張正宇

（江蘇洪澤縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇洪澤223100）

米非司酮聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)對子宮內(nèi)膜異位癥患者血清VEGF、VEGFR及MIF水平的影響

張正宇

（江蘇洪澤縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇洪澤223100）

目的 探討米非司酮聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)對子宮內(nèi)膜異位癥患者血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）及血清巨噬細(xì)胞移動抑制因子（MIF）水平的影響。方法 選擇2010年2月至2015年9月在我院進(jìn)行診治的子宮內(nèi)膜異位癥患者80例，將其隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組各40例。觀察組采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療，對照組采用腹腔鏡手術(shù)治療，觀察和比較兩組的療效，1年受孕率，血清VEGF、VEGFR、MIF水平及不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組的治療總有效率和1年受孕率均明顯高于對照組（P＜0.05）；術(shù)后，觀察組的痛經(jīng)、慢性盆腔痛和性交痛的VAS評分均明顯低于對照組（P＜0.05）；兩組治療后血清VEGF、VEGFR1、VEGFR2及MIF水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)明顯比對照組改善程度更大（P＜0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論 米非司酮聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥療效顯著，可明顯提高1年受孕率，其作用機(jī)制與降低血清VEGF、VEGFR1、VEGFR2、MIF的表達(dá)水平有關(guān)。

腹腔鏡； 米非司酮； 子宮內(nèi)膜異位癥； 血管內(nèi)皮生長因子； 血管內(nèi)皮生長因子受體； 血清巨噬細(xì)胞移動抑制因子

子宮內(nèi)膜異位癥是比較常見的一種慢性婦科疾病，臨床表現(xiàn)主要包括盆腔疼痛、痛經(jīng)、月經(jīng)異常和尿痛等，其主要病灶為盆腔，尤其是卵巢、腹膜、子宮骶骨韌帶和直腸陰道隔，對患者的生活質(zhì)量及生命健康造成嚴(yán)重困擾［1-3］。采用單純的保守性手術(shù)治療很難徹底清除病灶，且復(fù)發(fā)率高，而術(shù)后聯(lián)合藥物治療可促進(jìn)使殘留病灶的萎縮和消失，并有效降低復(fù)發(fā)率［4］。本研究探討米非司酮聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)對子宮內(nèi)膜異位癥患者血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）及血清巨噬細(xì)胞移動抑制因子（MIF）水平的影響。

材料和方法

1 一般資料

80例子宮內(nèi)膜異位癥患者來自我院2010年10月至2015年9月，患者均表現(xiàn)為腰骶痛、進(jìn)行性痛經(jīng)或有人工流產(chǎn)、不孕史，需經(jīng)腹腔鏡手術(shù)治療，術(shù)中可見紫藍(lán)色粘連結(jié)節(jié)，均經(jīng)病理檢查證實(shí)為子宮內(nèi)膜異位癥。臨床分期按照美國生育學(xué)會（AFS）制訂的標(biāo)準(zhǔn)［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急慢性感染者；②惡性腫瘤患者；③合并子宮腺肌癥、子宮肌瘤患者；④合并嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎疾病患者；⑤近期服用過性激素類藥物者［6］。隨機(jī)分為兩組，觀察組40例，年齡28～43歲，平均32.7±1.4歲；BMI平均23.65±4.12kg/m2；病程4個月至13年，平均5.1±0.7年；病理分期：I期21例，II期12例，Ⅲ期4例，Ⅳ期3例。對照組40例，年齡28～45歲，平均33.3 ±2.3歲；病程4個月至12年，平均5.3±1.3年；BMI平均24.13±4.09kg/m2；病理分期：I期20例，II期13例，Ⅲ期3例，Ⅳ期4例。本研究獲得我院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。兩組的基線資料具有可比性。

2 治療方法

兩組患者入院確診后均于月經(jīng)結(jié)束5 d后進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)治療，建立氣腹后放入腹腔鏡，仔細(xì)探查盆腹腔，依照患者的具體情況的不同采取卵巢打孔術(shù)、異位病灶去除術(shù)、盆腔粘連分離術(shù)或囊腫剝除術(shù)，若患者有不孕癥，則術(shù)中同時進(jìn)行導(dǎo)絲通暢介入或輸卵管造口術(shù)。觀察組在手術(shù)后第3天口服米非司酮（北京法莫斯達(dá)制藥科技有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20143063），每天服用一次，每次10 mg。療程為6個月。

3 觀察指標(biāo)

患者分別于治療前和治療后早晨空腹抽取靜脈血，離心分離血清，用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測血清VEGF、VEGFR、MIF水平。觀察和比較兩組的療效，1年受孕率及不良反應(yīng)。

采用VAS疼痛評分評價術(shù)后患者痛經(jīng)、慢性盆腔痛和性交痛程度，①標(biāo)準(zhǔn)：無痛：0分；②輕微疼痛：＜3分；③疼痛并影響睡眠：4～6分；④疼痛強(qiáng)烈，難以忍受：7～10分。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，①顯效：痛經(jīng)、月經(jīng)異常、盆腔痛等癥狀基本消失，婦科檢查的各項指標(biāo)值均恢復(fù)正常；②有效：痛經(jīng)、月經(jīng)異常、盆腔痛等癥狀明顯減輕，婦科檢查的各項指標(biāo)值基本正常；③無效：痛經(jīng)、月經(jīng)異常、盆腔痛等癥狀沒有改變，甚至加重。

4 統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)果

1 兩組臨床療效

經(jīng)過治療，觀察組的治療總有效率為90.0%，明顯高于對照組的77.5% （P＜0.05）；觀察組治療6個月后1年內(nèi)有11例受孕，1年受孕率27.5%，對照組術(shù)后1年有7例受孕，1年受孕率17.5%，觀察組明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1　兩組患者臨床療效的比較（例，%）

2 兩組VAS評分

術(shù)后，觀察組的痛經(jīng)、慢性盆腔痛和性交痛的VAS評分均明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2　兩組VAS評分比較（±s）

表2　兩組VAS評分比較（±s）

在：與對照組相比，*P＜0.05

組別例數(shù)VAS評分痛經(jīng)慢性盆腔痛性交痛觀察組404.15±2.36*2.23±1.59*2.12±3.32*對照組405.32±6.154.83±2.583.95±5.56

3 兩組治療前后血清VEGF、VEGFR及 MIF水平

兩組治療后血清VEGF、VEGFR1、VEGFR2及MIF水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)明顯比對照組改善程度更大（P＜0.05）。

表3　兩組治療前后血清VEGF、VEGFR及MIF水平的比較（±s）

表3　兩組治療前后血清VEGF、VEGFR及MIF水平的比較（±s）

注：與對照組相比，*P＜0.05；與治療前相比，#P＜0.05

組別例數(shù)VEGF（pg/mL）VEGFR1（pg/mL）VEGFR2（pg/mL）MIF（ng/mL）觀察組40治療前185.13±21.23225.28±30.06383.12±41.1620.32±2.15治療后116.21±15.23*#150.06±23.15*#282.65±43.63*#10.96±3.76*#對照組40治療前186.34±23.15226.68±31.16384.26±42.2821.16±1.58治療后156.35±19.16#190.25±21.13#326.65±45.16#17.12±1.53#

4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組出現(xiàn)1例肝功能損害，2例高雄激素，4例圍絕經(jīng)期癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.5%；對照組出現(xiàn)陰道出血4例，潮熱癥狀3例，頭暈、乏力癥狀2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。

討論

子宮內(nèi)膜異位癥是指腺體和間質(zhì)等子宮內(nèi)膜組織由于有生長功能，出現(xiàn)在宮體肌層以外或子宮腔被覆內(nèi)膜時引起的疾病，臨床表現(xiàn)包括慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)、不孕和月經(jīng)異常等［8］。利用腹腔鏡治療子宮內(nèi)膜異位癥可避免對組織和血管的損傷刺激，減少術(shù)后的粘連，并且能通過內(nèi)凝、電凝等方法清除體內(nèi)的微小病灶［9］。但研究表明，僅采用單純的腹腔鏡手術(shù)難以將體內(nèi)的微小病灶完全清除，且復(fù)發(fā)率也相對較高，需要借助藥物進(jìn)行聯(lián)合治療［10］。米非司酮能逐漸萎縮和吸收異位的子宮內(nèi)膜，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分裂，減少子宮內(nèi)膜中血管的繼續(xù)發(fā)育，抑制異位內(nèi)膜的增殖，并能預(yù)防盆腔新種植病灶。因而，腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥時，米非司酮能抑制腹腔鏡無法清除干凈的殘存病灶的生長［11］。

本研究探討了腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮對子宮內(nèi)膜異位癥患者VEGF、VEGFR及MIF水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組的治療總有效率和1年受孕率均明顯高于對照組，表明腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮不但療效好，還能提高妊娠成功率，與相關(guān)研究報道的結(jié)果一致［12-13］；術(shù)后，觀察組的痛經(jīng)、慢性盆腔痛和性交痛的VAS評分均明顯低于對照組（P＜0.05），因米非司酮能促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的退化、凋亡和內(nèi)膜的萎縮，進(jìn)而有助于緩解患者的痛經(jīng)、慢性盆腔痛和性交痛等癥狀；兩組治療后血清VEGF、VEGFR1、VEGFR2及MIF水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組上述指標(biāo)明顯比對照組改善程度更大（P＜0.05），說明聯(lián)合治療對術(shù)后復(fù)發(fā)有較強(qiáng)的抑制作用。VEGF作為作用最強(qiáng)的促血管生長因子，與其受體VEGFR1及VEGFR2結(jié)合后可直接促進(jìn)新生血管的形成。Oosterlynack等［14］研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中血管活性物質(zhì)VEGF水平明顯升高，導(dǎo)致腹壁內(nèi)微血管生成增多，盆腔局部接受異位內(nèi)膜種植的能力進(jìn)而得到增強(qiáng)。MIF從多個環(huán)節(jié)參與了子宮內(nèi)膜異位癥的形成，與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［15］。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），表明聯(lián)合治療不良反應(yīng)少，安全性較高。

綜上所述，米非司酮聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥療效顯著，可明顯提高1年受孕率，其作用機(jī)制與降低血清VEGF、VEGFR1、VEGFR2、MIF的表達(dá)水平有關(guān)。

［1］唐巧，孫桂蓉，劉高焰，等.腹腔鏡聯(lián)合藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床分析.四川醫(yī)學(xué)，2013，19（7）：1025-1027.

［2］路士芬.CA125診斷子宮內(nèi)膜異位癥的意義及相關(guān)因素分析.標(biāo)記免疫分析與臨床，2015，22（7）：654-656.

［3］鐘亞娟，張蔚，張文婷，等.促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療中、重度內(nèi)異癥的療效觀察.中華婦產(chǎn)科雜志，2013，48（3）：180-182.

［4］胡曉軍，劉玉玲，黨群.重度子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRHa及反向添加療法的臨床效果.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（4）：557-560.

［5］陳小華.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床研究.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（8）：146-147.

［6］陳潔.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合不同藥物對子宮內(nèi)膜異位癥患者再孕和生活質(zhì)量的影響.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（20）：2230-2232.

［7］陳華，金松，盧齋，等.米非司酮與戈舍瑞林用于術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥臨床療效及對VEGF的影響.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（12）：2958-2960.

［8］李雷，冷金花.子宮內(nèi)膜異位癥及其治療對女性生育影響的研究進(jìn)展.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29（5）：393-396.

［9］趙曉棠.腹腔鏡手術(shù)后應(yīng)用米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥.河南外科學(xué)雜志，2011，17（4）：43-45.

［10］熊俊香.腹腔鏡下微創(chuàng)治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效分析.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（23）：108-109.

［11］Ouchi N，AkiraS，MineK，eta1.Recurrenceofovarian endometriomaafterlaparoseopicexcision： Riskfactorsand prevention.J Obstet Gynaecol Res，2014，40（1）：230-236.

［12］顧珍珍.腹腔鏡聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效及對MMPO、TIMP-1的影響.中國婦幼保健，2015，30（7）：1125-1126.

［13］孫平云.腹腔鏡聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥137例臨床療效分析.中國婦幼保健，2012，27（1）：141-142.

［14］Oosterlynack D J，Menleman C，Sobis H，et a1.Angiogenic activity of peritoneal fluid from women with emdometriosis.Fertil Stefil，1993，59（4）：778-782.

［15］劉晶華，冷維春，劉俊寶，等.MIF在EMT合并不孕及痛經(jīng)患者中的表達(dá)及其臨床意義.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2010，14（8）：1253-1254.

（潘子昂編輯）

The Influence of Mifepristone Combined with Laparoscopic Surgery on Serum Level of VEGF，VEGFR and MIF in Patients with Endometriosis

ZHANG Zheng-yu
（Department of Obstetrics and Gynecology，Hongze County People's Hospital，Hongze 223100，China）

Objective To investigate the influence of mifepristone combined with laparoscopic surgery on serum level of VEGF，VEGFR and MIF in patients with endometriosis.Methods A total of 80 patients with endometriosis in our hospital from February 2010 to September 2015 were selected and divided into control group and observation group，40 cases in each group.Patients in the control group were treated with laparoscopic surgery，and patients in the observation group were treated with mifepristone combined with laparoscopic surgery.The clinical effect，pregnancy rate within 1 year，the serum level of VEGF，VEGFR and MIF，and adverse reactions of two groups were compared.Results The clinical effect and pregnancy rate within 1 year of the observation were significantly higher than that of the control group（P＜0.05）.VAS scores of dysmenorrhea，chronic pelvic pain and dyspareunia of the observation were significantly lower than that of the control group（P＜0.05）.After treatment，the serum level of VEGF，VEGFR and MIF of two groups were all were significantly lower than before treatment（P＜0.05）.The serum level of VEGF，

VEGFR1，VEGFR2 and MIF of the observation after treatment were significantly lower than that of the control group（P＜0.05）；The rate of adverse reactions of the observation group were significantly lower than that of the control group（P＜0.05）.Conclusion The clinical effect of mifepristone combined with laparoscopic surgery on endometriosis was remarkable，which could improve the pregnancy rate within one year，which may be related to the serum level of VEGF，VEGFR1，VEGFR2 and MIF.

Laparoscopic； Mifepristone； Endometriosis； Vascular endothelial growth factor； Vascular endothelial growth factor receptor； Macrophage migration inhibitory factor

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.09.019

2016-02-02；

2016-08-08

張正宇（1977—），男，安徽合肥人，本科，主治醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科。Tel：13915148254；E-mail：zhangzhengyu_8254@163.com