項一恩，呂雪琰，王哲輝，張學(xué)文，楊永生*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.肝膽胰外科；2.病理科，吉林 長春130033)

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胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例報告并文獻復(fù)習(xí)

項一恩1，呂雪琰1，王哲輝2，張學(xué)文1，楊永生1*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.肝膽胰外科；2.病理科，吉林 長春130033)

1 臨床資料

患者男，60歲，因上腹疼痛2個月于2013.11.24入院。入院前2個月開始出現(xiàn)上腹部間斷性絞痛，餐后可緩解，無其他不適癥狀，自帶外院胃鏡檢查報告及病理提示腺癌，入院后診斷：胃占位。查體：上腹部壓痛，以劍突下為著，無反跳痛及肌緊張。既往吸煙史40年，無飲酒史，無高血壓、糖尿病及心肺等重要臟器疾病，無腫瘤家族遺傳史。胃鏡檢查：胃角弧度存在，形態(tài)規(guī)則，于胃角正中見一潰瘍性病灶，大小約1.8 cm×2.0 cm，底覆灰白苔，周邊黏膜充血，水腫及增生，質(zhì)地軟；活檢組織四塊送病理。胃鏡診斷意見：胃癌。胃鏡活檢病理所見：癌細胞排列呈腺樣結(jié)構(gòu)，癌細胞個大、畸形、染色深。病理診斷：(胃角)腺癌，免疫組化染色CK(+)。我院病理科會診意見：腺癌。

入院檢查腫瘤標志物及其他血液檢查結(jié)果無明顯異常。腹部彩超未見明顯異常及腫瘤轉(zhuǎn)移征象。術(shù)前診斷為胃腺癌，決定行胃癌根治術(shù)。術(shù)中探查胃竇近小彎側(cè)前壁觸及一大小約2.5 cm×2.0 cm的腫物，未侵透漿膜，質(zhì)韌，腹腔及臟器未見有轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，胃周可見腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬，遂給予行D2遠端胃癌根治術(shù)。術(shù)后病理回報：胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，PTNM( T3N2Mx)G2(核分裂象4-5個/10HPF),侵及胃壁漿膜下纖維及脂肪組織內(nèi)，癌組織間散在較多淋巴細胞，神經(jīng)可見累及，表面見壞死，局部間質(zhì)纖維化(圖1-4)，手術(shù)上、下兩切端均未見累及，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌(3/28),其中“小彎”(1/15),癌旁(2/3)，轉(zhuǎn)移灶最大徑0.15 cm，余淋巴結(jié)陰性。 免疫組化：CK7(+)、CK20(個別+) 、Villin(+) 、CDX-2(+)、 Syn(+) 、CgA(+)、Ki67(30%+) 、P53(30%+) 、EGFR(-)、C-erbB-2(-)。最終診斷：胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。術(shù)后給予抗感染抑酸對癥治療，靜脈營養(yǎng)。術(shù)后第5日拔除胃管，少量進食，術(shù)后10天痊愈出院。出院后行6療程順鉑+替吉奧化療聯(lián)合3療程生物細胞治療，隨訪至今已9個月，復(fù)查腹部CT未見轉(zhuǎn)移灶。

圖1 HE染色，×40 圖2 HE染色，×40 圖3 HE染色，×100 圖4 HE染色，×100

2 討論

2010年世界衛(wèi)生組織(WHO)消化系統(tǒng)腫瘤分類對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)的命名和分類做了修訂，提出了混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)的命名。MANEC是指形態(tài)上兼具腺樣上皮及神經(jīng)內(nèi)分泌兩種分化表型的惡性腫瘤，其在組織形態(tài)學(xué)、免疫表型、生物學(xué)行為等方面存在異質(zhì)性。胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌則是發(fā)生于胃部的一種少見的消化系統(tǒng)惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

由于MANEC不常見，其發(fā)病率尚未見明確報道，但近年研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率存在明顯增高趨勢。根據(jù)1998年7月-2007年12月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院對6040例胃腸道惡性腫瘤的統(tǒng)計結(jié)果，共發(fā)現(xiàn)18例混合性癌，發(fā)生率為0.3%[1]。

腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌癌的組織起源尚不明確，比較公認的有兩種假說：(1)腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌分別起源于不同細胞系；(2)腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌均來自內(nèi)胚層多潛能干細胞，是腫瘤發(fā)展過程中干細胞多向分化的結(jié)果。

MANEC的臨床表現(xiàn)多以常見的腹部隱痛、吞咽困難、便血等消化道癥狀或腫瘤局部占位為首發(fā)癥狀，很少出現(xiàn)類癌綜合征。內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查是重要的診斷手段，但術(shù)前胃鏡檢查因受取材標本量少且腫瘤組織異質(zhì)性影響，鏡下形態(tài)難以與腺癌區(qū)分，確診主要依賴病理及免疫組織化學(xué)染色。本患者以腹痛為主訴入院，臨床癥狀無特異性，無類癌綜合征表現(xiàn)，術(shù)前胃鏡檢查及活檢診斷為腺癌，但術(shù)后病理確診為MANEC，說明了術(shù)前內(nèi)鏡活檢對于診斷MANEC有局限性。

病理及免疫組織化學(xué)檢查為診斷MANEC的金標準。病理學(xué)檢查病變組織在形態(tài)上需兼具腺樣上皮及神經(jīng)內(nèi)分泌兩種分化表型的細胞。免疫組化方面，腺癌成分可選取CEA或CK來確認，神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分可選取神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、Syn、CgA等來確認。Atasoy等[2]的研究認為，CgA是檢測神經(jīng)內(nèi)分泌細胞最敏感、特異性最強的標記物。根據(jù)“中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識”[3],Syn和(或)CgA、CEA和(或)CK8/18陽性區(qū)域均超過整張切片的30%診斷為MANEC。另外根據(jù)NEN的組織學(xué)和增殖活性，將其分為3級(G1、G2、G3)，增殖活性分級采用核分裂象數(shù)和(或)Ki-67陽性指數(shù)兩項指標，即GI：<2個核分裂象/10個高倍視野和(或)Ki-67為≤2%；G2：2-20個核分裂象/10個高倍視野和(或)Ki-67為3%-20%；G3：>20個核分裂象/10個高倍視野和(或)Ki-67>20%[3-4]。

胃MANEC的治療是以手術(shù)治療(胃癌根治術(shù))為主，可聯(lián)合放化療。MANEC對化療相對敏感，但目前尚無專門針對MANEC的化療方案，MANEC的化療主要參考NEN的化療方案。常用的化療方案為鏈脲霉素+5-氟尿嘧啶或鏈脲霉素+阿霉素，替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱。對于分化差的腫瘤常用順鉑或奧沙利鉑+足葉乙甙，但通常緩解期較短。生物治療主要包括生長抑素類似物與干擾素治療。生長抑素類似物如長效奧曲肽可以控制NEN的生長。非隨機的臨床研究結(jié)果顯示[5]，生長抑素類似物治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效率為0%-38%，無進展生存時間8.5-18個月，而且療效與腫瘤有無內(nèi)分泌功能無關(guān)。干擾素可在一定程度上改善NEN患者的臨床癥狀和生化指標，但腫瘤縮小較少見。細胞生物治療屬于腫瘤免疫治療領(lǐng)域，為新興且在未來可能取得重大突破的腫瘤治療辦法。細胞生物治療輔助手術(shù)、放化療，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、提高化療敏感性、降低放療毒副作用，并且源于自體對患者無任何傷害，可以有效延長患者生存時間、提高生存質(zhì)量。目前新興的靶向藥物如mTOR抑制劑(依維莫司)、蛋白酪氨酸激酶抑制劑(舒尼替尼)在治療MANEC方面也具有一定的應(yīng)用前景，但尚缺乏相關(guān)文獻支持。本患者TNM分期為T3N2M0,因此采用的治療方案為根治性手術(shù)切除癌灶，術(shù)后行6療程順鉑+替吉奧聯(lián)合化療并3療程生物細胞治療，術(shù)后9個月未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，治療方案明顯有效。

一般認為混合癌的預(yù)后很差，但介于經(jīng)典腺癌與神經(jīng)內(nèi)分泌癌之間，比單純性腺癌要好[6],但Jiang[7]等發(fā)現(xiàn)混合性胃腺癌大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預(yù)后明顯低于普通型腺癌。關(guān)于MANEC術(shù)后生存率的問題因缺乏相關(guān)文獻報道，有待于進一步統(tǒng)計研究。

[1]張巧英,張新華,周航波,等.消化道混合性腺-神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床病理分析[J].中華病理學(xué)雜志,2009,38(1):55.

[2]Atasoy P,Ensari A,Demirci S,et al.Neuroendocrine differentiation in colorectal carcinomas:assessing its prognostic significance[J].Tumori,2003,89(1):49.

[3]中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理專家組．中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識[J]．中華病理學(xué)雜志，201 l，40：257.

[4]2013年中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識專家組．中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(2013版)[J]．中華病理學(xué)雜志，2013，42：691.

[5]Shah T,Caplin M.Endocrine tumors of the gastrointestinal tract.Biotherapy for metastatic endocrine tumors[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2005,19(4):617.

[6]Nugent SL,Cunningham SC,Alexiev BA,et al.Composite signet-ring cell/neuroendocrine carcinoma of the stomach with a metastatic neuroendocrine carcinoma component:a better prognosis entity[J].Diagn Pathol,2007,2:43.

[7]Jiang SX,Mikami T,Umezawa A,et al.Gastric large cell neuroendocrine carcinomas:a distinct clinicopathologic entity[J].Am J Surg Pathol,2006,30(8):945.

1007-4287(2016)10-1798-02

2015-04-14)

*通訊作者