嚴(yán)檳尹小芳葉祖科盧彥洪劍威

雷珠單抗聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞的臨床療效及安全性*

嚴(yán)檳①尹小芳①葉祖科①盧彥①洪劍威①

目的：總結(jié)雷珠單抗聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝（GLP）治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）繼發(fā)黃囊斑樣水腫（CME）患者的效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。方法：選取2014年7月-2015年5月本院收治的BRVO繼發(fā)CME患者60例作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為3組，每組20例，A組給予單純GLP治療，B組給予單純玻璃體腔內(nèi)雷珠單抗注射治療，C組給予玻璃體腔內(nèi)雷珠單抗注射聯(lián)合GLP治療，比較三組治療前后最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心凹厚度（CMT）、治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：三組患者治療前BCVA和CMT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后BCVA均呈升高趨勢(shì)，CMT均呈降低趨勢(shì)，隨訪1、3、6個(gè)月C組BCVA均高于A、B組，CMT均低于A、B組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而A、B組間BCVA和CMT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；完成6個(gè)月隨訪后，C組治療總有效率明顯高于A、B組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而A、B組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：雷珠單抗聯(lián)合GLP治療可有效的提高BRVO繼發(fā)CME的治療效果，并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

雷珠單抗； 黃斑區(qū)格柵樣光凝； 視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞； 黃斑囊樣水腫

First-author's address：The Second Hospital of Foshan City，F(xiàn)oshan 528000，China

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）為臨床最常見的視網(wǎng)膜靜脈阻塞類型，極易引起黃斑囊樣水腫（CME）的發(fā)生，對(duì)患者的視力和生活質(zhì)量會(huì)造成嚴(yán)重的影響［1-2］。目前隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，臨床已經(jīng)出現(xiàn)了激光手術(shù)治療、藥物注射及中藥治療等多種治療方法，可應(yīng)用于本病的臨床治療，但不同治療方法的治療效果同樣也存在著一定的差異［3-4］。為更有效地治療BRVO繼發(fā)CME，本研究在傳統(tǒng)黃斑區(qū)格柵樣光凝（GLP）治療的基礎(chǔ)上將玻璃體腔內(nèi)雷珠單抗注射應(yīng)用于其中，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年7月-2015年5月于本院診斷為BRVO繼發(fā)CME的60例患者作為研究對(duì)象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A、B及C組，每組20例。A組男12例，女8例；左眼14例，右眼6例；年齡40～73歲，平均（56.26±5.89）歲；病程1～3個(gè)月，平均（2.02±0.32）個(gè)月。B組男13例，女7例；左眼13例，右眼7例；年齡41～72歲，平均（56.33±5.69）歲；病程1～4個(gè)月，平均（2.11±0.28）個(gè)月。C組男11例，女9例；左眼12例，右眼8例；年齡41～71歲，平均（56.36±5.12）歲；病程1～3個(gè)月，平均（2.09±0.37）個(gè)月。三組性別、患病部位、年齡及病程資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均已簽署知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合BRVO繼發(fā)CME的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；（2）年齡40～80歲；（3）眼球屈光介質(zhì)透明，可接受GLP治療；（4）單眼患病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他眼部疾病者；（2）缺血型BRVO者；（3）存在糖尿病；（4）眼部外傷史；（5）存在眼部炎癥；（6）具有出血傾向；（7）存在BRVO治療或玻璃體腔內(nèi)雷珠單抗注射禁忌證者。

1.3方法 A組接受單純GLP治療，治療設(shè)備應(yīng)用IRDEX-532半導(dǎo)體激光治療儀，以距中心凹500 μm處為起始點(diǎn)，以100 μm作為直徑，曝光時(shí)間設(shè)定為0.1 ms，以1個(gè)光斑直徑作為光斑間隔，進(jìn)行2～3排環(huán)形光凝，隨后以200 μm作為直徑，對(duì)后極部進(jìn)行光凝。光凝范圍為BRVO累及的黃斑區(qū)，不超過上、下血管弓。B組接受單純玻璃體腔內(nèi)雷珠單抗注射治療，患者在接受治療前3 d需接受6 次/d左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，并于治療前30 min應(yīng)用復(fù)方托吡卡胺散瞳，治療前5 min以?shī)W布卡因進(jìn)行表面麻醉，麻醉成功后，于顳下角膜緣后3.5 mm處進(jìn)行穿刺，將10 mg/mL的雷珠單抗0.05 mL注入，注入后患眼涂妥布霉素地塞米松眼膏并進(jìn)行包扎，術(shù)后7 d內(nèi)以妥布霉素地塞米松滴眼液4 次/d點(diǎn)眼。每月進(jìn)行1次治療，連續(xù)進(jìn)行3次治療。C組接受聯(lián)合單純玻璃體腔內(nèi)雷珠單抗注射及GLP治療，單純玻璃體腔內(nèi)雷珠單抗注射治療方案同B組，但在第一次注射治療7 d后進(jìn)行GLP治療，GLP治療方案同A組。

1.4觀察指標(biāo) A組患者完成GLP治療后開始隨訪，B、C組患者接受完第3次玻璃體腔內(nèi)雷珠單抗注射治療后開始隨訪。分別比較三組治療前、治療后隨訪1、3及6個(gè)月時(shí)的最佳矯正視力（BCVA）和黃斑中心凹厚度（CMT）情況，治療總有效率及隨訪期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5療效判定 根據(jù)患者接受6個(gè)月治療后的治療效果進(jìn)行分析，黃斑區(qū)恢復(fù)正常者為顯效，黃斑區(qū)水腫及滲出明顯減輕為有效，未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者為無(wú)效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用方差分析及F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組患者的BCVA比較 三組患者治療前BCVA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后BCVA均呈升高趨勢(shì)，隨訪1、3、6個(gè)月C組均高于A、B組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而A、B組間BCVA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2三組患者的CMT比較 三組患者治療前CMT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后CMT均呈下降趨勢(shì)，隨訪1、3、6個(gè)月C組CMT均低于A、B組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而A、B組間CMT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3三組患者的治療效果比較 完成6個(gè)月的隨訪后，C組治療總有效率明顯高于A、B組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=6.623，P=0.036），而A、B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表1　三組患者的BCVA比較（±s）

表1　三組患者的BCVA比較（±s）

*與C組比較，P＜0.05；Δ與治療前比較，P＜0.05

?

表2　三組患者的CMT比較（±s） μ m

表2　三組患者的CMT比較（±s） μ m

?

表3　三組治療效果比較 例（%）

2.4三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在6個(gè)月的隨訪期間，三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=0.289，P=0.866），見表4。

表4　三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

3 討論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）根據(jù)其阻塞的部位可分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）兩大類，且均可導(dǎo)致黃斑囊樣水腫（CME）的發(fā)生，而由RVO所導(dǎo)致的CME是造成患者視力下降的主要原因之一，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［6-7］。因在RVO中BRVO所占的比例最高，因此本研究將BRVO繼發(fā)CME的患者作為觀察對(duì)象。雖然目前臨床對(duì)于RVO和CME的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，但目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，RVO和CME的發(fā)生與視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化有著密切的關(guān)系。視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化發(fā)生后，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜動(dòng)脈血管壁發(fā)生退行性變，并對(duì)同側(cè)的視網(wǎng)膜靜脈造成一定的壓迫，使得視網(wǎng)膜靜脈內(nèi)血流發(fā)生改變，靜脈內(nèi)皮損傷，進(jìn)而誘發(fā)RVO的發(fā)生；而當(dāng)RVO發(fā)生后，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血，誘發(fā)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的釋放，并使得血管的通透性明顯增加，最終誘發(fā)CME的發(fā)生［8-10］。近年來(lái)臨床研究也已經(jīng)證實(shí)，RVO繼發(fā)CME患者房水中VEGF的濃度有顯著升高，并且CME的持續(xù)時(shí)間與房水中VEGF存在著顯著的負(fù)向相關(guān)性［11］。

目前臨床在BRVO繼發(fā)CME治療中最為常用的方法主要有玻璃體腔注射雷珠單抗和黃斑區(qū)格柵樣光凝兩種。其中，雷珠單抗屬于重組單克隆抗體，其主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞中的VEGF-A，與VEGF-A所有的亞型相結(jié)合，具有抑制血管再生的作用，并可降低血管的通透性，達(dá)到減輕血管滲出、水腫及炎癥反應(yīng)的作用。玻璃體腔注射雷珠單抗，是將雷珠單抗注射入玻璃體中，通過雷珠單抗的抗VEGF作用，達(dá)到改善黃斑水腫和提高視力的效果［12-13］。目前臨床觀察分析，玻璃體腔注射雷珠單抗僅可在短期內(nèi)改善患者的黃斑水腫和視力，其遠(yuǎn)期效果并不理想、易于復(fù)發(fā)，且可出現(xiàn)眼壓升高、眼內(nèi)炎及白內(nèi)障等并發(fā)癥，因此臨床應(yīng)用尚存在一定的爭(zhēng)議［14-15］。黃斑區(qū)格柵樣光凝（GLP）治療方法為目前臨床公認(rèn)治療BRVO繼發(fā)CME最為有效的方法，GLP不僅可通過激光的熱效應(yīng)，降低視網(wǎng)膜病變區(qū)域的耗氧量，改善局部缺血缺氧；同時(shí)也可通過降低局部的血液回流，達(dá)到緩解局部黃斑水腫的作用，近年來(lái)臨床觀察顯示，GLP治療方法可有效的改善BRVO繼發(fā)CME的臨床治療效果［16-19］。因此本研究將GLP作為基礎(chǔ)治療方法，以分析玻璃體注射雷珠單抗的應(yīng)用效果。

本研究結(jié)果顯示，三組患者治療前BCVA和CMT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后BCVA均呈升高趨勢(shì)，CMT均呈降低趨勢(shì)，隨訪1、3、6個(gè)月C組BCVA均高于A、B組，CMT均低于A、B組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而A、B組間BCVA和CMT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。可見，雖然三種治療方法均可在一定程度上改善患者的BCVA和CMT，但以聯(lián)合兩種治療方法的C組改善更為明顯。同時(shí)本研究進(jìn)一步對(duì)三組間的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：在完成6個(gè)月的隨訪后，C組治療總有效率明顯高于A、B組，而A、B組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，在6個(gè)月的隨訪期間，三組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見，在BRVO繼發(fā)CME治療中，玻璃體腔內(nèi)雷珠單抗注射聯(lián)合GLP治療具有理想的治療效果。

雖然通過本研究結(jié)果可見，雷珠單抗聯(lián)合GLP治療可有效改善高BRVO繼發(fā)CME的治療效果，且并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，但近年來(lái)有臨床研究顯示，單純玻璃體腔內(nèi)雷珠單抗注射其臨床治療效果同樣高于單純接受GLP治療［20］。這與本研究部分結(jié)果不一致，可能與本研究中所選取的病例數(shù)較少有關(guān)，因此需進(jìn)一步增加觀察患者的病例數(shù)，以期更為準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)雷珠單抗、GLP及兩者聯(lián)合在BRVO繼發(fā)CME治療中的應(yīng)用價(jià)值。

［1］陸人杰，唐風(fēng)雷，朱珊梅，等.中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變眼底影像學(xué)特征與治療［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，35（23）：6948-6950.

［2］吳鵬程，張文芳，律鵬，等.青海省瑪沁縣40歲以上世居藏族人群視網(wǎng)膜血管性疾病相關(guān)因素的流行病學(xué)調(diào)查［J］.國(guó)際眼科雜志，2014，14（7）：1288-1291.

［3］宋爽，喻曉兵，戴虹，等.玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合曲安奈德或激光光凝治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫療效觀察［J］.中華眼底病雜志，2015，31（1）：18-21.

［4］臧冬曉，劉哲麗.格柵光凝治療缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫療效觀察［J］.中國(guó)實(shí)用眼科雜志，2015，33（6）：690-693.

［5］ A collaborative group of retina specialists.Management of retinal vein occlusion-consensus document［J］.Ophthalmologica，2011，226（1）：4-28.

［6］余兆敏，宋衛(wèi)平，馮曉霞，等.視網(wǎng)膜靜脈阻塞致黃斑水腫患者頻域光相干斷層掃描和視力預(yù)后觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2016，37（6）：1424-1425.

［7］陸秉文，吳星偉.視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療進(jìn)展［J］.中華眼底病雜志，2013，29（6）：640-644.

［8］葉芳，丁慰祖，劉嫣，等.視網(wǎng)膜靜脈阻塞與頸動(dòng)脈狹窄的相關(guān)研究［J］.臨床眼科雜志，2013，21（1）：19-22.

［9］邵玲，杜敏，海金秀，等.雷珠單抗玻璃體腔注射聯(lián)合黃斑格柵光凝治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞性黃斑水腫的臨床觀察［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（3）：18-21.

［10］王芳，王春芳，王晉峰，等.視網(wǎng)膜靜脈阻塞與頸動(dòng)脈病變的相關(guān)性研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2014，8（4）：619-623.

［11］沈霄，常青.視網(wǎng)膜靜脈阻塞抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療研究進(jìn)展［J］.中華眼底病雜志，2013，29（6）：634-637.

［12］鄭紅梅，邢怡橋，陳長(zhǎng)征，等.玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體ranibizumab聯(lián)合格柵樣激光光凝治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞合并黃斑水腫療效觀察［J］.中華眼底病雜志，2012，28（5）：472-476.

［13］解正高，陳放，朱俊，等.BRVO合并黃斑水腫治療中ranibizumab 與黃斑格柵樣光凝的聯(lián)合應(yīng)用［J］.中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2015，33（6）：511-512.

［14］楊旸，祁勇軍，鄧建華，等.曲安奈德治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的療效［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（15）：2407-2409.

［15］王向華，李秋明.小劑量曲安奈德玻璃體腔注射治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的臨床觀察［J］.中華眼外傷職業(yè)眼病雜志，2013，35（5）：341-344.

［16］ Fan C，Wang Y，Ji Q，et al.Comparison of clinical efficacy of intravitreal ranibizumab with and without triamcinolone acetonide in macular edema secondary to central retinal vein occlusion［J］. Curr Eye Res，2014，39（32）：938-943.

［17］ Ozkaya A，Celik U，Alkin Z，et al.Comparison between intravitreal triamcinolone with grid laser photocoagulation versus bevacizumab with grid laser photocoagulation combinations for branch retinal vein occlusion［J］.ISRN Ophthalmol，2013，35（14）：127.

［18］李小霞，游志鵬.視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療進(jìn)展［J］.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2015，16（3）：98-101.

［19］楊雪艷，何錦賢，梁先軍，等.Lucentis 聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的臨床觀察［J］.臨床眼科雜志，2015，23（1）：39-42.

［20］張永鵬，彭曉燕.視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療進(jìn)展-從臨床試驗(yàn)到臨床實(shí)踐［J］.眼科，2012，21（3）：222-227.

Clinical Effect and Safety of Ranibizumab Treatment Combined with Macular Grid Photocoagulation in Patitents with Branch Retinal Vein Occlusion

YAN Bin，YIN Xiao-fang，YE Zu-ke，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（28）：007-010

Objective：To summarize the application effect and adverse reaction conditions of ranibizumab treatment combined with macular grid photocoagulation in branch retinal vein occlusion（BRVO） secondary yellow cystic edema（CME） patients. Method：From July 2014 to May 2015，60 cases of BRVO secondary CME in our hospital were selected as the research objects，they were randomly divided into three groups，each group had 20 cases.Group A was given pure GLP treatment，group B was given simple monoclonal ranibizumab antibody injection treatment，group C was given monoclonal ranibizumab antibody combined with macular grid photocoagulation，the best corrected visual acuity（BCVA）， macular central thickness（CMT），treatment effect and adverse reaction rate were compared among three groups before and after treatment.Result：There were no significant differences in CMT and BCVA among three groups before treatment（P＞0.05），BCVA showed an increasing trend and CMT showed a decreasing trend in three groups after treatment，followed up 1，3 and 6 months，the BCVA of group C was higher than group A and B，the CMT was lower than group A and B，the differences were statistically significant（P＜0.05），the differences of CMT and BCVA in group A and B were not statistically significant（P＞0.05）.After 6 months followed-up，the total effective rate of group C were significantly higher than that of the group A and group B，the differences were statistically significant（P＜0.05），but there was no statistically significant（P＞0.05）.There were no significant differences in the incidence of adverse reactions among three groups（P＞0.05）. Conclusion：Ranibizumab treatment combine with macular grid photocoagulation can effectively improve the therapeutic effect of BRVO secondary CME， does not increase the incidence of adverse reactions.

Ranibizumab； Macular grid photocoagulation； Branch retinal vein occlusion； Yellow cystic edema

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.28.002

廣東省佛山市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2015122）

①?gòu)V東省佛山市第二人民醫(yī)院 廣東 佛山 528000

嚴(yán)檳

（2015-07-15） （本文編輯：李穎）