朱程，徐樂平，孫劍，惠李，劉林晶

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對抑郁癥患者治療前后前額葉質(zhì)子磁共振波譜定量研究

朱程，徐樂平，孫劍，惠李，劉林晶

目的探討高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療對單相抑郁癥患者局部腦內(nèi)代謝物質(zhì)的影響。方法收集20例抑郁癥患者為觀察組，20例健康對照者為對照組，在治療前及4周末用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評定觀察組的抑郁狀況，利用1H-MRS檢測治療前、4周末兩組前額葉皮質(zhì)N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、谷氨酸復(fù)合物（Glx）、膽堿復(fù)合物（Cho）及肌酸（Cr）4種代謝物，分別計算NAA、Glx、Cho與Cr的比值。結(jié)果在治療前觀察組左側(cè)前額葉NAA/Cr、Glx/Cr，右側(cè)前額葉NAA/Cr均明顯低于對照組（均P＜0.05）；觀察組左側(cè)前額葉背外側(cè)NAA/Cr、Glx/Cr，右側(cè)前額葉背外側(cè)NAA/Cr較治療前明顯升高；觀察組治療后HAMD量表（14.00±3.84）分，明顯低于治療前（36.17±5.42）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組左側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA/Cr、Glx/Cr變化值與HAMD減分率呈正相關(guān)（P＜0.01）；其余生化指標變化值與減分率無明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。結(jié)論抑郁癥患者雙側(cè)前額葉NAA及左側(cè)前額葉Glx水平降低，高頻rTMS可升高其水平，這可能是高頻rTMS具有抗抑郁作用的途徑之一。

抑郁癥；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；前額葉皮質(zhì)；磁共振波譜

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是基于經(jīng)顱磁刺激發(fā)展形成的一種新技術(shù)，作為物理治療手段，已被用于治療多種神經(jīng)精神疾病。關(guān)于rTMS改善抑郁癥狀的作用機制，可能與rTMS改善大腦局部以及邊緣系統(tǒng)等區(qū)域異常的皮質(zhì)代謝［1］、調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)［2-3］、氨基酸水平［4］、降低血清中皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素濃度［5］、增加血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子［6］有關(guān)。磁共振波譜（MRS）是目前唯一可以無損傷檢測活體器官組織中不同代謝產(chǎn)物濃度、反映其生理及病理變化特點的定量分析方法。目前利用氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）對rTMS治療抑郁癥的研究很少，本研究旨在研究高頻rTMS對抑郁癥患者腦內(nèi)生化指標影響，探討其治療抑郁癥的可能機制。現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年6月至2014年9月中國人民解放軍第102醫(yī)院精神科連續(xù)住院的抑郁癥患者為觀察組。入組標準：（1）符合中國精神障礙分類與診斷標準第三版（CCMD-3）中單相抑郁癥的診斷標準；（2）年齡18～50歲；（3）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）24項評定總分≥20分；（4）入組前4周內(nèi)未服用過抗抑郁藥，未行電休克治療。排除標準：（1）伴有腦器質(zhì)性疾??；（2）既往有躁狂發(fā)作史；（3）合并有精神活性物質(zhì)所致精神障礙等其他精神疾患；（4）安置心臟起搏器或體內(nèi)有金屬物質(zhì)。共收集符合上述條件的抑郁癥患者20例，男5例，女15例；平均年齡（30.7±11.3）歲；平均受教育年限（8.3±2.6）年；病程1～240個月。收集20例健康對照者為對照組，男7名，女13名；平均年齡（31.9±11.8）歲；平均受教育年限（8.9±2.8）年；均排除器質(zhì)性疾病、軀體疾病、精神疾病。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究獲中國人民解放軍第102醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準，受試者及監(jiān)護人員均已簽署對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1rTMS治療采用YRDCCY-I型經(jīng)顱磁刺激儀（武漢依瑞德），8字形線圈。高頻組選取刺激部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉，線圈放置與顱骨平行，刺激強度為100%運動閾值，刺激頻率為10 Hz，每串刺激1 s，間歇11 s，治療時間為20min。入院第2天進行第1次治療，每周5次，連續(xù)治療4周。

1.2.2HAMD量表評定使用HAMD-24項抑郁量表評定抑郁癥患者治療前后抑郁癥狀嚴重程度。HAMD量表減分率= HAMD差值/治療前分值×100%。治療前及治療4周末分別由2名高年資心理測量室專業(yè)人員完成。

1.2.3剔除標準出現(xiàn)不良反應(yīng)無法耐受或經(jīng)相應(yīng)處理無緩解，主動要求停止治療的患者，停止rTMS治療選擇其他治療方案。觀察組中3例因不良反應(yīng)，5例因主動要求而終止rTMS治療，行rTMS治療4周的病例分別為12例。

1.2.41H-MRS檢測采用Siemens 1.5T磁共振系統(tǒng)（Magnetorn Trio Tim，Siemens），在標準頭線圈內(nèi)完成掃描。掃描時受試者仰臥，使用耳塞減少噪聲對實驗的影響，并用配套的泡沫墊固定在頭部周圍以減少頭部的運動。本研究選擇興趣區(qū)（ROI）2.5 cm×2.5 cm×2.5 cm為雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)。觀察組在rTMS治療前檢測第1次1H-MRS數(shù)據(jù)，在最后一次rTMS治療后的24h內(nèi)進行第2次1H-MRS檢查。勻場、水抑制及調(diào)諧均由機器自動完成，信號經(jīng)西門子公司提供的軟件包進行后處理，測定N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、谷氨酸復(fù)合物（Glx）、膽堿復(fù)合物（Cho）、肌酸（Cr）的相對水平，并以Cr為內(nèi)標計算NAA/Cr、Cho/Cr、Glx/Cr的比值。所有掃描及后處理工作均由同一經(jīng)驗豐富的影像學(xué)醫(yī)師操作完成。

1.3統(tǒng)計方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率表示，采用2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前1H-MRS比較在治療前觀察組左側(cè)前額葉NAA/Cr、Glx/ Cr，右側(cè)前額葉NAA/Cr均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1　兩組治療前雙側(cè)前額葉1H-MRS比較

2.2觀察組治療前后1H-MRS比較左側(cè)前額葉背外側(cè)NAA/Cr、Glx/Cr，右側(cè)前額葉背外側(cè)NAA/Cr較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2　觀察組治療前后1H-MRS結(jié)果變化

2.3觀察組治療前后HAMD分值比較

治療后HAMD量表（14.00±3.84）分，明顯低于治療前（36.17±5.42）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=19.91，P＜0.05）。

2.4觀察組治療前后前額葉各生化指標的變化值與HAMD減分率的相關(guān)性分析觀察組左側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA/ Cr、Glx/Cr變化值與HAMD減分率呈正相關(guān)（r=0.573、0.697，均P＜0.01）；其余生化指標變化值與減分率無明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。

3　討論

已有研究表明，心境障礙與前額葉背外側(cè)皮質(zhì)功能異常有關(guān)，而抑郁癥通常左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)功能減退，右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)功能相對亢進。高頻rTMS對腦皮質(zhì)產(chǎn)生興奮作用。因此通常利用高頻rTMS刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)［7］。

NAA主要存在于神經(jīng)元內(nèi)，反映神經(jīng)元密度、活性及完整性，只要存在神經(jīng)元缺損的病理改變，就會出現(xiàn)NAA水平的下降。本研究結(jié)果顯示觀察組中患者雙側(cè)前額葉NAA含量低于對照組，提示抑郁癥患者雙側(cè)前額葉神經(jīng)元活力下降，存在神經(jīng)元缺失。這與國內(nèi)夏軍［8］、謝洪武等［9］的研究結(jié)果一致。在高頻rTMS治療4周后，抑郁癥患者雙側(cè)前額葉NAA水平均明顯升高。Gonul等［10］利用MRS檢測抑郁癥患者在抗抑郁藥物治療前后左側(cè)前額葉NAA、Cho、Cr3種生化指標，結(jié)果顯示NAA水平明顯升高，與本研究結(jié)果部分一致。前額葉NAA水平的這種變化提示在治療后抑郁癥患者前額葉的神經(jīng)元活性、完整性得到提高。

谷氨酸作為腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，具有記憶認知、神經(jīng)營養(yǎng)及誘導(dǎo)神經(jīng)元重塑等生理功能［11］。有研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)谷氨酸水平異?？赡芘c心境障礙的發(fā)病有關(guān)，這可能是抑郁癥的發(fā)病機制之一。且已有藥理學(xué)研究顯示，谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑有抗抑郁作用［12］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者左前額葉谷氨酸水平顯著低于正常對照組。Hasler等［13］利用MRS技術(shù)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥組谷氨酸水平顯著低于正常對照組，與本結(jié)果一致。也有研究結(jié)果得出相反的結(jié)果［14-15］，由于部分研究檢測的為血清谷氨酸水平或尸檢腦內(nèi)谷氨酸水平，且混雜因素多，尚難以解釋不一致的結(jié)果。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后左側(cè)Glx水平較治療前顯著升高，Glx變化值與HAMD減分率呈正相關(guān)，Luborzewski［16］利用MRS檢測高頻rTMS治療單相抑郁癥患者左側(cè)前額葉皮質(zhì)及前扣帶回皮質(zhì)代謝物質(zhì)變化，發(fā)現(xiàn)左側(cè)前額葉皮質(zhì)Glx水平變化與抗抑郁療效呈正相關(guān)，支持本研究結(jié)果。提示高頻rTMS產(chǎn)生抗抑郁樣作用可能還與提高左側(cè)前額葉Glx水平有關(guān)。由于谷氨酸的神經(jīng)活動及突觸釋放與腦內(nèi)葡萄糖代謝相關(guān)，功能影像學(xué)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左側(cè)前額葉腦血流量和葡萄糖代謝明顯降低，在經(jīng)過抗抑郁治療后可逆轉(zhuǎn)其水平［17］。Li等［1］研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS可以提高葡萄糖代謝，可以證明該結(jié)論。

本研究未發(fā)現(xiàn)在治療前抑郁癥患者前額葉Cho水平較正常對照組有明顯改變，進一步證實了鄭會蓉等［18］的結(jié)論。林錚等［19］研究顯示抑郁癥患者前額葉存在Cho水平異常，其中首發(fā)抑郁癥患者左側(cè)前額葉Cho水平高于正常對照組，而復(fù)發(fā)組右側(cè)前額葉Cho水平高于正常對照組。亦有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥前額葉Cho水平低于正常對照組［20］。Yildiz［21］發(fā)現(xiàn)關(guān)于抑郁癥前額葉Cho水平與正常對照組相比，大多數(shù)研究的結(jié)果都是無顯著差異的。

綜上所述，rTMS可明顯升高抑郁癥患者雙側(cè)前額葉NAA及左側(cè)前額葉Glx水平，這可能是其改善抑郁癥狀的途徑之一。由于本研究還存在一些不足，如無藥物干預(yù)，部分病例被剔除，導(dǎo)致樣本量少，觀察時間短等。目前相關(guān)研究較少，尚需要更多研究進一步驗證本研究結(jié)果。

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（本文編輯：陳志翔）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.09.056

R749.4

A

1671-0800（2016）09-1232-03

325000浙江省溫州，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院（朱程、惠李、劉林晶）；中國人民解放軍第102醫(yī)院（徐樂平、孫劍）

孫劍，Email：sj102@126. com

2016-03-21