王孟仙　何治軍　黃光明重慶市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400062

雷貝拉唑預(yù)防肝硬化門脈高壓性胃病及肝源性潰瘍致上消化道出血的療效分析

王孟仙何治軍黃光明
重慶市第五人民醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400062

目的評價(jià)雷貝拉唑預(yù)防肝硬化門脈高壓性胃病及肝源性潰瘍致上消化道出血的療效及安全性。方法選擇2012年6月～2014年4月在重慶市第五人民醫(yī)院門診部及住院部符合條件的肝硬化患者。肝硬化門脈高壓性胃病（PHG）患者72例和肝源性潰瘍（HU）患者90例，兩組患者分別隨機(jī)均分為A、B、C三亞組，PHG組中A、B、C亞組各為24例，HU組中A、B、C亞組各為30例，A亞組口服雷貝拉唑20 mg qd，B亞組口服雷貝拉唑20 mg qod，C亞組不服藥，觀察1年，隨訪指標(biāo)包括臨床血清學(xué)指標(biāo)（血常規(guī)、肝功、腎功、凝血功能、血鎂）及有無發(fā)生上消化道出血（復(fù)查胃鏡明確出血病因）。結(jié)果隨訪到終點(diǎn)的患者共156例，其中PHG組69例，PHG（A）23例、PHG（B）24例、PHG（C）22例；HU組87例，HU（A）29例、HU（B）29例、HU（C）29例。無論是雷貝拉唑20 mg qd還是20 mg qod，與對照組比較，在預(yù)防肝硬化PHG和HU致上消化道出血方面均未顯示出明顯優(yōu)勢，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。雷貝拉唑治療1年，未發(fā)生常見的不良反應(yīng)。結(jié)論雷貝拉唑在預(yù)防肝硬化門脈高壓性胃病及肝源性潰瘍致上消化道出血方面可能不是恰當(dāng)?shù)倪x擇。

雷貝拉唑曰肝硬化曰門脈高壓性胃病曰肝源性潰瘍曰出血曰預(yù)防

肝硬化相關(guān)上消化道出血分為食管胃底靜脈曲張破裂出血和非食管胃底靜脈曲張破裂出血，肝硬化非食管胃底靜脈曲張破裂出血臨床最常見原因是門脈高壓性胃病（portal hypertensive gastropathy，PHG）和肝源性潰瘍（hepatogenic ulcer，HU）［1-2］。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）在臨床中可用于上消化道出血的治療，也可用于其預(yù)防。在肝硬化非食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療或預(yù)防中，有關(guān)PPIs的相關(guān)研究罕見報(bào)道，本研究以雷貝拉唑?yàn)槔?，通過內(nèi)鏡技術(shù)明確，觀察長期服用PPIs的肝硬化相關(guān)PHG和HU患者發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)，從而探索PPIs對預(yù)防肝硬化非食管胃底靜脈曲張出血的有效性及安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年6月～2014年4月在重慶市第五人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）門診部及住院部符合條件的肝硬化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡明確診斷PHG和HU者；②年齡30～60歲，男女不限；③肝功分級為Child A～B級；④既往無上消化道出血病史，PHG組實(shí)驗(yàn)起始點(diǎn)為無活動性出血，HU試驗(yàn)起始點(diǎn)為S期潰瘍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能耐受或做胃鏡有禁忌癥者；②肝功分級為Child C級者；③有活動性上消化道出血者；④不同意參加或患者依從性差不能堅(jiān)持服藥或隨訪者。共162名患者納入研究，胃鏡明確診斷PHG患者72名（其中男38名，女34名），HU患者90名（其中男47名，女43名）。年齡30～60歲，平均（52.5± 7.8）歲。研究過程中，HU組在第6個月失訪1例，死亡2例（PHG組在第4個月因肝性腦病死亡1例，HU組在第1個月車禍意外死亡1例），退出3例（PHG組在第2周自行停藥1例，PHG組在第5個月肝功能Child C級1例，HU組在第3個月并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血1例）。隨訪到終點(diǎn)的患者PHG組69名，其中男37名，女32名，年齡30～60歲，平均（51.6±6.5）歲；HU組87名，其中男46名，女41名，年齡35～60歲，平均（53.2±8.3）歲。無論是PHG組還是HU組其基線特征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2研究方法

研究對象分為肝硬化PHG組及HU組。藥物為雷貝拉唑鈉腸溶片20mg/片（晉城海斯制藥有限公司）。兩組患者分別隨機(jī)分為A、B、C三組，A組口服雷貝拉唑20 mg qd，B組口服雷貝拉唑20mg qod，C組不服藥，共用藥1年。

1.3隨訪

所有患者隨訪時間為開始時間（進(jìn)入該研究之日）、6個月及12個月，隨訪終點(diǎn)為發(fā)生出血或用藥12個月后。若隨訪期間出現(xiàn)肝硬化其他并發(fā)癥（如肝性腦病、肝癌、肝衰竭等）、死亡或肝功能分級為Child C級者，退出研究。隨訪指標(biāo)包括臨床血清學(xué)指標(biāo)（血常規(guī)、肝功、腎功、凝血功能、血鎂）及有無發(fā)生出血（復(fù)查胃鏡明確出血病因）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x依s）表示，t檢驗(yàn)用于兩個樣本均數(shù)的比較。計(jì)數(shù)資料采用率表示，χ2檢驗(yàn)或Fisher＇s確切概率法用于兩個樣本率的比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1雷貝拉唑在預(yù)防肝硬化PHG患者出血無明顯優(yōu)勢

A組出血4例，占17.4%，B組出血4例，占16.7%，而C組出血6例，占比達(dá)27.3%，但三組患者出血情況兩兩分別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　PHG患者三組出血情況比較［n（%）］

2.2雷貝拉唑在預(yù)防肝硬化HU患者出血上無明顯優(yōu)勢

A組出血2例，占6.9%，B組出血3例，占10.3%，而C組出血6例，占比達(dá)20.7%，但三組患者出血情況兩兩分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2　HU患者三組出血情況比較［n（%）］

2.3雷貝拉唑在預(yù)防肝硬化非食管胃底靜脈出血上無明顯優(yōu)勢

A組出血6例，占11.5%，B組出血7例，占13.2%，而C組出血12例，占比達(dá)23.5%，但A組、B組與C組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4不良反應(yīng)

無論是肝硬化PHG患者還是HU患者，在服用雷貝拉唑1年的過程中均未發(fā)生如繼發(fā)感染、骨質(zhì)疏松、胃底息肉形成及低鎂血癥等常見的不良反應(yīng)。

3　討論

PHG和HU都是由于肝硬化所致門靜脈系統(tǒng)壓力增高而引起的慢性胃黏膜損害，前者胃鏡下常表現(xiàn)為胃黏膜淤血、水腫和糜爛，呈馬賽克或蛇皮樣改變，后者主要為潰瘍形成。PHG和HU的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，門脈高壓是PHG和HU發(fā)生的必要條件。研究發(fā)現(xiàn)，PHG患者與非PHG患者之間的門靜脈壓力具有顯著差異，但輕度與重度PHG患者之間門靜脈壓力比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3］。門靜脈高壓會繼發(fā)胃部血管畸形或動靜脈短路，導(dǎo)致PHG或HU患者胃部充血或局部缺氧，使PHG或HU患者的胃組織總血流量（黏膜及黏膜下）升高，而胃黏膜血流量減少，胃黏膜防御機(jī)制被破壞，進(jìn)而引起胃黏膜組織損傷或潰瘍形成，容易出血［2，4］。許多生化因子的相互作用是誘發(fā)PHG或HU患者發(fā)生上消化道出血的另一原因，如尿素酶、前列腺素及缺氧誘導(dǎo)因子等生物因子參與介導(dǎo)了PHG或HU患者胃組織黏膜的損傷及上消化道出血的發(fā)生，而膽汁刺激、肝損傷以及幽門螺旋桿菌感染對PHGHU患者發(fā)生上消化出血起到一定的促進(jìn)作用。肝硬化患者發(fā)生PHG或HU的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而PHG或HU又加重肝硬化的進(jìn)展［5-9］。

表3　PHG和HU患者三組出血情況比較［n（%）］

PPIs即H+/K+-ATP酶抑制劑，主要通過阻斷胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換而導(dǎo)致抑制胃酸分泌。目前臨床常用的PPIs類包括埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑鈉和雷貝拉唑等。在臨床實(shí)踐中，口服PPIs對于預(yù)防上消化道再出血是有效的［10］。

在本研究中，口服雷貝拉唑?qū)τ陬A(yù)防非食管胃底靜脈曲張破裂出血卻沒有顯示明顯優(yōu)勢，無論是對PHG還是HU患者。其原因可能包括以下幾個方面：①肝硬化非食管胃底靜脈曲張出血的一個重要的發(fā)病機(jī)制是門脈高壓，PHG和胃血管擴(kuò)張是肝硬化導(dǎo)致出血的主要原因，而消化性潰瘍導(dǎo)致出血的可能性較小。而PHG主要的預(yù)防還是藥物，比如心得安等，而胃血管擴(kuò)張強(qiáng)調(diào)胃鏡治療［9］。而本研究用PPIs對降低門脈高壓無效，故對預(yù)防其發(fā)生出血未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢；②幽門螺旋桿菌感染是胃粘膜病變的病因之一［9］，但該實(shí)驗(yàn)未對研究對象進(jìn)行幽門螺旋桿菌的檢測；③該研究的病例不典型，不足以代表被研究人群；④該研究中出現(xiàn)多個試驗(yàn)對象的丟失導(dǎo)致樣本量減少或總體樣本量不夠等。針對以上原因，可在該實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步篩選病例，增加降低門脈高壓的藥物、增加研究病例數(shù)，這有待下一步的研究觀察。

發(fā)現(xiàn)長期使用PPIs會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如低鎂血癥、繼發(fā)感染、骨質(zhì)疏松、高胃泌素血癥、泌酸細(xì)胞過度增生、胃息肉及胃癌等［11-13］。在該實(shí)驗(yàn)中，對研究對象進(jìn)行血鎂濃度的監(jiān)測，均未發(fā)生低鎂血癥。如果延長服藥時間，是否會出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，有待進(jìn)一步研究。

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Efficacy and safety of rabeprazole in upper gastrointestinal bleeding of PHG and HU in patientsw ith liver cirrhosis

WANG Mengxian HE Zhijun HUANG Guangming
Department of Gastroenterology，the Fifth People＇s Hospital of Chongqing，Chongqing 400062，China

Objective To assess efficacy and safety of rabeprazole in upper gastrointestinal bleeding of PHG and HU in patientswith liver cirrhosis.Methods Patientswith cirrhosis and endoscopic findings related to portal hypertensive gastropathy（PHG）and hepatogenic ulcer（HU）according to the inclusion criteria from June 2012 to April 2014 in the Fifth People＇s Hospital of Chongqing outpatient and inpatientwere selected.72 PHG and 90 HU patientswere assigned random ly and averagely to three subgroups，24 patients were in every subgroup of PHG，and 30 patientswere in every subgroup in HU respectively，group A patientswere undergone therapy（rabeprazole 20mg，qd），group B patientswere undergone therapy（rabeprazole 20 mg，qod），group C patients did not undergo therapy.Serological index，including routine blood test，liver function，renal function，coagulation and serum magnesium were followed up for1 year.Meanwhile，whether upper gastrointestinal bleedingswere happened in these patients or notwas also studied，and gastroscoe examination was applied to diagnose the cause of bleeding.Resu lts A total of 156 patients with follow-up to the finish line were included，PHG were found in 69 patients and HU in 87 patients，and PHG（A）23 patients，PHG（B）24 patients，PHG（C）22 patients，HU（A）29 patients，HU（B）29 patients，HU（C）29 patients.Compared with the controlgroup，whether rabeprazole azole 20mg qd or 20 mg qod did not show obvious advantage in prevention of non-variceal upper gastrointestinal bleeding in patientswith liver cirrhosis，including PHG and HU，there was no statistically significant difference（P＞0.05）.Conclusion Rabeprazole in prevention of upper gastrointestinal bleeding causing of PHG and HU in patientswith liver cirrhosismay not be the right choice. [Key words]Rabeprazole；liver cirrhosis；Portal hypertensive gastropathy；Hepatogenic ulcer；Bleeding；Prevention

R975

A

1673-7210（2016）06（c）-0146-03

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研面上基金項(xiàng)目（2012-2-445）。

王孟仙（1982.11-），女，碩士，主要從事慢性肝病發(fā)病機(jī)制及臨床治療研究。

黃光明（1973.10-），男，博士，副主任醫(yī)師，主要從事慢性肝病及營養(yǎng)研究。

（2016-02-12本文編輯：趙魯楓）