高敏，許同桃，王月南，王換，周華，王倩

（連云港職業(yè)技術學院醫(yī)化學院，江蘇 連云港 222006）

·科技論文·

N,N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂的合成工藝研究

高敏，許同桃，王月南，王換，周華，王倩

（連云港職業(yè)技術學院醫(yī)化學院，江蘇 連云港 222006）

N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂是合成氫溴酸西酞普蘭重要的中間體。以N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽為初始原料，通過中和，合成N，N-二甲氨基-3-氯丙烷；在氮氣保護條件下，以四氫呋喃為溶劑，N，N-二甲氨基-3-氯丙烷與鎂粉作用，得到目標產(chǎn)物，反應總收率為70%。

氫溴酸西酞普蘭；N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂；合成

抑郁癥是一種患病率高，嚴重危害人類身心健康、具有高自殺風險的精神疾病。因為西酞普蘭在臨床試驗中證實能同時治療抑郁癥和焦慮癥兩種癥狀，被國際藥學界公認為抗抑郁藥的升級換代產(chǎn)品［1～4］；同時，由于西酞普蘭治療抑郁癥選擇性高、治療指數(shù)也很高［5～7］，患者使用方便且治療成本較低，雖然新型抗抑郁劑不斷上市，但此類抑制劑的銷售量仍約占全部抗抑郁劑的一半［8，9］，所以目前在我國開發(fā)這一品種有著良好前景。但其傳統(tǒng)的制備工藝復雜，后處理繁瑣［10，11］，特別是對中間體的要求高，利用N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂合成的原料，大大降低西酞普蘭的合成工藝路線，提高收率。

本工藝路線，在第一步中和反應中，為了使反應進行完全，改進了傳統(tǒng)的中和反應方法；一是以混合堿代替單一的堿，反應更容易進行；二是加入適量的干燥劑硫酸鎂，不斷吸收中和反應產(chǎn)生的水分，使中和反應進行到底，反應的收率增大。

在目標產(chǎn)物N、N-二甲氨基-3-氯西烷氯化鎂的制備過程中，通過原料加入的方法，原料配比的控制等手段，在溫和的條件下，制備目標產(chǎn)物。降低對設備的要求，有利于產(chǎn)業(yè)化的進行。

1 實驗部分

1.1 試驗材料與儀器

儀器：1L多功能反應器2臺：河北鞏義昌旺儀器廠；電子天平，上海精科；R-201旋轉蒸發(fā)儀：上海中盛生物有限公司。SF101全自動微量水分測定儀，泰州市精泰儀器儀表有限公司。

試劑：N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽，氮氣，氫氧化鈉，無水硫酸鎂，氫氧化鉀，鎂粉，四氫呋喃；南京化學試劑股份有限公司。3A分子篩；鞏義市豫潤海源凈水材料有限公司。

1.2 實驗原理（見圖1）

圖1

1.3 實驗過程

1.3.1 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷的制備工藝過程

N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽在一定的條件下，被氫氧化鈉中和，生成N，N-二甲氨基-3-氯丙烷。

在多功能反應器中，加入一定量的純化水，和N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽，攪拌溶解，控制溫度5～10℃，攪拌0.5h，充分溶解。另取一定量的氫氧化鈉溶解后，加入多功能反應器中，密閉，開啟攪拌；攪拌1h左右，靜置0.5h，分層，棄去下面的水相。

稱取一定量的無水硫酸鎂和氫氧化鉀，用不銹鋼漏斗加入多功能反應器中，密閉；控制料液溫度在5℃，攪拌干燥12h，將料液通過脫碳過濾器壓濾至另一反應器中。重復兩次上述過程，充分干燥。稱取3A分子篩，加入反應器中，控制料液溫度在5± 1℃，密閉干燥10h，得無水的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷；收率位75%（實際產(chǎn)量×158.0/投入量×121.5× 100%）。

1.3.2 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂的制備

以上述合成的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷為原料，在絕對無水的條件下，以四氫呋喃為溶劑，合成N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂。

稱一定量的四氫呋喃和N，N-二甲氨基-3-氯丙烷，配制成混合液，待用。在多功能反應器中加入一定量四氫呋喃和鎂屑，密閉，通氮氣保護下攪拌，加熱至65℃左右，劇烈回流，保持回流20min，停止，待回流略平穩(wěn)，緩慢加入配置好的部分混合溶液至反應器，攪拌至引發(fā)，產(chǎn)生大量氣泡。待反應器中氣泡明顯減少時，將剩余的混合液滴入反應釜中，滴加時保持回流，溫度在70℃左右。滴加完畢，維持反應釜料液溫度在65℃，保溫反應至釜內無明顯小氣泡；反應結束后，在氮氣保護下保存格氏試劑。

2 結果與討論

2.1 討論

2.1.1 投料配比對反應結果的影響

目標產(chǎn)物是N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂，在制備N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂的過程中，最關鍵的因素是要求原料幾乎不含水分；而在制備N，N-二甲氨基-3-氯丙烷過程中，如果只用單一的氫氧化鈉，達不到要求；通過工藝改進，選擇使用混合堿并加入無水的硫酸鎂干燥，能得到預期的效果，該工藝也容易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。該工藝過程中，原料的配比，對產(chǎn)品的收率有很大的影響，以N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽100.0g為基準，改變其他原料的配比，結果如表1：

表1 原料配比對制備N，N-二甲氨基-3-氯丙烷收率的影響

從表1可以看出，當固定N，N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽的含量時，通過理論反應配比，固定氫氧化鈉的含量，氫氧化鉀的含量以及溶劑純化水的用量，對反應的結果有很大的影響，當原料質量配比為：m（N-二甲氨基-3-氯丙烷鹽酸鹽）：m（3A分子篩）：m（無水硫酸鎂）：m（氫氧化鈉）：m（氫氧化鉀）：m（純化水）=1.0：0.015：0.10：0.20：0.25：2.0時，收率最大，達到79%。

2.1.2 反應過程中水分的控制

制備的N-二甲氨基-3-氯丙烷，要求水分含量小于0.1%，這就對純化水的使用量有嚴格的要求，也要求在制備過程中，檢測含水量。如果制得的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷水分大于0.1%，需再稱取分子篩，加入反應器中，控制料液溫度，繼續(xù)密閉干燥。取樣檢測，如果水分還大于0.1%，重復上述操作，直至水分≤0.1%。

2.1.3 N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂的制備工藝控制

制備N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂，要求絕對無水的工藝條件，這對原料的要求比較高，在制備過程中，要及時正確檢測水分。本步反應要求無水條件下進行，首先溶劑四氫呋喃需取樣檢測水分（≤0.10%為合格），若不合格則在反應器內加入新的四氫呋喃回流直至合格。

N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂制備，反應過程溫度嚴格控制在67±1℃，溫度過低或過高，都會影響反應的進行。在工業(yè)化生產(chǎn)過程中，溫度控制非常重要，對設備的要求也比較高。

2.2 結論

通過兩步反應制備目標產(chǎn)物；利用混合堿代替單一堿，使得反應更加容易進行，在反應過程中，通過控制反應物原料配比、反應的溫度以及干燥劑的加入，很好的控制水分；使得制備的N，N-二甲氨基-3-氯丙烷符合制備N，N-二甲氨基-3-氯丙烷氯化鎂的條件；在目標產(chǎn)物制備過程中，通過嚴格的工藝條件控制，反應的總收率達到70%；該工藝路線有利于產(chǎn)業(yè)化的進行。

3 三廢處理

制備過程中，不會產(chǎn)生任何有毒有害的氣體。但有少量的廢渣，主要來自制備過程中未反應多余的鎂屑，可以用稀鹽酸處理。制備過程中的廢液主要成份是溶劑，可通過減壓蒸出，進行回收。

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The research of synthesis process about pharmaceutical intermediates 3-dimethylaminopropylchloride magnesiumchloride

GAO Min，XU Tong-tao，WANG Yue-nan，WANG Huan，ZHOU Hua，WANG Qian
（Department of Chemical Engineering，Lianyungang Technical College，Lianyungang 222005）

citalopram hydrobromide；3-dimethylaminopropylchloride magnesiumchloride；synthesis

10.3969/j.issn.1008-1267.2016.05.003

TQ222.2+4

A

1008-1267（2016）05-0007-03Abstract:3-Dimethylaminopropylchloride magnesiumchloride is an important pharmaceutical intermediates in the synthesis of citalopram hydrobromide.3-dimethylaminopropylchloride hydrochloride as the raw material，3-dimethylaminopropylchloride was synthesized by the neutralization reaction.Tetrahydrofuran as solvent，in the protection of nitrogen，target product were synthesized by 3-dimethylaminopropylchloride and magnesium，total yield is 70%.

2016-04-23

本課題為2015江蘇省大學生實踐創(chuàng)新項目，2015年連云港市產(chǎn)學研聯(lián)合項目（CXY1507）。

高敏，化學制藥碩士，講師，研究方向：醫(yī)藥中間體的合成。