黎丹鳳+張進安

摘 要 成人甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率相當高，其中大多數(shù)為良性病變，無需特殊處理，而惡性病變占5%～15%，需要及時處理。鑒于良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)對患者生存質(zhì)量的影響有顯著差異，且臨床處理方法不同，所以鑒別結(jié)節(jié)的良、惡性非常重要。一般可通過病史、體格檢查、影像學(xué)、核素掃描、細針穿刺、實驗室檢查等幾方面評估甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)。對于分化型甲狀腺癌需采取手術(shù)、同位素、甲狀腺激素抑制治療等綜合手段，預(yù)后良好。

關(guān)鍵詞 甲狀腺結(jié)節(jié) 分化型甲狀腺癌 超聲 治療

中圖分類號：R736.1/R581.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2016）20-0003-05

Clinical evaluation and management of thyroid nodule and carcinoma

LI Danfeng， ZHANG Jinan

（Department of Endocrinology， Jinshan Hospital affiliated to Fudan University ， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Incidence of thyroid nodule is quite high in adults. Most of thyroid lesions are benign and need no special treatment. The malignant lesions are accounted for 5%-15% and active treatment is warranted. Because the impact on the quality of life is significant difference between benign and malignant thyroid nodules as well as different clinical management， the differentiation of benign from malignant nodules is very important. The evaluation of thyroid nodules can be conducted by medical history， physical examination， imaging and nuclide scan， fine needle puncture， laboratory examination，etc. The combined therapy including surgery， isotope and thyroid hormone suppression can be adopted in the treatment of patients with differentiated thyroid cancer， which results in good prognosis.

KEY WORDS thyroid nodule； sonography； differentiated thyroid carcinoma； treatment

甲狀腺結(jié)節(jié)是指甲狀腺細胞在局部異常生長所引起的散在病變[1]。甲狀腺結(jié)節(jié)的病因復(fù)雜，有炎癥、自身免疫性疾病、退行性變或腫瘤等。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展以及甲狀腺檢查普及，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率越來越高，達20%～76%[2]，其中5%～15%為惡性[3]。由于良、惡性甲狀腺結(jié)節(jié)對患者的生存質(zhì)量影響不同，故治療方法亦差別很大，惡性腫瘤需要積極處理，包括手術(shù)治療，而良性結(jié)節(jié)則以保守治療為主，不會給患者帶來創(chuàng)傷和心理負擔。因此，準確評估甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，尤其是良、惡性，對于正確治療具有重要臨床意義。

1 甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別診斷

詳細的病史采集和全面的體格檢查是評估甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的基礎(chǔ)。首先是病史詢問，如心悸、多汗、易怒為毒性甲狀腺腫的癥狀；局部疼痛、發(fā)熱是亞急性甲狀腺炎（亞甲炎）的癥狀；是否存在上呼吸道感染等誘因，對甲狀腺功能亢進（甲亢）、亞甲炎的鑒別診斷有指導(dǎo)意義。大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)患者無臨床癥狀，常通過健康體檢或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，下述幾方面的病史可以為鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性提供一定的線索[4]：兒童期有頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史及全身放射治療史者的甲狀腺癌的發(fā)生率明顯升高；有分化型甲狀腺癌（DTC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）或多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN2型）、家族性多發(fā)性息肉病、某些甲狀腺癌綜合征家族史者的甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性的可能性較大；結(jié)節(jié)生長迅速應(yīng)考慮惡性可能；甲狀腺結(jié)節(jié)伴持續(xù)性聲音嘶啞、發(fā)音困難、呼吸困難、吞咽困難，并可排除聲帶病變（炎癥、息肉等）后考慮為惡性。女性甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率雖高于男性，但男性甲狀腺癌的發(fā)病率比女性高2～3倍。惡性甲狀腺結(jié)節(jié)一般為單發(fā)結(jié)節(jié)，觸診質(zhì)地硬且不均勻，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，固定，無觸痛，常伴局部淋巴結(jié)腫大或有周圍組織結(jié)構(gòu)如氣管、喉返神經(jīng)、頸交感神經(jīng)、頸叢等受侵表現(xiàn)。慢性甲狀腺炎、伴有鈣化或囊內(nèi)出血的甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺良性腫瘤有時也可表現(xiàn)為單發(fā)質(zhì)硬腫塊，僅靠體檢難以與甲狀腺癌鑒別，需要靠輔助檢查進行判斷。

2 輔助檢查在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中的價值

2.1 甲狀腺超聲檢查

高分辨率超聲檢查是評估甲狀腺結(jié)節(jié)的首選方法[5]。對觸診懷疑或其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)均需行頸部B超檢查，確定甲狀腺結(jié)節(jié)的大小、數(shù)量、位置、質(zhì)地（實性或囊性）、形狀、邊界、包膜、鈣化、血供及與周圍組織的關(guān)系等情況，同時評估頸部區(qū)域有無淋巴結(jié)和淋巴結(jié)大小、形態(tài)和結(jié)構(gòu)特點。不同性質(zhì)結(jié)節(jié)的聲像特點不同，多發(fā)的高回聲或等回聲結(jié)節(jié)，邊緣整齊，有完整包膜，純囊性結(jié)節(jié)，由多個小囊泡占據(jù)5 0 %以上結(jié)節(jié)體積、呈海綿狀改變的結(jié)節(jié)考慮為良性。惡性結(jié)節(jié)常表現(xiàn)為內(nèi)回聲不均勻的單發(fā)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)縱徑大于橫徑，結(jié)節(jié)形態(tài)和邊緣不規(guī)則、暈圈缺如，結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富，微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化，周圍組織受侵犯可出現(xiàn)蟹足樣改變或有腫大淋巴結(jié)。亞甲炎結(jié)節(jié)常表現(xiàn)為單側(cè)低回聲，且邊界不清。橋本甲狀腺炎B超征象為甲狀腺腫大，彌漫性密度減低或小的低密度結(jié)節(jié)與線樣密度增高相間排列。

2.2 放射性核素掃描

放射性核素131I或99mTc掃描適用于評估直徑>1 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)。甲狀腺癌一般呈“冷結(jié)節(jié)”，但并非所有的“冷結(jié)節(jié)”均為惡性，其中10%～15%為惡性，“冷結(jié)節(jié)”也可見于甲狀腺囊腫、腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或甲狀腺炎?！盁峤Y(jié)節(jié)”絕大部分為良性，一般是高功能腺瘤或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。放射性核素掃描因可記錄甲狀腺結(jié)節(jié)的功能狀態(tài)，曾作為甲狀腺結(jié)節(jié)的首選檢查，但其在診斷直徑<1.0 cm的結(jié)節(jié)及甲狀腺外周和峽部結(jié)節(jié)時有局限性，故近年來首選地位逐漸被B超及細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）所取代。

2.3 影像學(xué)在甲狀腺結(jié)節(jié)評估中的作用

CT和磁共振成像（MRI）在鑒別良、惡性甲狀腺結(jié)節(jié)方面并不優(yōu)于超聲[6]，2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖（18F-FDG）正電子發(fā)射斷層顯像（PET）能反映甲狀腺結(jié)節(jié)攝取和代謝葡萄糖的狀態(tài)，但并非所有的甲狀腺惡性結(jié)節(jié)都能在18F-FDG PET中表現(xiàn)為陽性，而某些良性結(jié)節(jié)也會攝取18F-FDG[7]，因此，單純依靠18F-FDG PET不能準確鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。所以一般不建議將CT、MRI和18F-FDG PET 作為評估甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)檢查。

2.4 FNAB在甲狀腺結(jié)節(jié)評估中的作用

FNAB是診斷甲狀腺癌敏感度和特異度最高的方法，術(shù)前通過FNAB診斷甲狀腺癌的敏感度為83%（65%～98%），特異度為92%（72%～100%），陽性預(yù)測率為75%（50%～96%），假陰性率為5%（1%～11%），假陽性率為5%（0～7%）[8]。FNAB不能區(qū)分甲狀腺濾泡狀癌和濾泡細胞腺瘤。該檢查有助于減少不必要的甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)，并幫助確定恰當?shù)氖中g(shù)方案。凡直徑>1 c m的甲狀腺結(jié)節(jié)，均可考慮FNAB檢查。但在下述情況時FNAB不作為常規(guī)：經(jīng)甲狀腺核素顯像證實為有自主攝取功能的“熱結(jié)節(jié)”；超聲提示為純囊性結(jié)節(jié)；根據(jù)超聲影像已高度懷疑為惡性結(jié)節(jié)。直徑<1 c m的甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)不考慮行F N B A，但以下可考慮行超聲引導(dǎo)下F N B A[9]：超聲提示結(jié)節(jié)有惡性征象；伴頸部淋巴結(jié)超聲影像異常；童年期有頸部放射線照射史或輻射污染接觸史；有甲狀腺癌或甲狀腺癌綜合征的病史或家族史；18F-FDG PET檢查陽性；伴有血清降鈣素水平異常升高。FNAB不但可診斷結(jié)節(jié)性質(zhì)，還可對惡性腫瘤進一步分類，從而決定治療方案。但FNAB在鑒別甲狀腺濾泡狀癌和濾泡細胞腺瘤時有困難，此時測定血促甲狀腺激素（TSH）或檢查穿刺標本中甲狀腺癌分子標志物對診斷有幫助。

2.5 實驗室檢查

測定血FT3、FT4、TSH及相關(guān)抗體水平可了解甲狀腺功能狀態(tài)。研究顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)患者伴有TSH 水平低于正常值者，其結(jié)節(jié)為惡性的比例低于伴有TSH水平正?；蛏哒遊10]。血中甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）滴度明顯升高者考慮為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。甲狀腺球蛋白（Tg）由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌，多種甲狀腺疾病均可引起血清Tg水平升高，包括分化型甲狀腺癌、甲狀腺腫、甲狀腺組織炎癥或損傷、甲亢等，因此，血清Tg不能鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。降鈣素由甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）分泌，當其大幅度升高時（>100 pg/ml）對MTC有診斷價值[11]。

3 甲狀腺結(jié)節(jié)的處理

3.1 良性甲狀腺結(jié)節(jié)的處理

多數(shù)良性甲狀腺結(jié)節(jié)僅需定期隨訪，無需特殊治療。少數(shù)情況下，可選擇手術(shù)治療、TSH抑制治療、放射性碘即131I治療。

出現(xiàn)以下情況可考慮手術(shù)[12]：出現(xiàn)與結(jié)節(jié)明顯相關(guān)的局部壓迫癥狀；合并甲亢，內(nèi)科治療無效；腫物位于胸骨后或縱隔內(nèi)；結(jié)節(jié)進行性生長，臨床考慮有惡變傾向或合并甲狀腺癌高危因素。因外觀或思想顧慮過重影響正常生活而要求手術(shù)者，可作為手術(shù)的相對適應(yīng)證。此類手術(shù)在徹底切除甲狀腺結(jié)節(jié)的同時，盡量保留正常甲狀腺組織，由于切除部分或全部甲狀腺組織，患者術(shù)后有可能發(fā)生不同程度的甲狀腺功能減退（甲減），伴有高滴度TPOAb和（或）TgAb者更易發(fā)生甲減。術(shù)后需定期監(jiān)測甲狀腺功能，如監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)甲減，要及時給予左旋甲狀腺素（L-T4）替代治療。

在碘缺乏地區(qū)，TSH抑制治療可能有助于縮小結(jié)節(jié)、預(yù)防新結(jié)節(jié)出現(xiàn)或縮小結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的體積。在非缺碘地區(qū)，TSH抑制治療雖也可能縮小結(jié)節(jié)，但其長期療效不確切，停藥后可能出現(xiàn)結(jié)節(jié)再生長。不建議常規(guī)使用TSH抑制療法治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)；可在小結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的年輕患者中考慮采用；如要使用，目標為TSH部分抑制（TSH控制于正常范圍下限，即0.4～0.6 mU/L）。

131I主要用于治療有自主攝取功能并伴有甲亢的良性甲狀腺結(jié)節(jié)。131I治療后2～3個月，有自主功能的結(jié)節(jié)可逐漸縮小，甲狀腺體積平均減少40%；伴有甲亢者在結(jié)節(jié)縮小的同時，甲亢癥狀、體征和相關(guān)并發(fā)癥可逐漸改善，甲狀腺功能指標可逐漸恢復(fù)正常。如131I治療4～6個月后甲亢仍未緩解、結(jié)節(jié)無縮小，應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、相關(guān)實驗室檢查和甲狀腺核素顯像復(fù)查結(jié)果，考慮再次給予131I治療或采取其他治療方法[13]。131I治療后，約10%的患者于5年內(nèi)發(fā)生甲減，隨時間延長甲減發(fā)生率逐漸增加。因此，建議治療后每年至少檢測1次甲狀腺功能，如監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)甲減，要及時給予 L-T4替代治療。對于出現(xiàn)壓迫癥狀或位于胸骨后的甲狀腺結(jié)節(jié)，不推薦131I治療。妊娠期或哺乳期是131I治療的絕對禁忌證。

3.2 兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的處理

兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的治療與成年患者基本相同。手術(shù)是兒童甲狀腺惡性、可疑惡性結(jié)節(jié)的主要治療手段。在兒童甲狀腺結(jié)節(jié)中，惡性結(jié)節(jié)的比例高于成人，可高達20%左右[14]，惡性結(jié)節(jié)通常為多病灶，且伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至遠處轉(zhuǎn)移的概率更高[15]，因此，較大比例的分化型甲狀腺癌患兒治療上宜選擇全或近全甲狀腺切除術(shù)，術(shù)后進行131I治療。甲狀腺結(jié)節(jié)患兒如有MTC或MEN2型家族史，建議進行RET基因突變檢測[16]，突變陽性者，MTC發(fā)病率顯著增高，此類患者應(yīng)行預(yù)防性全甲狀腺切除，切除的年齡視MTC發(fā)病風(fēng)險高低（根據(jù)RET基因突變位點評估）而定。

3.3 孕婦甲狀腺結(jié)節(jié)的處理

已知妊娠是甲狀腺結(jié)節(jié)進展的危險因素，但尚無證據(jù)表明L-T4可以阻止甲狀腺結(jié)節(jié)生長，因此不建議孕期補充L-T4治療甲狀腺結(jié)節(jié)。如證實孕期甲狀腺結(jié)節(jié)為良性時，無需手術(shù)治療，只有當良性結(jié)節(jié)壓迫氣管、食管或生長迅速時，才可考慮手術(shù)治療。在妊娠早期發(fā)現(xiàn)經(jīng)FNAB證實的乳頭狀甲狀腺癌時，孕婦應(yīng)定期接受超聲監(jiān)測，如腫瘤在妊娠期的前24周體積增大明顯（體積增加50%，直徑增加20%），應(yīng)立即行手術(shù)治療。若腫瘤在妊娠中期保持穩(wěn)定，或在妊娠中、后期才診斷出腫瘤，手術(shù)應(yīng)在分娩后實施，但應(yīng)考慮立即給予甲狀腺激素抑制治療[17]，L-T4治療的目標應(yīng)保持TSH在0.1～1.5 mU/L。對于可疑惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，可以延期至產(chǎn)后行手術(shù)治療，對預(yù)后并無不利影響，不提倡L-T4抑制治療。

對于已手術(shù)的甲狀腺癌孕婦，孕期TSH的控制目標應(yīng)根據(jù)不同情況決定。在甲狀腺癌未能完全控制的孕婦，血清TSH應(yīng)保持低于0.1 mU/L；在甲狀腺癌已得到控制但仍有高風(fēng)險孕婦，TSH水平應(yīng)抑制在0.1～0.5 mU/L；在甲狀腺癌已得到控制并屬于低風(fēng)險孕婦，TSH應(yīng)保持在正常低值范圍（0.3～1.5 mU/L）。對于大部分手術(shù)后服用L-T4的孕婦，在妊娠前3個月L-T4的劑量平均增加9%，妊娠4～6個月增加21%，妊娠7～9個月增加26%，懷孕后應(yīng)盡快檢測甲狀腺功能。每4周檢測1次甲狀腺功能，調(diào)整L-T4的劑量。

3.4 DTC的治療

DTC的治療需采用綜合手段，包括手術(shù)治療、術(shù)后131I治療和TSH抑制治療。其中，手術(shù)治療最為重要，直接影響本病的后續(xù)治療和隨訪，并與預(yù)后密切相關(guān)。手術(shù)方案應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、有無侵犯周圍組織、患者性別和年齡、家族史和既往史、各種術(shù)式的利弊和患者意愿合理制定，并細化外科處理原則。根據(jù)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、患者年齡等決定頸部淋巴結(jié)清掃范圍。

手術(shù)治療分全/近全甲狀腺切除術(shù)和甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)。①全/近全甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證包括：童年期有頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史；原發(fā)灶最大直徑>4 cm；多癌灶，尤其是雙側(cè)癌灶；不良的病理亞型，如甲狀腺乳頭狀癌的高細胞型、柱狀細胞型、彌漫硬化型、實體亞型，甲狀腺濾泡狀癌的廣泛浸潤型，低分化型甲狀腺癌；已有遠處轉(zhuǎn)移，需行術(shù)后131I治療；伴有雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；伴有腺外侵犯（如氣管、食管、頸動脈或縱隔侵犯等）。全/近全甲狀腺切除術(shù)的相對適應(yīng)證為：腫瘤最大直徑1～4 cm，伴有甲狀腺癌高危因素或合并對側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)。②甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)的適應(yīng)證為：局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)DTC，并且腫瘤原發(fā)灶≤1 cm、復(fù)發(fā)危險度低、無童年期頭頸部放射線接觸史、無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移、對側(cè)腺葉內(nèi)無結(jié)節(jié)。甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)的相對適應(yīng)證為：局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)DTC，并且腫瘤原發(fā)灶≤4 cm、復(fù)發(fā)危險度低、對側(cè)腺葉內(nèi)無結(jié)節(jié)；微小浸潤型甲狀腺濾泡狀癌 。

131I是DTC術(shù)后治療的重要手段之一。131I治療包含兩個層次：一是采用131I清除DTC術(shù)后殘留的甲狀腺組織（簡稱131I清甲）；二是采用131I清除手術(shù)不能切除的DTC轉(zhuǎn)移灶（簡稱131I清灶）。

對DTC術(shù)后患者進行實時評估，根據(jù)TNM分期，選擇性實施131I清甲治療?？傮w來說，除癌灶<1 cm且無腺外浸潤、無淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移外，均可考慮131I清甲治療。妊娠期、哺乳期、計劃短期（6個月）內(nèi)妊娠者和無法依從輻射防護指導(dǎo)者，禁忌進行131I清甲治療。

目前首次清甲治療多采用固定劑量，即3.7 GBq（100 mCi）的131I。在部分患者中（尤其是低、中?；颊撸?，較低劑量的131I（30～75 mCi）也能有效完成清甲治療，但單次治療成功率可能偏低。對于合并腎功能異常者，首次清甲治療劑量要酌減。兒童DTC患者需根據(jù)體重或體表面積調(diào)整清甲治療劑量[18]。下述情況可直接應(yīng)用 3.7～7.4 GBq（100～200 mCi）131I：殘留較多手術(shù)不能切除的DTC病灶；伴發(fā)頸部淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，但無法手術(shù)或患者拒絕手術(shù)；不明原因的血清Tg水平明顯升高。此時，清甲治療同時兼顧清灶目的。

DTC患者術(shù)后應(yīng)及時給予TSH抑制治療，并持續(xù)5～10年。5～10年后無病生存者，可僅進行甲狀腺激素替代治療。TSH抑制治療是指手術(shù)后應(yīng)用甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度，一方面補充DTC患者所缺乏的甲狀腺激素，另一方面抑制DTC細胞生長[19]。TSH抑制治療用藥首選L-T4口服制劑。甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量和T3/T4的比例不穩(wěn)定，可能帶來TSH波動，因此不建議在長期抑制治療中作為首選。TSH抑制水平與DTC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和癌癥相關(guān)死亡關(guān)系密切，特別對高危DTC者，這種關(guān)聯(lián)性更加明確。某些低分化DTC的生長和增殖并非依賴于TSH，對此類患者，即使將TSH抑制至較低水平，仍難以減緩病情進展[20]。近年來，TSH抑制治療的理念發(fā)生了轉(zhuǎn)變，提倡兼顧DTC患者的腫瘤復(fù)發(fā)危險度和TSH抑制治療的不良反應(yīng)風(fēng)險，制定了TSH抑制治療的目標（表1）。

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