喬衛(wèi)龍 李煒弘 史年剛 朱霽虹 田璐 許嗣立

摘要：本文通過(guò)梳理近年來(lái)線粒體能量代謝障礙的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)部構(gòu)象改變、活性氧自由基增多、線粒體的代謝紊亂是導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙的主要病理基礎(chǔ)，進(jìn)而表現(xiàn)出多種臨床線粒體疾病，且中醫(yī)藥在防治方面存在明顯優(yōu)勢(shì)，由此推測(cè)線粒體能量代謝與臨床線粒體疾病間的關(guān)聯(lián)機(jī)制應(yīng)做為中醫(yī)臨床干預(yù)此類疾病的突破口，為深入線粒體能量代謝機(jī)制的研究和中醫(yī)臨床防治線粒體疾病的診療提供參考。

關(guān)鍵詞：線粒體；能量代謝；線粒體代謝；活性氧自由基；關(guān)聯(lián)機(jī)制

中圖分類號(hào)：R3292文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（201.6）04-0061-02

線粒體病主要發(fā)生在高能量消耗的組織和器官，如心臟、骨骼肌、腦、胰腺等，主要有線粒體肌病和腦肌病、線粒體糖尿病、老年性癡呆、帕金森病等。而線粒體是細(xì)胞的動(dòng)力工廠，在ATP的整個(gè)生成過(guò)程中，除糖酵解在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行，其余的生物氧化過(guò)程均在線粒體發(fā)生。線粒體的能量代謝過(guò)程受多因素調(diào)控，線粒體的生成同樣受某些關(guān)鍵因子的監(jiān)管。若線粒體能量代謝失去監(jiān)管，導(dǎo)致其功能和數(shù)目的異常，則會(huì)引起相關(guān)的線粒體能量代謝性疾病[1]。

1ATP生成過(guò)程病變導(dǎo)致能量代謝障礙

細(xì)胞呼吸是能量產(chǎn)生的主要方式，線粒體內(nèi)膜是氧化偶聯(lián)磷酸化的主要部位。線粒體糖尿病的發(fā)生主要為氧化磷酸化功能障礙，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生不足，不能通過(guò)ATP依賴型K+通道機(jī)制興奮胰島B細(xì)胞，從而引起胰島素分泌異常。此外，Hojlund等也在2型糖尿病患者肌肉組織中發(fā)現(xiàn)，ATP合酶β亞基有顯著下降，進(jìn)而提出ATP合成酶β亞基可作為糖尿病的生物標(biāo)記物[2]。

線粒體呼吸鏈異常也會(huì)影響細(xì)胞的氧化呼吸，導(dǎo)致ATP代謝的異常。有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鐵可提高大鼠心肌線粒體呼吸鏈功能及機(jī)體有氧工作能力[3]。而高原低氧可抑制大鼠胃腸線粒體呼吸鏈組分的酶活性，并在研究中指出該效應(yīng)可能與低氧的直接作用和由此引起的氧化應(yīng)激損傷有關(guān)[4]。而早期常壓高氧治療能通過(guò)保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能從而抑制缺血半影區(qū)的細(xì)胞凋亡，以促進(jìn)大鼠腦外傷后的神經(jīng)功能的恢復(fù)[5]。在人體中，心肌線粒體的主要功能是為心肌的收縮和舒張活動(dòng)提供所需能量，這主要是由線粒體的呼吸功能完成的。但隨年齡增長(zhǎng)，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放可能通過(guò)降低線粒體膜電位抑制線粒體呼吸功能，從而造成心功能減退[6]。在另一研究中指出，外源性硫化氫（H2S）明顯改善急性缺血損傷心肌功能的機(jī)制，可能與降低線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化物水平，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)及功能有關(guān)[7]。

綜上可知，氧化磷酸化功能異常、呼吸鏈異常等ATP的生成環(huán)節(jié)及相關(guān)酶學(xué)改變、mtDNA突變等ATP能量代謝的參與調(diào)控異常均能引起線粒體能量代謝障礙。針對(duì)其不同過(guò)程中的代謝障礙，對(duì)其研究有助于明確診斷疾病，改善心肌功能，促進(jìn)神經(jīng)損傷的修復(fù)，延緩衰老等。

2氧化應(yīng)激所致的活性氧自由基（ROS）過(guò)飽和導(dǎo)致能量代謝障礙

氧化應(yīng)激是引起線粒體功能障礙的主要原因，大量活性氧自由基造成線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)消化，損傷線粒體DNA、線粒體膜結(jié)構(gòu)和電子傳遞鏈酶復(fù)合物，使氧化磷酸化減弱或不能進(jìn)行，ATP產(chǎn)生迅速減少，觸發(fā)進(jìn)一步的線粒體損傷。在治療上，大多數(shù)藥物不能穿過(guò)其雙層膜到達(dá)線粒體內(nèi)部發(fā)揮作用，而MitoQ作為一種新型的有潛力的線粒體靶向抗氧化劑，有關(guān)其靶向作用機(jī)制和病理學(xué)作用仍有很多矛盾和不清楚的地方，需要做進(jìn)一步的深入研究[8]，但亦有研究表明孕酮能保持線粒體活性均衡，降低ROS產(chǎn)量，可能有利于體外受精率和胚胎質(zhì)量的提高[9]。此外，研究表明谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-px）可以消除機(jī)體內(nèi)的過(guò)氧化氫及脂質(zhì)過(guò)氧化物[10]，阻斷活性氧自由基對(duì)機(jī)體的進(jìn)一步損傷。如果細(xì)胞長(zhǎng)期暴露在缺氧環(huán)境中，則會(huì)減少ROS，進(jìn)而激活缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1），阻礙氧化磷酸化作用，使ATP合成降低從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[11]，因此提高心肌細(xì)胞線粒體的氧化代謝水平對(duì)治療心臟衰竭有廣闊的前景[12]。研究報(bào)道，選擇性線粒體分裂抑制劑，如Mdivi-1能有效抑制大鼠急性脊髓損傷（ASCI）后線粒體分裂和線粒體膜電位（MMP）降低，增加線粒體中ATP的合成，從而保護(hù)了線粒體功能[13]。

總之，氧化應(yīng)激是改善損傷后線粒體的治療難點(diǎn)，其研究尚不夠深入，且無(wú)特效藥物。

3中醫(yī)藥干預(yù)線粒體疾病的優(yōu)勢(shì)

酶學(xué)的改變可直接影響能量的生成，研究表明高良姜素能明顯提高缺血性腦卒中大鼠腦線粒體Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性，緩解缺血腦細(xì)胞的能量代謝障礙，這可能是其發(fā)揮腦缺血保護(hù)作用的可能機(jī)制之一[14]。重癥肌無(wú)力可累及到心肌，葛根復(fù)方可通過(guò)促進(jìn)線粒體ATPase活性的恢復(fù)治療重癥肌無(wú)力心肌病變[15]。

線粒體是除核以外唯一含有DNA的細(xì)胞器，雖然只有編碼線粒體蛋白質(zhì)組的10%，但其編碼的蛋白是組成呼吸鏈酶復(fù)合體的重要組成部分。中醫(yī)藥中高劑量的黨參水提物能通過(guò)某種機(jī)制減緩或阻止線粒體結(jié)構(gòu)的異常改變，改善或維持其正常功能的執(zhí)行，起到延緩衰老的作用[16]。中成藥益壽丸有防御模型小鼠腦mtDNA缺失突變的作用，益壽丸在調(diào)節(jié)能量代謝方面也具有一定改善作用[17]。而另一項(xiàng)研究表明腎氣丸和維生素E均能降低D-半乳糖致老化大鼠內(nèi)耳組織mtDNA 4834bp的缺失率[18]。

在應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激所致的活性氧自由基（ROS）過(guò)飽和方面，中醫(yī)藥則表現(xiàn)出較明顯的優(yōu)勢(shì)，如左歸丸可能通過(guò)修復(fù)線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物Ⅳ（COX）的活性水平，改善線粒體功能，減少ROS的生成，從而起到對(duì)慢性缺血的保護(hù)作用[19]。而四逆湯能提高GSH-px活性，具有顯著抗氧化應(yīng)激的作用，且外源性H2S可明顯抑制急性缺血性心肌線粒體腫脹，提高線粒體總ATP酶、GSH-px活性，從而減輕急性心肌缺血的心肌損傷[20]。

綜上，線粒體疾病治療頗為棘手，而中醫(yī)藥已在臨床顯現(xiàn)一定的治療優(yōu)勢(shì)，其相關(guān)研究有望成為線粒體疾病防治的突破點(diǎn)。

4展望

綜上，線粒體作為真核細(xì)胞內(nèi)可反復(fù)充電的蓄電池，其正常的能量代謝不容小視，在針對(duì)線粒體能量代謝性疾病的診療中是否可以從其能量代謝的調(diào)控機(jī)制入手，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞生物呼吸和線粒體生成，進(jìn)而調(diào)控線粒體的能量代謝，作為防治能量代謝性疾病的主要手段值得進(jìn)一步探索研究。總結(jié)近些年的研究，在ATP調(diào)控機(jī)制上的研究日益突出，筆者認(rèn)為隨著線粒體能量代謝的蛋白組學(xué)、基因組學(xué)的深入研究，線粒體能量代謝的過(guò)程及其調(diào)控機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步闡明，會(huì)對(duì)線粒體能量代謝性疾病將提供有力的支持，從整體上調(diào)控線粒體的能量代謝，為此類疾病的診療將提供診療思路。

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