王　玉，孫東明，姬靜璐，柏金秀，楊小巍，李　晨，安　娜（河北大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，河北保定　071000）

促紅細(xì)胞生成素對(duì)腦損傷早產(chǎn)兒神經(jīng)功能及腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的影響Δ

王玉＊，孫東明，姬靜璐#，柏金秀，楊小巍，李晨，安娜（河北大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，河北保定071000）

目的：探討促紅細(xì)胞生成素對(duì)腦損傷早產(chǎn)兒神經(jīng)功能及腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的影響及安全性。方法：選擇腦損傷早產(chǎn)兒46例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各23例。對(duì)照組患兒接受呼吸支持、營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)充維生素K和神經(jīng)節(jié)苷脂等常規(guī)對(duì)癥治療；治療組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予注射用重組人促紅素（CHO細(xì)胞）500 IU/kg，皮下注射，每周3次。兩組患兒均連續(xù)治療3～4周。比較兩組患兒治療前后的智力發(fā)育指數(shù)（MDI）、心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）、血清神經(jīng)損傷因子[特異性烯醇化酶（NSE）、S-100β]含量、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期和峰間期水平，并觀察兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患兒MDI、PDI、血清神經(jīng)損傷因子含量、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期和峰間期水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒MDI、PDI明顯升高，血清神經(jīng)損傷因子含量及腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期和峰間期水平明顯降低，且治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：促紅細(xì)胞生成素能明顯提高患兒智力發(fā)育水平，有效保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞與聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)通路，且安全性較好。

早產(chǎn)兒；促紅細(xì)胞生成素；腦損傷；腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位；神經(jīng)細(xì)胞

早產(chǎn)兒是指在37周前娩出的胎兒，多伴有體質(zhì)量較低、器官發(fā)育不成熟等。隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的不斷發(fā)展和成熟，早產(chǎn)兒的存活率不斷提高，但神經(jīng)功能損傷等后遺癥的發(fā)生率仍較高。早產(chǎn)兒神經(jīng)功能損傷主要表現(xiàn)為腦癱、神經(jīng)功能發(fā)育障礙等，可涉及運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、認(rèn)知和行為等多個(gè)方面。促紅細(xì)胞生成素（EPO）是存在于人體血液循環(huán)中的一類(lèi)具有促進(jìn)紅細(xì)胞生成的可溶性糖蛋白，被用于貧血的治療[1]。EPO具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用以及促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育的功能[2]。鑒于此，本研究探討了EPO對(duì)腦損傷早產(chǎn)兒腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位及神經(jīng)功能的影響及安全性，以期為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合第3版《實(shí)用新生兒學(xué)》[3]早產(chǎn)兒腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）胎齡＞37周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性畸形者；（2）遺傳代謝性疾病者；（3）先天性心臟病者。

1.2研究對(duì)象

選擇2014年11月－2015年11月于我院就診的腦損傷早產(chǎn)兒46例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各23例。兩組患兒性別、胎齡、體質(zhì)量、出生1 min阿氏評(píng)分（Apgar）、新生兒行為神經(jīng)測(cè)定（NBNA）[4]評(píng)分等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患兒家長(zhǎng)知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3治療方法

對(duì)照組患兒均進(jìn)行常規(guī)對(duì)癥治療，包括呼吸支持、營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)充維生素K和神經(jīng)節(jié)苷脂等。治療組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用注射用重組人促紅素（CHO細(xì)胞）（上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S19991023；規(guī)格：1 000 IU）500 IU/kg，皮下注射，每周3次。兩組患兒均連續(xù)治療3～4周。

表1　兩組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general data between 2groups（±s）

表1　兩組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general data between 2groups（±s）

n組別治療組對(duì)照組t/χ2P 23 23性別，例男14 13 0.090 0.912女91 0胎齡，周30.34±1.76 30.25±1.95 0.164 0.726體質(zhì)量，g 1 840.14±229.22 1 905.42±233.15 0.958 0.102出生1 min Apgar評(píng)分，分8.03±1.28 8.04±1.65 0.023 0.924 NBNA，分28.19±3.01 29.34±3.23 1.249 0.087

1.4觀察指標(biāo)

（1）采用中國(guó)科學(xué)院研究所和中國(guó)兒童發(fā)展中心（CDCC）編制0～3歲嬰幼兒智能發(fā)育檢查量表（CDCC）[5]評(píng)估兩組患兒治療前后智力發(fā)育情況，包括智力發(fā)育指數(shù)（MDI）和心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI），分值越高，智力發(fā)育情況越好。（2）采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患兒治療前后神經(jīng)損傷因子[血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和S-100β]含量。（3）記錄兩組患兒治療前后腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期（Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅳ波）、峰間期（Ⅰ～Ⅲ波、Ⅲ～Ⅳ波、Ⅰ～Ⅳ波）的情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患兒智力發(fā)育情況比較

治療前，兩組患兒MDI、PDI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒MDI、PDI評(píng)分顯著升高，且治療組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒治療前后MDI、PDI比較見(jiàn)表2。

表2　兩組患兒治療前后MDI、PDI比較（±s）Tab 2　Comparison of MDI and PDI between 2 groups before and after treatmen（±s）

表2　兩組患兒治療前后MDI、PDI比較（±s）Tab 2　Comparison of MDI and PDI between 2 groups before and after treatmen（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

PDI 75.45±7.21 94.68±10.08＊#75.52±7.28 88.36±8.35＊組別治療組n 23對(duì)照組23時(shí)期治療前治療后治療前治療后MDI 76.32±7.15 95.68±10.12＊#76.54±7.32 86.45±8.36＊

2.2兩組患兒神經(jīng)損傷因子含量比較

治療前，兩組患兒的血清NSE和S-100β含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清NSE和S-100β含量均顯著降低，且治療組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒治療前后NSE、S-100β含量比較見(jiàn)表3。

表3　兩組患兒治療前后NSE、S-100β含量比較（±s ，μg/L）Tab 3　Comparison of the content of NSE and S-100β between 2groups before and after treatment（±s ，μg/L）

表3　兩組患兒治療前后NSE、S-100β含量比較（±s ，μg/L）Tab 3　Comparison of the content of NSE and S-100β between 2groups before and after treatment（±s ，μg/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后0.23±0.03＊#0.40±0.06＊組別治療組對(duì)照組n NSE 23 23治療前19.44±2.04 19.71±2.15治療后9.24±0.97＊#13.35±1.56＊S-100β治療前0.94±0.11 0.97±0.10

2.3兩組患兒腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期、峰間期比較

治療前，兩組患兒腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期、峰間期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒潛伏期、峰間期的腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位均顯著降低，且治療組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒治療前后腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期、峰間期比較見(jiàn)表4。

表4　兩組患兒治療前后腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期、峰間期比較（±s ，ms）Tab 4　Comparison of latent period and peak interval of brainstem　auditoryevoked　potentialbetween　2 groups before and after treatmen（±s，ms）

表4　兩組患兒治療前后腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期、峰間期比較（±s ，ms）Tab 4　Comparison of latent period and peak interval of brainstem　auditoryevoked　potentialbetween　2 groups before and after treatmen（±s，ms）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

Ⅰ～Ⅳ5.55±0.32 5.15±0.21＊#5.54±0.34 5.35±0.30＊組別治療組n 潛伏期　峰間期ⅣⅠ2.76±0.34 2.54±0.18＊#2.75±0.24 2.59±0.22＊23對(duì)照組23時(shí)期治療前治療后治療前治療后Ⅲ5.68±0.36 5.20±0.32＊#5.67±0.34 5.40±0.33＊8.10±0.45 7.61±0.27＊#8.08±0.36 7.82±0.34＊Ⅰ～Ⅲ2.92±0.15 2.70±0.14＊#2.91±0.16 2.80±0.14＊Ⅲ～Ⅳ2.55±0.21 2.37±0.10＊#2.55±0.18 2.45±0.15＊

2.4不良反應(yīng)

兩組患兒均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3　討論

腦損傷是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)生原因包括缺血缺氧性損傷、腦出血后積水和腦室周?chē)踪|(zhì)軟化等。新生兒發(fā)生腦損傷后會(huì)影響神經(jīng)功能的發(fā)育，并在成年后遺留不同程度的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和行為等改變[6]。近年來(lái)，隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的不斷發(fā)展和成熟，早產(chǎn)兒的存活率不斷提高，但神經(jīng)功能損傷等后遺癥的發(fā)生率仍較高。臨床上治療新生兒腦損傷的常規(guī)方法包括亞低溫療法、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和氧自由基清除劑等，但療效并不理想。

EPO作為含唾液酸的水溶性酸性糖蛋白，可對(duì)受損神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞起到誘導(dǎo)修復(fù)作用，增強(qiáng)腦內(nèi)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，抑制腦神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激損害，降低腦組織炎癥細(xì)胞濃度[7]。目前，已有國(guó)內(nèi)外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用EPO來(lái)治療新生兒腦損傷，相關(guān)研究也證實(shí)EPO在改善神經(jīng)功能方面的價(jià)值[8]。EPO可能的作用機(jī)制包括降低谷氨酸毒性，減少一氧化氮合成，調(diào)節(jié)鈣通道，激活鈣依賴(lài)性核酸內(nèi)切酶，增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)，誘導(dǎo)血管生成，維持腦血管結(jié)構(gòu)功能等[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組患兒MDI、PDI均明顯高于對(duì)照組，提示EPO能夠改善早產(chǎn)兒的神經(jīng)功能，提高智力水平。

在腦損傷的發(fā)生過(guò)程中，神經(jīng)元細(xì)胞以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)發(fā)生破裂并導(dǎo)致胞漿內(nèi)多種成分釋放進(jìn)入腦脊液，進(jìn)而通過(guò)血腦屏障進(jìn)行血液循環(huán)[10]。NSE和S-100β是兩類(lèi)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的蛋白，NSE主要位于神經(jīng)元細(xì)胞中，S-100β主要位于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組患兒的血清NSE和S-100β含量均低于對(duì)照組，說(shuō)明EPO能夠減輕早產(chǎn)兒神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度。

神經(jīng)細(xì)胞的損傷會(huì)造成電生理的改變，腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位能夠評(píng)價(jià)神經(jīng)細(xì)胞的電生理情況。腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位反映的是外耳至腦干神經(jīng)傳導(dǎo)通路的功能，早產(chǎn)兒腦損傷表現(xiàn)為Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ波潛伏期延遲，Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅳ、Ⅰ～Ⅳ波峰間期延長(zhǎng)[11]。本研究中，治療組Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ波潛伏期、以及Ⅰ～Ⅲ、Ⅲ～Ⅳ、Ⅰ～Ⅳ波峰間期均明顯短于對(duì)照組，提示EPO有助于改善患兒腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位。

綜上所述，EPO能明顯提高患兒智力發(fā)育水平，有效保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞與聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)通路，且安全性較好。但受到樣本對(duì)象來(lái)源與數(shù)量的限制，且缺乏對(duì)神經(jīng)功能、智力發(fā)育、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的動(dòng)態(tài)觀察，可能會(huì)影響到結(jié)果的準(zhǔn)確性，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本繼續(xù)研究。

[1] 肖以磊，李忠民，朱建新，等.rHu-EPO治療重型顱腦損傷患者54例療效觀察[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2015，14（1）：72.

[2]韋振杰，吳杰.左卡尼汀與促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合治療維持性血透腎性貧血臨床探討[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，19（4）：478.

[3] 金漢珍，黃德珉，官希吉.實(shí)用新生兒學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：192-193.

[4] 鮑秀蘭，孫淑英.新生兒行為和0～3歲教育[M].北京：中國(guó)商業(yè)出版社，2001：107-140.

[5]范存仁.嬰幼兒智能發(fā)育測(cè)驗(yàn)手冊(cè)[M].北京：團(tuán)結(jié)出版社，1998：107-140.

[6]van de LooijY，ChatagnerA，Quairiaux C，et al.Multi-modal assessment of long-term erythropoietin treatment after neonatal hypoxic-ischemic injury in rat brain[J].PloS One，2014，9（4）：95643.

[7] 趙德福，寧顯忠，常欽達(dá)，等.促紅細(xì)胞生成素對(duì)局灶性腦缺血再灌注模型大鼠腦組織的保護(hù)作用研究[J].中國(guó)藥房，2012，23（17）：1568.

[8] 朱迪卿，龐高峰.促紅細(xì)胞生成素對(duì)新生大鼠缺氧缺血性腦損傷后VEGF及NF-kB表達(dá)的影響[J].中國(guó)兒童保健雜志，2015，23（1）：42.

[9]張晶，黃蕊，劉娜，等.促紅細(xì)胞生成素對(duì)缺氧缺血性腦損傷新生大鼠腦組織Fas/FasL表達(dá)的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（12）：1146.

[10]Messier AM，Ohis RK.Neuroprotective effects of erythropoiesis-stimulating agents in term and preterm neonates [J].Curr Opin Pediatr，2014，26（2）：139.

[11]Amin SB，Vogler-Elias D，Orlando M，et al.Auditory neural myelination is associated with early childhood language development in premature infants[J].Early Hum Dev，2014，90（10）：673.

（編輯：黃歡）

Effects of Erythropoietin on Nerve Function and Brainstem Auditory Evoked Potential in the Preterm Children with Brain Damage

WANG Yu，SUN Dongming，JI Jinglu，BAI Jinxiu，YANG Xiaowei，LI Chen，AN Na（Dept.of Pediatrics，the Affiliated Hospital of Hebei University，Hebei Baoding 071000，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects and safety of erythropoietin on nerve function and brainstem auditory evoked potential in the preterm children with brain damage.METHODS：46 preterm children with brain damage were randomly divided into treatment group and control group，with 23 cases in each group.Control group

conventional symptomatic treatment as respiratory support，nutritional support，vitamin K supplement and ganglioside.Treatment group was additionally given rhEPO for injection（CHO cell）500 IU/kg hypodermically，3 times a week，on the basis of control group.Both group

3-4 weeks of treatment continuously.MDI，PDI，the content of serum nerve injury factor（NSE，S-100β），latent period and peak interval of brainstem auditory evoked potential were compared between 2 groups before and after treatment，and the occurrence of ADR was observed in 2 groups.RESULTS：There was no statistical significance in MDI，PDI，the content of serum nerve injury molecule，latent period and peak interval of brainstem auditory evoked potential between 2 groups before treatment（P＞0.05）.After treatment，MDI and PDI of 2 groups increased significantly，while the content of serum nerve injury factor，latent period and peak interval of brainstem auditory evoked potential decreased significantly；the treatment group was better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：Erythropoietin can significantly improve intelligence development，protect the damaged nerve cells and auditory nerve pathways with good safety.

Preterm children；Erythropoietin；Brain injury；Brainstem auditory evoked potential；Nerve cell

R722.6

A

1001-0408（2016）29-4091-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.18

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃（No.20150480）

＊主治醫(yī)師。研究方向：新生兒疾病診療。電話(huà)：0312-5981137。E-mail：16785269178@163.com

副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：新生兒疾病診療。電話(huà)：0312-5981135。E-mail：doctorjijinglu@126.com

（2016-03-29

2016-08-08）