張恒偉 李軍濤 郭旭輝 呂民豪 秦麗 盧振鐸 李連方 崔樹(shù)德 劉真真

·臨床研究與應(yīng)用·

乳腺癌新輔助化療患者病理完全緩解的影響因素及生存分析*

張恒偉 李軍濤 郭旭輝 呂民豪 秦麗 盧振鐸 李連方 崔樹(shù)德 劉真真

目的：探討乳腺癌新輔助化療患者病理完全緩解的影響因素及病理完全緩解對(duì)預(yù)后的影響。方法：選擇河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科2008年1月至2014年12月女性乳腺癌新輔助化療患者267例作為研究對(duì)象，收集患者的臨床和病理資料，隨訪(fǎng)患者的生存情況。結(jié)果：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示新輔助化療病理完全緩解患者的體質(zhì)量、哺乳時(shí)間、化療周期、腫瘤直徑和未病理完全緩解患者比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；病理完全緩解患者ER、PR、HER-2和分子分型與未病理完全緩解比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素分析發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量和ER是乳腺癌患者新輔助化療病理完全緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.05）。生存分析病理完全緩解患者和未病理完全緩解患者的無(wú)病生存期和總生存期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：乳腺癌患者體質(zhì)量和ER是新輔助化療病理完全緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，新輔助化療病理完全緩解對(duì)患者生存無(wú)顯著影響。

乳腺癌 新輔助化療 病理完全緩解 影響因素 預(yù)后

隨著乳腺癌治療理念和技術(shù)的發(fā)展，新輔助化療在臨床中被廣泛應(yīng)用，使一些晚期乳腺癌患者獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)［1-2］，近年來(lái)，新輔助化療不僅用于晚期乳腺癌患者的治療，在一些ⅡA期和ⅡB期患者中也有應(yīng)用［3-4］。病理完全緩解是評(píng)價(jià)乳腺癌患者新輔助化療預(yù)后的重要指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)病理完全緩解可以有更長(zhǎng)的生存獲益［5］，但也有研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療的病理完全緩解的生存獲益和輔助化療無(wú)差異［6］。因此探討新輔助化療患者病理完全緩解對(duì)預(yù)后的影響以及新輔助化療病理完全緩解的影響因素具有重要意義。本研究對(duì)267乳腺癌新輔助化療患者病理完全緩解的影響因素進(jìn)行研究，并探討病理完全緩解對(duì)預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1臨床資料

1.1.1研究對(duì)象選擇河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科2008年1月至2014年12月女性乳腺癌接受新輔助化療患者267例進(jìn)行觀察，所有患者均經(jīng)醫(yī)院理倫委員會(huì)同意，簽署知情同意書(shū)，其中28例因失訪(fǎng)、自動(dòng)放棄等原因沒(méi)有如期完成化療者被剔除，對(duì)如期完成新輔助化療的239例患者進(jìn)行研究。239例患者中位年齡（56.26±12.71）歲，110例絕經(jīng)，129例未絕經(jīng)，15例有乳腺癌家族史，224例無(wú)乳腺癌家族史，TNM分期Ⅰ期6例、Ⅱ期163例、Ⅲ期70例，HER-2（0）-（1+）179例，HER-2（2+）-（3+）60例，ER陽(yáng)性168例，陰性71例，PR陽(yáng)性133例，陰性106例，分子分型Luminal A型32例，Luminal B型136例，HER-2過(guò)表達(dá)型33例，三陰性乳腺癌28例。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)非初診乳腺癌患者，初診乳腺癌分期為Ⅳ期者，未在本院進(jìn)行完整治療方案者，資料不完整者，原位癌，浸潤(rùn)性特殊癌，患其他惡性腫瘤者，心肝腎等功能衰竭者等。

1.2方法

1.2.1化療方案本研究采用的化療方案有TE方案（多西他賽75 mg/m2、表柔比星75 mg/m2，第一天靜滴）、TEC方案（多西他賽75 mg/m2、表柔比星60 mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2，第一天靜滴）、EC方案（環(huán)磷酰胺600 mg/m2、表柔比星75 mg/m2，第一天靜滴）、CEF方案（表柔比星75 mg/m2、環(huán)磷酰胺600 mg/m2、5-FU 600 mg/m2，第一天靜滴）、TC方案（多西他賽75 mg/m2、環(huán)磷酰胺600 mg/m2，第一天靜滴）等。每種化療方案均21天為一個(gè)療程，共3個(gè)療程?；颊呋熐?0 min給予地塞米松、苯海拉明、異丙嗪、托烷司瓊等對(duì)抗化療引起的不良反應(yīng)，每療程化療后檢測(cè)血常規(guī)，白細(xì)胞過(guò)低給予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞治療，新輔助化療患者定期復(fù)查B超觀察乳腺癌的變化情況。

1.2.2資料收集收集患者的年齡、體質(zhì)量、身高、哺乳情況、月經(jīng)情況、既往史和家族史等一般資料；B超等輔助檢查結(jié)果；手術(shù)方式、腫瘤大小、病理類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等資料。

1.2.3病理完全緩解：指僅有原位癌殘留，或者原發(fā)病灶、淋巴結(jié)均未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶。PR、ER陽(yáng)性細(xì)胞比例＜10%為陰性，陽(yáng)性細(xì)胞比例≥10%為陽(yáng)性；HER-2細(xì)胞膜無(wú)染色或者染色比例＜10%為（-）；染色比例≥10%，細(xì)胞膜微弱染色為（+），染色比例≥10%，細(xì)胞膜中度染色為（++）；染色比例≥10%，細(xì)胞膜完全中度染色為（+++），HER-2（-）和（+）為HER-2陰性，HER-2（++）和（+++）為HER-2陽(yáng)性，HER-2（+++）為HER-2過(guò)表達(dá)。分子分型：Luminal A型的HER-2陰性，ER和PR陽(yáng)性，Ki67＜14%；Luminal B型的HER-2陰性或者過(guò)表達(dá)，ER陽(yáng)性，Ki67≥14%或者PR陰性或＜20%；HER-2過(guò)表達(dá)型中HER-2過(guò)表達(dá)，PR、ER陰性；三陰型性乳腺癌中HER-2、PR、ER均陰性。

1.2.4隨訪(fǎng)隨訪(fǎng)至2015年6月，采用門(mén)診隨訪(fǎng)或者電話(huà)隨訪(fǎng)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析，均數(shù)之間比較采用t檢驗(yàn)，率之間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank法，多因素分析采用Logistic分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床因素和新輔助化療病理完全緩解的關(guān)系

新輔助化療病理完全緩解患者的體質(zhì)量高于未病理完全緩解患者（P＜0.05），病理完全緩解患者的哺乳時(shí)間短于未病理完全緩解患者（P＜0.05），病理完全緩解患者的化療周期長(zhǎng)于未病理完全緩解患者（P＜0.05），病理完全緩解腫瘤直徑≥3 cm者所占比例低于未病理完全緩解患者（P＜0.05）；病理完全緩解和未病理完全緩解患者的身高、臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及絕經(jīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。表明乳腺癌患者的體質(zhì)量、哺乳時(shí)間、化療周期和腫瘤大小影響新輔助化療的病理完全緩解。

2.2病理指標(biāo)和新輔助化療病理完全緩解的關(guān)系

病理完全緩解患者ER和PR陰性比例高于未病理完全緩解患者（P＜0.05），病理完全緩解患者HER-2陽(yáng)性比例高于未病理完全緩解患者（P＜0.05），病理完全緩解患者和未病理完全緩解患者的分子分型比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Ki-67比例和組織學(xué)分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。表明乳腺癌患者的ER、PR、HER-2和分子分型影響新輔助化療的病理完全緩解。

2.3新輔助化療病理完全緩解的Logistic回歸分析

乳腺癌患者的體質(zhì)量、哺乳時(shí)間、化療周期、腫瘤大小以及ER、PR、HER-2納入Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量和ER是乳腺癌患者新輔助化療病理完全緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.05）。

2.4新輔助化療病理完全緩解對(duì)生存的影響

239例乳腺癌新輔助化療患者隨訪(fǎng)中位時(shí)間為32個(gè)月，其中20例死亡，45例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者局部復(fù)發(fā)，在36例達(dá)到病理完全緩解的患者中，無(wú)患者死亡，有6例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，203例未達(dá)到病理完全緩解的患者中，21例死亡，39例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者局部復(fù)發(fā)。生存分析發(fā)現(xiàn)病理完全緩解患者和未病理完全緩解患者的無(wú)病生存期和總生存期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表1　臨床因素和新輔助化療病理完全緩解的關(guān)系Table 1Relationship between clinical factors and complete pathological response of neoadjuvant chemotherapy

表2　病理指標(biāo)和新輔助化療病理完全緩解的關(guān)系Table 2Relationship between pathological parameters and complete pathological response of neoadjuvant chemotherapy

表3　新輔助化療病理完全緩解對(duì)生存的影響Table 3Effect of neoadjuvant chemotherapy complete pathological response on survival

3 討論

乳腺癌新輔助化療是根據(jù)乳腺癌的生物學(xué)理論提出，開(kāi)始于乳腺癌局部治療之前的輔助化學(xué)治療，在乳腺癌手術(shù)或局部行放射治療之前，以全身化療為第一步治療，然后再進(jìn)行局部治療的乳腺癌的治療方法。新輔助化療最初主要用于晚期乳腺癌患者，使無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的晚期乳腺癌患者獲得局部放療或者根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)［7-8］，新輔助化療可以降低乳腺癌的臨床分期、提高保乳率，減少或者消除轉(zhuǎn)移病灶，選擇比較敏感的化療方案，防止乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，提高乳腺癌患者的生存質(zhì)量，隨著對(duì)新輔助化療研究的深入，新輔助化療不只應(yīng)用于晚期乳腺癌，在ⅡA期和ⅡB期乳腺癌患者中也有應(yīng)用［9-10］。但新輔助化療后乳腺癌患者的免疫力降低，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加；對(duì)新輔助化療不敏感者進(jìn)行新輔助化療可能會(huì)延誤患者的治療，因此新輔助化療在乳腺癌患者中的應(yīng)用存在一些爭(zhēng)議［11］。

病理完全緩解是指原發(fā)病灶和淋巴結(jié)均未見(jiàn)腫瘤病灶或者僅有原位癌殘留。病理完全緩解是評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療預(yù)后的重要指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療后達(dá)到病理完全緩解患者具有更長(zhǎng)的生存獲益，然而新輔助化療后獲得病理完全緩解的只占少部分，有部分患者在新輔助化療過(guò)程中病情繼續(xù)進(jìn)展，錯(cuò)過(guò)早期手術(shù)機(jī)會(huì)，也有部分患者出現(xiàn)化療耐藥，同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療患者的生存獲益并沒(méi)有顯著延長(zhǎng)［12-13］，因此研究新輔助化療病理完全緩解患者的生存獲益是否提高以及病理完全緩解的影響因素具有重要意義［14］。李志華等［15］研究發(fā)現(xiàn)超重乳腺癌患者新輔助化療的病理完全緩解比較差，超重乳腺癌患者的總生存率比較差；楊科等［16］研究發(fā)現(xiàn)ER、PR陰性的乳腺癌對(duì)新輔助化療比較敏感。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療病理完全緩解患者的體質(zhì)量、哺乳時(shí)間、化療周期、腫瘤直徑、ER、PR、HER-2和分子分型和未病理完全緩解患者比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；體質(zhì)量和ER是乳腺癌患者新輔助化療病理完全緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；病理完全緩解患者和未病理完全緩解患者的無(wú)病生存期和總生存期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ER和PR陰性、HER-2陽(yáng)性患者新輔助化療后的病理完全緩解率比較高，體質(zhì)量和ER是乳腺癌患者新輔助化療病理完全緩解的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究結(jié)果同時(shí)發(fā)現(xiàn)病理完全緩解患者的預(yù)后較未病理完全緩解者好，但兩者生存獲益無(wú)明顯差異。

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（2016-07-11收稿）

（2016-08-18修回）

張恒偉專(zhuān)業(yè)方向?yàn)槿橄倌[瘤的臨床治療。

E-mail：mrzhanghw54@126.com

Factors affecting complete pathological remission in neoadjuvant chemotherapy patients with breast cancer and survival analysis

Hengwei ZHANG，Juntao LI，Xuhui GUO，Minhao LV，Li QIN，Zhenduo LU，Lianfang LI，Shude CUI
Correspondence to:Hengwei ZHANG；E-mail:mrzhanghw54@126.com

Department of Breast Tumor，Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University，Cancer Hospital of Henan Province，Zhengzhou 450003，China

This work was supported by the Henan Province Science and Technology Research Project in 2013（No.132102310405）

Objective:To investigate the factors affecting complete pathological remission in neoadjuvant chemotherapy patients with breast cancer and the influence of complete pathological remission on prognosis.Methods:A total of 267 cases of neoadjuvant chemotherapy patients with breast cancer were selected for this study from January 2008 to December 2014 in our hospital.The clinical and pathological data of the patients were collected.Moreover，the survival of the patients was followed up.Results:Univariate analysis showed that differences in weight，feeding time，cycles of chemotherapy，and tumor size between complete pathological remission and incomplete pathological remission patients subjected to neoadjuvant chemotherapy were statistically significant（P＜0.05）.The differences in ER，PR，HER 2，and molecular typing between complete pathological remission and incomplete pathological remission patients subjected to neoadjuvant chemotherapy were statistically significant（P＜0.05）.Multivariate analysis showed that the weight and ER were independent predictors of complete pathological remission in patients with breast cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy（P＜0.05）.Survival analysis showed that differences in the disease-free survival and overall survival between complete pathological remission and incomplete pathological remission patients undergoing neoadjuvant chemotherapy were statistically insignificant（P＞0.05）.Conclusion:The weight and ER of breast cancer patients in neoadjuvant chemotherapy were independent predictors of complete pathological remission.The complete pathological remission due to neoadjuvant chemotherapy had an insignificant effect on survival.

breast cancer，neoadjuvant chemotherapy，complete pathological response，factor，prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.18.814

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科（鄭州市450003）

*本文課題受河南省2013年科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目基金（編號(hào)：132102310405）資助

劉真真liuzhenzhen73@163.com