劉湘瓊，連保峰，林勇

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肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展

劉湘瓊1,3，連保峰2,3，林勇1

1 上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093;2 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院，上海 200240;3 上海生物信息技術(shù)中心，上海 201203

肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC) 是我國常見的惡性腫瘤之一。肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(HCC regulatory network，HCC GRN) 是研究肝癌分子機(jī)制的重要途徑之一，其節(jié)點(diǎn)包括肝癌相關(guān)的分子，如miRNA、TF等，網(wǎng)絡(luò)的邊由節(jié)點(diǎn)間相互作用關(guān)系構(gòu)成。基于不同類型的數(shù)據(jù)構(gòu)建的肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)其類型及特征各有不同。綜合近年來肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)，由TF與miRNA構(gòu)建的肝癌轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)更能揭露肝癌關(guān)鍵基因，反映關(guān)鍵基因在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的擾動(dòng)情況。整合基因變異信息與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)成為研究肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的趨勢(shì)，但相應(yīng)的研究幾乎是空白的。本文從HCC GRN的數(shù)據(jù)來源、分類及特征，及各類型調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的近年研究情況等方面進(jìn)行綜述，并結(jié)合相關(guān)研究工作對(duì)肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究現(xiàn)狀進(jìn)行分析與討論，對(duì)前景進(jìn)行展望，為這一領(lǐng)域研究工作提供參考。

肝癌，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，基因變異

原發(fā)性肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC) 簡稱肝癌，是我國常見惡性腫瘤之一，在全球頻繁發(fā)生癌癥的死亡率中排第3位，其發(fā)病原因通常與特定風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)，包括乙肝或丙肝感染，高酒精攝入量，或肥胖引起的脂肪肝等[1]，且在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，與其相關(guān)的關(guān)鍵基因在癌癥不同階段中表達(dá)具有差異性。由此看出肝癌發(fā)生發(fā)展不僅受到差異基因作用，還受到多種因素造成的基因改變積累及基因相互作用影響，是一種多基因復(fù)雜疾病。因此，在研究肝癌相關(guān)基因的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究其基因間相互作用關(guān)系十分必要。生物學(xué)研究也表明，基因及其產(chǎn)物并非單獨(dú)起作用，而是參與在復(fù)雜的、相互聯(lián)系的通路、網(wǎng)絡(luò)和分子系統(tǒng)中，它們之間相互作用、相互影響[2]。在肝癌研究中，肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(HCC gene regulatory network，HCC GRN) 形象地描述了肝癌基因間相互關(guān)系，可以幫助尋找與肝癌密切相關(guān)的關(guān)鍵基因，為了解肝癌致病機(jī)理提供新線索[3]。

1 HCC GRN數(shù)據(jù)來源

構(gòu)建肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)主要為：染色質(zhì)免疫沉淀(Chromatin immunoprecipitation assay，ChIP) 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，基因表達(dá)譜，二代測(cè)序數(shù)據(jù)。如今二代測(cè)序技術(shù)蓬勃發(fā)展，基因組及轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)隨之劇增，為研究肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了更多信息。因此研究者們都傾向使用二代測(cè)序數(shù)據(jù)構(gòu)建及研究肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[4]。同時(shí)，相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫也很多，常見的數(shù)據(jù)庫有：TCGA (The Cancer Genome Atlas)，ICGC (International Cancer Genome Consortium)，GEO (Gene Expression Omnibus)。癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫TCGA是由國家癌癥研究所和國家人類基因組研究所及美國國立衛(wèi)生研究院等共同完成，旨在為研究者們提供一個(gè)數(shù)據(jù)下載、分析的平臺(tái)。國際癌癥基因組協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)庫ICGC收錄了50種不同癌癥類型或亞型的基因組、轉(zhuǎn)錄組等信息，提供給研究者們查詢癌癥相關(guān)信息的平臺(tái)?；虮磉_(dá)集數(shù)據(jù)庫GEO是一個(gè)公開的功能基因組數(shù)據(jù)庫，供研究者查詢及下載芯片數(shù)據(jù)等信息。這些數(shù)據(jù)庫收集了肝癌相關(guān)的多種類型數(shù)據(jù)信息，如基因甲基化、mRNA表達(dá)譜、microRNA (miRNA) 表達(dá)譜、拷貝數(shù)變異、突變等大規(guī)模數(shù)據(jù)。本文將以上3種常見數(shù)據(jù)庫收錄的肝癌相關(guān)數(shù)據(jù)信息進(jìn)行匯總 (表1)，為研究者們提供參考。

2 HCC GRN分類與特征比較

肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基于不同數(shù)據(jù)類型構(gòu)建，使最終得到的網(wǎng)絡(luò)類型也不同。肝癌基因網(wǎng)絡(luò)中，一般以共表達(dá)基因(Co-expression gene)、轉(zhuǎn)錄因子(Transcription factor，TF)、miRNA、基因(Gene) 或這些調(diào)控子的集合作為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)；基因間相互作用的關(guān)系則作為網(wǎng)絡(luò)的邊，從而構(gòu)成基因網(wǎng)絡(luò)[5]。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控子間相互作用的關(guān)系[6-10]，可以將肝癌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分為3類：miRNA-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、TF-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、TF-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外，由共表達(dá)基因構(gòu)成的共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)肝癌基因網(wǎng)絡(luò)研究也具有十分重要的意義[11]。因此本文將肝癌常見的3種調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)匯總 (表2)，并根據(jù)其不同的網(wǎng)絡(luò)特征分類綜述。

2.1 Co-expression基因網(wǎng)絡(luò)特征

Co-expression gene網(wǎng)絡(luò)即基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。共表達(dá)基因具有相似生物功能，其產(chǎn)物也具有相似功能，但在亞細(xì)胞定位中，它們并不存在相同位置上[12]。在共表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)基因，若兩節(jié)點(diǎn)上的基因在適當(dāng)?shù)剡x擇組織樣本上有顯著的共表達(dá)現(xiàn)象，則這兩個(gè)節(jié)點(diǎn)相連[11]。通過分析基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中具有相似功能的基因，可以尋找未知基因的功能，為發(fā)現(xiàn)新基因提供線索。因此基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)也越來越多地運(yùn)用于系統(tǒng)生物水平上基因功能的研究。

表1 各數(shù)據(jù)庫收錄肝癌相關(guān)數(shù)據(jù)信息

In TCGA database, 375 means 375 cases. In ICGC database, 996 means 996 donors. In GEO database, the number means the counts of DataSets and Series, for example 662 means the counts of 28 DataSets and 634 Series. There are some shorthand: SNP (Single nucleotide polymorphism), METH (Mythlation), SSM (Simple somatic mutation), CNSM (Copy number somatic mutation), GE (Gene expression), NcRNA (Non-coding RNA), GV (Gene variation).

表2 肝癌基因網(wǎng)絡(luò)分類

2.2 miRNA-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)特征

miRNA是一類具有調(diào)控功能的非編碼RNA，長度為18?25個(gè)核苷酸。它們?cè)诟伟┘?xì)胞中常常是差異表達(dá)，通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后表達(dá)來影響細(xì)胞進(jìn)化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等生物過程[13]。miRNA與其靶基因間調(diào)控關(guān)系為多對(duì)多，如1個(gè)miRNA可能調(diào)控上千個(gè)mRNA，而1個(gè)mRNA可能調(diào)控多個(gè)miRNA[14]。miRNA-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基于這個(gè)理論建立，意味miRNA不管在生理還是病理過程中的干擾或調(diào)控機(jī)制十分復(fù)雜。由于目前實(shí)驗(yàn)方法的局限性，從miRNA與靶基因間的多層次調(diào)控關(guān)系中研究和發(fā)現(xiàn)miRNA的調(diào)控機(jī)制及其生物功能[15]十分困難。而miRNA-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在系統(tǒng)生物學(xué)的角度上提供了系統(tǒng)的、綜合的觀點(diǎn)，miRNA-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)能夠清晰地反映miRNA在網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮的功能，由此可以揭露其對(duì)肝癌基因的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制。

2.3 TF-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)特征

TF-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)描述的轉(zhuǎn)錄因子及其靶基因間調(diào)控關(guān)系，是控制基因表達(dá)的中心環(huán)節(jié)，也是基因表達(dá)的主要控制水平。根據(jù)生物中心法則，DNA轉(zhuǎn)錄為RNA后翻譯為蛋白質(zhì)，該過程中的轉(zhuǎn)錄水平為基因變異常發(fā)階段，也是癌癥高發(fā)期。因此TF-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)描述的轉(zhuǎn)錄因子與靶基因間的調(diào)控關(guān)系[16]，能夠幫助了解肝癌等癌癥的發(fā)生機(jī)制或其關(guān)鍵基因?qū)Ω伟┘膊〉挠绊懀瑸榕R床診斷提供更多線索。

2.4 TF-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)特征

TF-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)主要描述轉(zhuǎn)錄因子與miRNA間調(diào)控關(guān)系。TF是基因表達(dá)主要調(diào)控因子[17]，可充當(dāng)激活劑或抑制劑[18]；miRNA一般會(huì)抑制mRNA的表達(dá)[13]，但miRNA仍在調(diào)控系統(tǒng)中處于關(guān)鍵位置[19]，兩者具有良好的調(diào)控靶基因表達(dá)的能力[20-21]，是全局基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的主要調(diào)控因子。在TF-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，TF與miRNA可以同時(shí)調(diào)控同一基因，TF又可以在轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點(diǎn)上游區(qū)域與順式調(diào)控模式相互作用，激活或抑制miRNA的表達(dá)，從而間接調(diào)控靶基因的表達(dá)(圖1)[22]。在TF-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中普遍認(rèn)為TF起主要調(diào)控作用，miRNA為輔助調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)TF與miRNA的協(xié)同作用普遍存在活細(xì)胞中，通過TF-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究肝癌具有重要意義。

圖1 TF、miRNA、target gene間的調(diào)控關(guān)系[22]

3 HCC GRN研究進(jìn)展

文中收集近年來肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究，不同類型的肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究都取得了不同程度的進(jìn)展。

3.1 Co-expression基因網(wǎng)絡(luò)研究

2009年Wong等研究發(fā)現(xiàn)TOP2A的高表達(dá)與病毒血管入侵有關(guān)[23]。2008年Lin等研究含有247個(gè)肝癌樣本分析案例中，ASPM在66%的樣本中處于高表達(dá)狀態(tài)，該現(xiàn)象也與病毒血管入侵有關(guān)[24]。2011年Minguez等證實(shí)CDKN3為肝癌病毒血管入侵信號(hào)的一部分[25]。這些研究闡釋具有相似功能的基因都傾向于共同表達(dá)。2012年Drozdov等利用基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)研究肝癌。文中利用網(wǎng)絡(luò)比較分析264個(gè)人類芯片數(shù)據(jù)，監(jiān)控并記錄肝臟分別在健康狀態(tài)、肝硬化狀態(tài)及肝癌狀態(tài)下的變化，并用共表達(dá)基因構(gòu)建肝癌基因相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)。通過網(wǎng)絡(luò)分析得到幾個(gè)在網(wǎng)絡(luò)中連接程度較好的共表達(dá)基因，分別為ASPM、CDKN3、NEK2、RACGAP1、TOP2A，并發(fā)現(xiàn)NEK2與RACGAP1、ASPM與TOP2A、CDKN3與TOP2A分別具有較高的皮爾森相關(guān)系數(shù)值，其中TOP2A在肝癌中處于高表達(dá)狀態(tài)[12]。因此基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)可以通過一些未知基因的共表達(dá)功能性質(zhì)來識(shí)別它們的生物特征角色，這對(duì)研究肝癌或其他癌癥具有重要意義。

3.2 miRNA-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究

2010年Burchard等通過構(gòu)建96對(duì)肝癌腫瘤組織與非腫瘤組織的miRNA-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)miR-122在肝癌中低表達(dá)，其參與調(diào)控的通路發(fā)生功能紊亂，并且miR-122可作為肝癌的預(yù)后標(biāo)記[26]。miR-122調(diào)節(jié)線粒體的代謝，其下調(diào)可能損害肝臟關(guān)鍵功能，導(dǎo)致肝臟病人發(fā)病率及死亡率的提升。2012年Huang等通過構(gòu)建miRNA-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)3個(gè)與細(xì)胞增殖相關(guān)的miRNA：miR-101、miR-199a-3p和miR-139-5p，這些miRNA顯著富集于轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能簇中，其中miR-101調(diào)控著多個(gè)肝癌細(xì)胞周期相關(guān)的基因[27]。2014年Han等篩選表達(dá)顯著上調(diào)的miRNA-224和表達(dá)下調(diào)的miRNA-214，分別構(gòu)建它們與其靶基因間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)miR-224與miR-214與肝癌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)及信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān)，其中miR-214通過抑制腫瘤生長因子來抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[28]。2015年Zhang等通過miRNA-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)miR-19a直接靶向調(diào)控Cyclin D1，而miR-19a/Cyclin D1在肝癌靶向治療和預(yù)后中起關(guān)鍵性作用[29]。Ding等通過通路富集分析和miRNA-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究肝癌干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的腫瘤入侵、轉(zhuǎn)移通路以及MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[30]。通過這些研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相比傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法，更容易揭露miRNA在生物過程中的調(diào)控機(jī)制，為研究肝癌疾病提供有利線索。

3.3 TF-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究

2006年Zindy等[31]建立TF-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)重要主節(jié)點(diǎn)P53和Jun，這2個(gè)因子在肝癌中為重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[32-33]，此外還發(fā)現(xiàn)連接在兩者之間的關(guān)鍵調(diào)控因子MEN1，該因子直接調(diào)控腫瘤中相關(guān)蛋白質(zhì)[34]如JunD，并推斷其在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中主要影響肝硬化和肝癌演化過程。2009年Tomaru等[35]利用Matrix RNAi (Matrix RNA interference) 方法建立TF-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞核內(nèi)因子(Hepatocyte nuclear factors，HNFs) 與其他轉(zhuǎn)錄因子間的交叉反應(yīng)，這些轉(zhuǎn)錄因子在肝臟及肝細(xì)胞中具有關(guān)鍵調(diào)控作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)干擾轉(zhuǎn)錄因子的分層調(diào)控流線：(FOXA1，RXRA)→TCF1→ (HNF4A，ONECUT1)→(RORC，CEBPA)。2012年Zhu等基于樣本轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)及動(dòng)態(tài)級(jí)聯(lián)方法構(gòu)建肝癌動(dòng)態(tài)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，觀察肝癌不同階段的網(wǎng)絡(luò)連通性，如當(dāng)置信域?yàn)?.5時(shí)，正常肝臟、肝硬化、肝臟異常、肝癌早期、肝癌中期的網(wǎng)絡(luò)連通性分別為143、86、76、64、79，以此推斷肝臟在健康狀態(tài)時(shí)基因調(diào)控處于較穩(wěn)定狀態(tài)，類似的，肝癌早期的低網(wǎng)絡(luò)連通性說明肝癌基因進(jìn)化速度要高于肝癌的其他階段[36]。2014年Li等在TF-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中整合肝內(nèi)膽管癌 (ICC) 的拷貝數(shù)變異 (CNV) 數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)33個(gè)富集在ICC相關(guān)信號(hào)通路中的模塊，并證實(shí)CNV通過定位節(jié)點(diǎn)基因的位點(diǎn)或調(diào)控因子來干擾信號(hào)通路[37]。通過TF-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可以發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及其在疾病中的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，為研究肝癌提供新線索，且Li等的研究突破了僅基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)信息構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的方法，將拷貝數(shù)變異信息融入TF-gene調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為研究肝癌等疾病提供新思路。

3.4 TF-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究

2012年Zeng等構(gòu)建由TF與miRNA組成的肝癌轉(zhuǎn)移網(wǎng)絡(luò)和肝癌非轉(zhuǎn)移網(wǎng)絡(luò)，識(shí)別出miR-16、miR-30a、Let-7e以及miR-204為導(dǎo)致肝癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵miRNA調(diào)控因子[38]。2015年Lin等通過TF-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)與癌癥高度相關(guān)的調(diào)控反饋回路，其中STAT1與miR-155-5p調(diào)控反饋回路中與調(diào)控腫瘤生物過程相關(guān)的功能在7種癌癥中都處于激活狀態(tài)，這種反饋回路的失衡對(duì)致癌有重要影響[39]。因此，通過TF-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可以了解生物過程中主要調(diào)控因子，即TF與miRNA的調(diào)控作用及其對(duì)肝癌等癌癥的關(guān)鍵影響作用，促進(jìn)對(duì)肝癌進(jìn)一步了解。

4 HCC GRN研究現(xiàn)狀分析與思考

縱觀基于基因表達(dá)譜的肝癌疾病研究，其發(fā)展經(jīng)過幾個(gè)階段的演化：首先是單基因譜，它簡單明了，不管是針對(duì)肝癌診斷樣本，預(yù)測(cè)結(jié)果還是預(yù)后，多數(shù)基因列表已被報(bào)道，然而要解釋單基因的功能范疇還是十分艱難；其次是網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和功能注釋，網(wǎng)絡(luò)分析使得基因結(jié)構(gòu)化分組，且挖掘功能模塊有助于發(fā)現(xiàn)下一步肝癌研究重點(diǎn)，相比較單基因譜是一個(gè)很大的進(jìn)步；接著是網(wǎng)絡(luò)中心節(jié)點(diǎn)的擾動(dòng)影響，肝癌轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是肝癌網(wǎng)絡(luò)研究的熱點(diǎn)，但由于網(wǎng)絡(luò)中的功能模塊可能仍然是分散的，彼此不相連的，試圖尋找網(wǎng)絡(luò)中的因果干擾仍是很多計(jì)算生物學(xué)的主要目標(biāo)。而TF-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中TF與miRNA都是基因表達(dá)調(diào)控中主要的調(diào)控子，該網(wǎng)絡(luò)中反映的調(diào)控機(jī)制更容易發(fā)現(xiàn)肝癌關(guān)鍵基因及其擾動(dòng)情況，這對(duì)肝癌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究具有重大的促進(jìn)作用。

圖2 CNV-ICC-TRN與KEGG信號(hào)通路綜合分析[37]

然而從肝癌轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中去識(shí)別可能的因果干擾關(guān)系的研究，雖然對(duì)肝癌研究有重要意義，但將肝癌變異信息與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)整合的研究幾乎空白。隨著高通量技術(shù)不斷發(fā)展，二代測(cè)序技術(shù)廣泛運(yùn)用，基因組和轉(zhuǎn)錄組[40-41]等多組學(xué)數(shù)據(jù)大量涌現(xiàn)，尤其是單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP) 芯片的發(fā)展和拷貝數(shù)變異(Copy number variation，CNV) 數(shù)據(jù)的增加，針對(duì)肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究不再僅僅基于一般性的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，結(jié)合基因組及轉(zhuǎn)錄組分析將會(huì)變得越來越普遍。2013年Sia等將第二常見的肝癌——肝內(nèi)膽管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC) 樣本基因表達(dá)信息與CNV整合分析，并將樣本分成兩組：增殖組和炎癥組[42]。本課題組在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了CNV-ICC-TRN，并識(shí)別出包含CNV信息的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄模塊，此外通過整合分析調(diào)控模塊與KEGG信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)基因變異擾動(dòng)會(huì)發(fā)生在通路組件上 (圖2)[37]。該研究不僅關(guān)注信號(hào)通路中的基因變異信息，還擴(kuò)展到通路以外的基因變異信息。本課題組將計(jì)劃進(jìn)一步把SNP信息整合入轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，由于SNP更特定的影響基因，通過定位肝癌相關(guān)SNP位點(diǎn)，能夠進(jìn)一步了解肝癌發(fā)生機(jī)制。因此，整合肝癌基因變異信息與其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究將成為趨勢(shì)。

5 展望

隨著技術(shù)的發(fā)展，越來越多的基因變異信息如SNP、染色體轉(zhuǎn)置、CNV等等，利用多中心多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建肝癌基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合已有數(shù)據(jù)庫整理出與肝癌相關(guān)的變異信息，構(gòu)建變異信息與肝癌基因間的調(diào)控關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，并深入分析由這些變異導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的變化，將會(huì)促使我們更深層次地了解肝癌致病機(jī)理。隨著藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫的增加，新藥物發(fā)展戰(zhàn)略的提升，整合基因變異信息與轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的生物信息分析方法也將使實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)更接近可能的臨床干預(yù)，為肝癌靶向治療提供更有力的理論支持。

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(本文責(zé)編 陳宏宇)

Gene regulatory network of hepatocellular carcinoma: a review

Xiangqiong Liu1,3, Baofeng Lian2,3, and Yong Lin1

1,,200093,2,,200240,3,201203,

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the common malignant tumors. HCC gene regulatory network (HCC GRN), whose nodes consist of genes, miRNAs or TFs and whose edges consist of interaction relationships of nodes, is one of the important ways to study molecular mechanism of HCC. Based on various experimental data, types of HCC GRNs could be conducted such as TF-miRNA regulatory network. Integrating the studies of HCC GRN, TF-miRNA transcriptional regulatory network performs better in identifying core genes which play important roles in network disturbances. It is a trend that gene variations and transcriptional regulatory networks should be combined, however the corresponding research is almost blank. This review summarizes the source of HCC data sources, the classification, character, and research program of HCC GRN. Finally, according to present analysis and discussion of progress and research status of HCC GRN, we provide a useful reference for researchers.

hepatocellular carcinoma, gene regulatory network, transcriptional regulatory network, gene variation

January 19, 2016; Accepted: March 3, 2016

Yong Lin. Tel: +86-21-55271081; E-mail: yong_lynn@163.com

Supported by:National Natural Science Foundation of China (Nos. 81402581, 31301092).

國家自然科學(xué)基金 (Nos. 81402581, 31301092) 資助。