒治療中的臨床療效，及其對血清中IGF-1、炎性因子超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C reactive protein，hsCRP）及白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）表達(dá)水平的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月～2015年5月青海大學(xué)附屬醫(yī)院收治的104例HIE患兒，所有患兒經(jīng)顱腦CT確診，均為足月兒，診斷依據(jù)和臨床分度符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會新生兒學(xué)組制定的新生兒缺氧缺血性腦病標(biāo)準(zhǔn)［6］。排除各種代謝性、感染性疾病，先天畸形及分娩時(shí)應(yīng)用嗎啡類藥物的患兒。

患兒按就診順序編號，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組（n=52）和腦蛋白水解物治療組（n=52）。常規(guī)治療組中，窒息臨床分度重度20例，中度16例，輕度16例。腦蛋白水解物治療組中，窒息臨床分度重度19例，中度16例，輕度17例。另選擇同期分娩的健康足月兒35例作為對照組，無窒息、感染、出血及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等病史。三組胎齡、性別、出生體質(zhì)量等一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

所有受試對象納入研究前簽署家長知情同意書。

表1　三組一般資料

1.2方法

所有患兒給予維持正常血糖濃度、通暢呼吸道、糾正酸中毒、合理吸氧、良好組織灌注等對癥處理和控制驚厥、降低顱內(nèi)壓、維持心肺功能、消除腦干癥狀等支持療法。腦蛋白水解物治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用腦蛋白水解物注射液（國藥準(zhǔn)字H20003489，陜西開元制藥有限公司生產(chǎn)）2m l，加入5%葡萄糖注射液20m l稀釋后靜脈滴注，每天1次，連續(xù)用藥2周。1.3評價(jià)方法

試驗(yàn)前后采集股靜脈血3 m l，4℃靜置30 min后，4000 r/m in離心10m in分離血清，置-70℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫檢測（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測血清中hsCRP（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）、IGF-1（美國R &D公司）、IL-18濃度（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）。測定過程嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行操作。

1.4療效評定

顯效：治療5 d內(nèi)意識轉(zhuǎn)清，肌張力恢復(fù)正常，呼吸平穩(wěn)，驚厥停止或減輕，原始反射引出。有效：意識轉(zhuǎn)清，肌張力改善，呼吸平穩(wěn)，驚厥減輕，原始反射部分引出。以上各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯好轉(zhuǎn)認(rèn)為無效［7］?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（xˉ±s）表示。組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較選擇SNK檢驗(yàn)。顯著性水平ɑ=0.05。

2　結(jié)果

2.1治療前不同窒息臨床分度患兒hsCRP、IGF-1和IL-18水平比較

治療前，中、重度HIE組血清中IGF-1含量均小于對照組（P＜0.05），hsCRP、IL-18水平均高于對照組（P＜0.05）。輕度HIE組血清中IGF-1含量小于對照組（P＜0.05），hsCRP水平高于對照組（P＜0.05）。與輕、中度HIE組比較，重度HIE組的IGF-1含量進(jìn)一步減?。≒＜0.05），hsCRP、IL-18水平進(jìn)一步上升（P＜0.05）。見表2。

2.2臨床療效

腦蛋白水解物治療組臨床顯效率、總有效率大于常規(guī)治療組（P＜0.05）。見表3。

2.3治療前后血清中hsCRP、IGF-1和IL-18水平比較

腦蛋白水解物治療組治療后IGF-1濃度顯著升高（P＜0.001），hsCRP、IL-18濃度顯著降低（P＜0.001）。常規(guī)治療組治療后hsCRP、IL-18濃度也顯著降低（P＜0.001）。治療后，腦蛋白水解物治療組和常規(guī)治療組患兒的IGF-1水平低于對照組（P＜0.05），hsCRP、IL-18濃度均高于對照組（P＜0.05）。與常規(guī)治療組比較，腦蛋白水解物治療組患兒治療后IGF-1水平上升（P＜0.05）、hsCRP、IL-18含量降低（P＜0.05）。見表4。

表2　治療前不同窒息臨床分度患兒hsCRP、IGF-1和IL-18水平比較

表3　兩組患兒臨床療效比較（n）

表4　三組治療前后hsCRP、IGF-1和IL-18水平比較

3　討論

HIE是指由于圍生期窒息、缺氧所導(dǎo)致的腦缺氧缺血性損害，臨床出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)異常的表現(xiàn)，是新生兒死亡和致殘的重要疾病之一［8-11］。迄今為止，HIE的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，當(dāng)前對HIE的診斷主要依靠病史、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查，沒有一個(gè)定量的指標(biāo)，有一定的局限性，不利于動態(tài)監(jiān)測病情［8，12］。研究表明與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)的多種因子在發(fā)病機(jī)制中起一定作用。腦損傷時(shí)神經(jīng)細(xì)胞膜破壞，細(xì)胞內(nèi)大量蛋白質(zhì)迅速進(jìn)入細(xì)胞間隙，這些因子和蛋白含量的變化可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的嚴(yán)重程度［8，13-14］。

腦缺血再灌注后腦組織局部過度炎性反應(yīng)是導(dǎo)致新生兒HIE腦損傷的主要機(jī)制之一［15-16］。hsCRP是一種典型的急性時(shí)相蛋白，當(dāng)機(jī)體組織受到損傷時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞通過合成和分泌一些炎癥因子，直接引起損傷局部的多核白細(xì)胞聚集和炎癥介質(zhì)釋放，還可通過誘導(dǎo)黏附因子的合成與釋放進(jìn)一步強(qiáng)化該作用。hsCRP的水平與HIE的炎癥反應(yīng)程度存在一定關(guān)聯(lián)［17-18］。

缺血后腦組織中IL-18的主要細(xì)胞來源是激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。腦缺氧缺血發(fā)生時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-18通過血腦屏障大量進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清IL-18明顯升高。IL-18在缺氧缺血后分泌增加，可能是機(jī)體對缺氧缺血損傷產(chǎn)生免疫反應(yīng)的結(jié)果［19-20］。本研究中HIE患兒hsCRP、IL-18水平與健康對照組比較均顯著升高。

IGF-1存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，能抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、降低腦血管阻力、對抗興奮性氨基酸毒性等，參與神經(jīng)元的生長與分化，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，從而保護(hù)腦并減輕缺氧缺血造成的損害［4，7，21］。研究證實(shí)高原地區(qū)HIE患兒腦脊液中IGF-1水平顯著下調(diào)［7］，與本研究結(jié)果一致。

腦蛋白水解物包含多種小分子肽及氨基酸，可調(diào)節(jié)改善神經(jīng)元的代謝，誘導(dǎo)神經(jīng)元分化，修復(fù)和營養(yǎng)受損的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)突觸形成及保護(hù)神經(jīng)元免受各種缺氧缺血及神經(jīng)毒素的損害［22-23］。臨床應(yīng)用腦蛋白水解物治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如新生兒HIE、老年癡呆、急性腦梗死等［5，24-25］。本研究應(yīng)用腦蛋白水解物在常規(guī)治療基礎(chǔ)上治療HIE，臨床顯效率、有效率與對照組比較提高，患兒hsCRP、IL-18水平降低，IGF-1水平上調(diào)。這說明患兒腦細(xì)胞損害得到緩解，與研究報(bào)道腦苷肌肽使高原地區(qū)HIE患兒腦脊液中IGF-1水平上調(diào)等相關(guān)結(jié)果［7-8］一致。此外，HIE患兒血清中hsCRP、IGF-1、IL-18濃度的變化與該病的嚴(yán)重程度相關(guān)，預(yù)示三種細(xì)胞因子的表達(dá)水平可作為早期輔助診斷HIE及判定病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

綜上所述，血清hsCRP、IGF-1、IL-18水平變化可作為HIE患兒早期診斷的輔助指標(biāo)。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用腦蛋白水解物治療HIE，可提高療效，可通過抑制炎性因子，促進(jìn)營養(yǎng)因子表達(dá)起到緩解HIE所致腦損傷的作用，具有重要的應(yīng)用前景。

［1］劉充德.神經(jīng)生長因子治療高原地區(qū)新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15（5B）：1633-1635.

［2］Liu F，M cCullough LD.Inflammatory responses in hypoxic ischemic encephalopathy［J］.Acta Pharmacol Sin，2013，34（9）：1121-1130.

［3］JamesA，Patel V.Hypoxic ischem ic encephalopathy［J］.Paediatr Child Health，2014，24（9）：385-389.

［4］李偉，靳有鵬，孫正蕓.缺氧缺血性腦病新生兒脂聯(lián)素、胰島素樣生長因子-1的變化［J］.臨床兒科雜志，2014，32（9）：829-832.

［5］杜逸亭，徐若梅，覃琳，等.腦蛋白水解物治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8 （11）：1332-1333.

［6］中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華兒科雜志，2005，43（8）：584.

［7］徐睿霞，吳君.腦苷肌肽對高原地區(qū)新生兒缺氧缺血性腦病腦脊液可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1，胰島素樣生長因子-1，髓鞘堿性蛋白的影響［J］.中藥藥理與臨床，2015，31（1）：234-237.

［8］郭映輝，馮志山，邵智利，等.新生兒缺氧缺血性腦病血清IL-18和Caspase-3及S-100B蛋白水平檢測及臨床意義［J］.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，37（4）：276-280.

［9］陳惠軍.GM 1對新生兒缺氧缺血性腦病IL-1β、NSE、ICAM-1的影響［J］.山東醫(yī)藥，2011，51（41）：39-40.

［10］陳麗珍.新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的發(fā)病機(jī)制與研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，11（1）：452-453.

［11］崔彥存，劉翠青.新生兒缺氧缺血性腦病研究新進(jìn)展［J］.河北醫(yī)藥，2012，34（8）：1237-1239.

［12］梁娟，楊欣偉，陳彩平，等.家庭康復(fù)訓(xùn)練對缺氧缺血性腦病患兒生長發(fā)育的影響［J］.中國康復(fù)理論與實(shí)踐，2014，20 （10）：985-987.

［13］董莉，馮新平，莎仁娜，等.血清NSE，LDH和CRP動態(tài)檢測在新生兒缺氧缺血性腦病中的臨床意義［J］.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34（4）：402-403，406.

［14］許麗琴，齊旭升，楊敏，等.鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合高壓氧對缺氧缺血性腦病新生兒血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶和髓鞘堿性蛋白的影響及療效觀察［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，22（4）：34-35.

［15］徐文慧，劉娜娜，柳濤.新生兒缺氧缺血性腦病的機(jī)制研究和治療新進(jìn)展［J］.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，55（4）：81-85.

［16］楊銘華，蘆菲，關(guān)秀茹，等.缺氧缺血性腦病新生兒血清白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑與高敏C反應(yīng)蛋白的變化及臨床意義［J］.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，13（1）：60-62.

［17］楊新軍，田培超.超敏C反應(yīng)蛋白在新生兒缺氧缺血性腦病診斷中的臨床意義［J］.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17 （13）：7-9.

［18］肖吉群，蔡苗.超敏C反應(yīng)蛋白和血小板參數(shù)變化預(yù)測新生兒缺氧缺血性腦病發(fā)生危險(xiǎn)性的研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2012，41 （32）：3430-3431.

［19］龔睿.丹參注射液聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察［J］.新中醫(yī)，2015，47（1）：164-166.

［20］李學(xué)玲，董紅芬.血清IL-18、Caspase-3水平與新生兒缺氧缺血性腦病的相關(guān)性［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2016，20（3）：81-83.

［21］項(xiàng)闈風(fēng).新生兒缺氧缺血性腦病血清中胰島素樣生長因子-1的水平變化及CT表現(xiàn)的臨床意義［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2015，36（8）：64-67.

［22］魏婧，馬玉玲，邵曉彤，等.腦蛋白水解物對小鼠記憶鞏固能力的影響及機(jī)制［J］.中國老年學(xué)雜志，2015，35（9）：2362-2365.

［23］白樺，許玫，韓梅，等.腦蛋白水解物治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效［J］.中國康復(fù)理論與實(shí)踐，2004，10（4）：229-230.

［24］陸維君，郭晨龍.曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液聯(lián)合丹參川芎嗪注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血液流變學(xué)的影響［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23（3）：59-61.

［25］謝勇慶，溫美珍.醒腦靜注射液聯(lián)合腦蛋白水解物治療急性腦梗死臨床觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015，13（1）：14-16.

Effects of Cerebrop rotein Hyd rolysate on Serum Insulin-like Grow th Factor-1，High Sensitivity C Reactive Protein and Interleukin-18 in Newborn with Hypoxic Ischem ic Encephalopathy in Plateau Region

WU Yɑ-zhen，XU Rui-xiɑ
Departmentof Pediatrics，theA ffiliated HospitalofQinghaiUniversity，Xining，Qinghai810000，China
Correspondence to WU Yɑ-zhen.E-mail：m fcx55@163.com

Objective To investigate the effectof cerebroprotein hydrolysate on the serum high sensitivity C reactive protein（hsCRP），insulin-like grow th factor-1（IGF-1）and interleukin-18（IL-18）in patientswith hypoxic ischemic encephalopathy（HIE）in plateau region. Methods From January，2013 to May，2015，104 caseswith neonatal HIE in our departmentwere random ly divided into conventional treatment group（n=52）and cerebroprotein hydrolysate group（n=52）.Besides，35 cases of healthy newborn were chosen as the control group. The total effective rate and the serum hsCRP，IGF-1，IL-18 levelswere compared.Results The IGF-1 levelwas lower，and the levels of hsCRPand IL-18were higher inmoderate HIE group and severe HIE group than in the controlgroup and them ild HIE group，respectively （P＜0.05）.The efficiency ratewas significantly higher in the cerebroprotein hydrolysate group than in the conventional treatmentgroup（χ2= 8.922，P=0.012）.Compared with the conventional treatmentgroup，the IGF-1 level increased，and the levels of hsCRPand IL-18 decreased in the cerebroprotein hydrolysate group（P＜0.05）.Conclusion Cerebroprotein hydrolysate is effective on patientswith HIE in plateau region.The changesof serum hsCRP，IGF-1，and IL-18 levels can beused asauxiliary indexes forearly diagnosisof HIE.

newborn；hypoxic ischemic encephalopathy；cerebroprotein hydrolysate；high sensitivity C reactive protein；insulin-like grow th factor-1；interleukin-18

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.018

R722.1

A

1006-9771（2016）10-1196-04

青海大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，青海西寧市810000。作者簡介：吳亞臻（1973-），女，漢族，青海西寧市人，副主任醫(yī)師，主要研究方向：新生兒疾病。E-mail：m fcx55@163.com。

（2016-04-07

2016-05-09）