姚磊 曾磊 付旭輝 湯華陽(yáng) 李蔚然 陳剛 孫良丹 高敏 王培光 楊森 張學(xué)軍

230022合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科 安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所（姚磊、曾磊、湯華陽(yáng)、李蔚然、陳剛、孫良丹、高敏、王培光、楊森、張學(xué)軍）；河南省開(kāi)封市第二人民醫(yī)院皮膚科（付旭輝）

·論著·

SASH1基因新雜合錯(cuò)義突變與遺傳性泛發(fā)性色素異常癥一家系相關(guān)

姚磊 曾磊 付旭輝 湯華陽(yáng) 李蔚然 陳剛 孫良丹 高敏 王培光 楊森 張學(xué)軍

230022合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科 安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所（姚磊、曾磊、湯華陽(yáng)、李蔚然、陳剛、孫良丹、高敏、王培光、楊森、張學(xué)軍）；河南省開(kāi)封市第二人民醫(yī)院皮膚科（付旭輝）

目的 探討一家系遺傳性泛發(fā)性色素異常癥的臨床特征和分子遺傳學(xué)發(fā)病基礎(chǔ)。方法 對(duì)該家系進(jìn)行詳細(xì)的遺傳學(xué)調(diào)查、體檢，并對(duì)先證者進(jìn)行反射式共聚焦顯微鏡檢查和組織病理學(xué)檢查。采集8例家系成員（其中患者5例，正常個(gè)體3例）和200例家系外無(wú)親緣關(guān)系的健康對(duì)照的血樣，提取基因組DNA，PCR擴(kuò)增SASH1和ABCB6基因的全部外顯子及其側(cè)翼序列，并進(jìn)行DNA直接測(cè)序。結(jié)果 該家系符合常染色體顯性遺傳模式。家系中9例患者均在出生后1年內(nèi)發(fā)病，皮損最初累及面部，后逐漸泛發(fā)于全身。健在的8例患者中，7例皮損表現(xiàn)為不規(guī)則淡褐色至深褐色色素沉著斑，其余皮膚呈均勻的色素減退。僅先證者大姐皮損表現(xiàn)為泛發(fā)性網(wǎng)狀色素沉著斑和色素減退斑?；颊叩目谇火つぁ⒅福ㄖ海┘?、牙齒和一般健康狀況均正常。DNA測(cè)序顯示，5例患者SASH1基因第15號(hào)外顯子上均出現(xiàn)1個(gè)雜合錯(cuò)義突變（c.1761C＞G，p.Ser587Arg），而家系中3例正常個(gè)體及家系外200例健康對(duì)照均未檢測(cè)到此突變。此外，均未發(fā)現(xiàn)ABCB6基因突變。結(jié)論 遺傳性泛發(fā)性色素異常癥的臨床特征和分子遺傳學(xué)發(fā)病基礎(chǔ)存在異質(zhì)性。SASH1基因的p.S587R突變可能是該家系患者發(fā)病的原因。

常染色體顯性；雜合子；突變；遺傳學(xué)；漢族；基因，SASH1；遺傳性泛發(fā)性色素異常癥

遺傳性泛發(fā)性色素異常癥（dyschromatosis universalis hereditaria，DUH）是一種臨床上少見(jiàn)的遺傳性色素異常性皮膚病，其臨床特征是皮膚和（或）黏膜泛發(fā)形狀及大小各異、顏色深淺不一呈網(wǎng)狀排列的色素沉著斑和色素減退斑。本病于1933年由日本學(xué)者Ichikawa和Hiraga首次描述，迄今已經(jīng)報(bào)道至少50例，來(lái)自十多個(gè)國(guó)家，其中大多為家系，少數(shù)為散發(fā)病例。根據(jù)連鎖定位區(qū)域的不同，OMIM收錄3種DUH類型，分別為DUH1（OMIM 127500，6q24.2-q25.2）、DUH2（OMIM 612715，12q21-q23）和DUH3（OMIM 615402，2q35），其中，DUH1 和DUH3呈常染色體顯性遺傳，而DUH2為常染色體隱性遺傳［1-3］。目前研究發(fā)現(xiàn)，ABCB6 基因和SASH1 基因突變與DUH發(fā)病相關(guān)［3-4］。我們對(duì)一DUH家系開(kāi)展臨床特征和分子遺傳學(xué)研究。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

DUH家系來(lái)自河南省，共4代15人，其中患者9例，包括男性患者4例和女性患者5例。在征得知情同意后，對(duì)DUH家系進(jìn)行遺傳學(xué)調(diào)查和體檢，并對(duì)先證者進(jìn)行皮膚反射式共聚焦顯微鏡檢查和皮膚組織病理學(xué)檢查。采集家系中5例患者和3例正常個(gè)體的血樣5 ml用于分子遺傳學(xué)研究，并采集200例無(wú)親緣關(guān)系的健康人外周靜脈血5 ml作為對(duì)照。

二、方法

1.皮膚反射式共聚焦顯微鏡檢查：選擇先證者前臂的色素沉著斑和腹部色素減退斑兩處典型皮損，應(yīng)用波長(zhǎng)830 nm的Vivascope 1500皮膚反射式共聚焦顯微鏡觀察皮損表皮和真皮淺層中色素變化情況。

2.皮膚組織病理學(xué)檢查：切取先證者前臂色素沉著斑和腹部色素減退斑兩處皮損，行HE染色和Melan-A染色。

3.DNA提取：采用德國(guó)Qiagen公司的Flexi基因組DNA提取試劑盒提取基因組DNA。

4.PCR引物設(shè)計(jì)：從基因庫(kù)數(shù)據(jù)（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/Genebank）分別獲取ABCB6和SASH1基因的參考序列，用Primer Premier 5.0軟件設(shè)計(jì)基因編碼區(qū)及其兩側(cè)50個(gè)堿基以上與內(nèi)含子交界區(qū)域的引物；再利用UCSC網(wǎng)站的PCR頁(yè)面（http：//genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgPcr）進(jìn)行引物特異性的檢驗(yàn)，最后送美國(guó)Invitrogen公司進(jìn)行引物合成。其中，SASH1基因第15號(hào)外顯子引物：上游5′-AGGTCACTCAGAGGGGTGA-3′，下游 5′-CTTACGC TATCACCCACAGC-3′。

5.PCR擴(kuò)增及DNA測(cè)序：PCR反應(yīng)體系15 μl，包含基因組DNA 50 ng，上下游引物各5 pmol，dNTPs 0.3 μl，Taq DNA 聚合酶 0.3 μl，25 mmol/L MgCl20.9 μl，緩沖液 1.5 μl，Qmix 3.0 μl。降落式PCR反應(yīng)程序：94℃預(yù)變性5 min后，進(jìn)行以下12個(gè)循環(huán)：94℃變性30 s，65℃退火40 s（退火溫度每個(gè)循環(huán)降低0.5℃），72℃延伸30 s；接著進(jìn)行后25個(gè)循環(huán)：94℃變性 30 s，55℃退火 40 s，72℃延伸 30 s，共37個(gè)循環(huán)，最后72℃延伸10 min。2%瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)產(chǎn)物條帶是否均一明亮。純化后的PCR產(chǎn)物以Sanger雙脫氧鏈終止法為原理應(yīng)用ABI 3730XL測(cè)序儀進(jìn)行測(cè)序。

6.SASH1蛋白功能預(yù)測(cè)：對(duì)人、黑猩猩、長(zhǎng)臂猿、小鼠、大鼠、家兔、牛、斑馬魚(yú)、鴨嘴獸和矛尾魚(yú)10種物種的SASH1蛋白序列進(jìn)行比對(duì)。應(yīng)用SIFT和Polyphen-2軟件預(yù)測(cè)p.Ser587Arg突變點(diǎn)是否為有害突變。

結(jié) 果

一、DUH家系的臨床特征

家系圖顯示該DUH家系共4代15人，每代均有發(fā)病，男性患者和女性患者例數(shù)相近?；颊叩碾p親之一亦是患者，符合常染色體顯性遺傳模式（圖1）。家系中9例患者均在出生后1年內(nèi)發(fā)病，皮損初發(fā)于面部，后逐漸泛發(fā)全身。此后皮損不隨年齡增長(zhǎng)而變化。體檢：先證者全身泛發(fā)不規(guī)則淡褐色至深褐色色素沉著斑，直徑約2～5 mm，其中部分呈星芒狀。色素沉著之外的皮膚呈均勻的色素減退（圖2）。僅先證者大姐表現(xiàn)為泛發(fā)性網(wǎng)狀色素沉著斑和色素減退斑（圖3）。健在的8例患者的掌跖、黏膜、指（趾）甲及牙齒均未受累，體格及智力各方面均發(fā)育正常。先證者反射式共聚焦顯微鏡檢查顯示：色素沉著斑處基底層色素含量增多，呈高折光性，有多個(gè)明亮完整的色素環(huán)（圖4A）；色素減退斑處基底層色素缺失，折光減弱或無(wú)折光性，色素環(huán)缺如或部分可見(jiàn)殘存色素環(huán)（圖4B）。先證者皮損組織病理學(xué)檢查：色素沉著斑處表皮基底層黑素增多（圖4C），色素減退斑處表皮基底層色素顯著減少，黑素細(xì)胞數(shù)量正常（圖4D）。先證者色素沉著皮損處Melan-A染色示表皮內(nèi)的黑素細(xì)胞數(shù)量和分布正常（圖4E）。

圖1 家系圖 圖中黑色箭頭代表此家系的先證者，a：代表采血并測(cè)序的樣本

圖2 先證者面部（2A）、背部（2B）和四肢（2C）泛發(fā)性淡褐色至深褐色色素沉著斑，邊緣不規(guī)則，其余皮膚為廣泛的色素減退

圖3 先證者大姐的臨床特征 面部（3A）、背部（3B）網(wǎng)狀的色素沉著斑和色素減退斑

圖4 先證者皮損 反射式共聚集顯微鏡和組織病理學(xué)特征 4A：色素沉著皮損：基底層色素增多，折光強(qiáng)，色素環(huán)明亮完整；4B：色素減退皮損：基底層色素缺失，色素環(huán)缺如或部分可見(jiàn)殘存色素環(huán)（50 μm）；4C：色素沉著皮損組織病理：表皮基底層黑素增多（×400）；4D：色素減退皮損：基底層色素減少（HE × 200）；4E：色素沉著皮損：黑素細(xì)胞在表皮基底層數(shù)量正常（Melan-A染色 ×400）

二、DNA直接測(cè)序

對(duì)ABCB6和SASH1兩個(gè)基因全部外顯子和側(cè)翼序列進(jìn)行PCR擴(kuò)增測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，5例患者SASH1基因第15號(hào)外顯子上第1761位堿基胞嘧啶（C）雜合突變?yōu)閴A基鳥(niǎo)嘌呤（G）（c.1761C＞G），導(dǎo)致相對(duì)應(yīng)的中性氨基酸絲氨酸（S）變?yōu)閹д姾傻膲A性氨基酸精氨酸（R）（p.Ser587Arg）（圖 5A）；家系中的 3 例正常個(gè)體及家系外200例無(wú)親緣關(guān)系的健康對(duì)照均未檢測(cè)到此突變（圖5B）。家系中5例患者及3例正常個(gè)體均未檢測(cè)到ABCB6基因突變。

三、SASH1蛋白功能預(yù)測(cè)

物種間序列比對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，SASH1蛋白第587位絲氨酸序列為進(jìn)化高度保守的序列。SIFT軟件對(duì)p.Ser587Arg功能預(yù)測(cè)結(jié)果為Affect Protein Function（score=0.03），Polyphen-2的預(yù)測(cè)結(jié)果為 Probably Damaging（score=0.998）。SIFT和Polyphen-2預(yù)測(cè)軟件分析該點(diǎn)突變?yōu)橛泻ψ儺愇稽c(diǎn)。

討 論

常染色體顯性DUH通常在出生時(shí)或出生后的1年內(nèi)開(kāi)始發(fā)病，皮膚出現(xiàn)泛發(fā)性色素沉著斑和色素減退斑，網(wǎng)狀排列，呈現(xiàn)斑駁狀外觀。色素斑直徑2～5 mm，邊緣不整齊，呈星芒狀，色素沉著為淡褐色至深褐色不等，多累及軀干和四肢，50%累及面部，掌跖、黏膜、指（趾）甲及牙齒受累者較罕見(jiàn)。部分DUH患者還可伴身材矮小、智力障礙、高頻耳聾、癲癇、結(jié)節(jié)性硬化癥［5］、“刀砍樣”硬皮?。?］等缺陷。在本例家系中，健在的8例患者中7例皮損表現(xiàn)為泛發(fā)性淡褐色至深褐色斑疹，其余皮膚為均勻的色素減退，未有呈現(xiàn)網(wǎng)狀排列的外觀，臨床上容易誤診為家族性進(jìn)行性色素沉著癥或泛發(fā)性雀斑樣痣。皮損組織病理學(xué)顯示，表皮基底層黑色素增多或減少，而黑素細(xì)胞數(shù)量、結(jié)構(gòu)正常。

圖5 患者及對(duì)照SASH1基因測(cè)序結(jié)果 5A：家系患者出現(xiàn)SASH1基因的雜合錯(cuò)義突變（箭頭）c.1761C＞G（p.S587R）；5B：家系正常個(gè)體和健康對(duì)照該位點(diǎn)測(cè)序圖

Kim等［7］認(rèn)為，黑素細(xì)胞的合成速率異常和（或）黑素小體分布缺陷是導(dǎo)致DUH的原因。2003年，Xing等［1］將2例常染色體顯性漢族DUH家系（Xing等診斷為 DSH。Miyamura 等［8］認(rèn)為應(yīng)是 DUH）致病基因定位于6q24.2-q25.2上約10.2 Mb的區(qū)域。2013年，Zhou等［4］對(duì)3例無(wú)親緣關(guān)系的漢族人DUH家系中的先證者在該定位區(qū)域內(nèi)進(jìn)行候選基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)SASH1基因編碼區(qū)的3種雜合錯(cuò)義突變，分別為 c.2126T＞G（p.Tyr551Asp）、c.2019T＞ C（p.Leu515Pro）及 c.2000G ＞ A（p.Glu509Lys）。同年，Zhang等［3］對(duì)1例5代漢族人常染色體顯性DUH大家系進(jìn)行全基因組連鎖定位和外顯子測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)位于2q33.3-q36.1區(qū)域的ABCB6基因發(fā)生1個(gè)雜合錯(cuò)義突變c.1067T＞C（p.Leu356Pro）。此外在6例散發(fā)病例中的2例檢測(cè)到ABCB6基因的另外2種雜合錯(cuò)義突變，即 c.508A＞G（p.Ser170Gly）和c.1736G＞A（p.Gly579Glu）。此后，國(guó)內(nèi)多個(gè)研究小組在DUH家系或散發(fā)病例中檢測(cè)到ABCB6基因突變［9-11］。本研究結(jié)果證實(shí)，Zhou 等［4］的研究發(fā)現(xiàn)，c.1761C ＞G（p.Ser587Arg）為 SASH1基因一個(gè)新的突變位點(diǎn)。

SASH1基因定位于染色體6q24.3區(qū)域，全長(zhǎng)7 709bp，包含20個(gè)外顯子，其編碼蛋白是由1247個(gè)氨基酸組成的SLY家族的信號(hào)銜接蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為137 000，包含1個(gè)SH3功能域和2個(gè)SAM功能域。1個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域由第557～613位氨基酸組成，2個(gè)SAM結(jié)構(gòu)域分別由第633～698位氨基酸和第1 173～1 242位氨基酸組成。SH3結(jié)構(gòu)域能識(shí)別脯氨酸富集基序，參與蛋白間相互作用。2003年，Zeller等［12］研究乳腺癌發(fā)現(xiàn)，SASH1 基因?yàn)橐环N潛在的腫瘤抑制基因，此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)SASH1表達(dá)降低與多種惡性腫瘤的細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。此外，SASH1還參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)［13-15］。突變的 SASH1蛋白通過(guò)增加與Gαs和IQGAP1的結(jié)合導(dǎo)致E鈣粘素表達(dá)減少，引起DUH發(fā)病過(guò)程中黑素細(xì)胞特定的遷移和分布［4］。ABCB6位于染色體2q36區(qū)域，全長(zhǎng)3021bp，包含19個(gè)外顯子，其編碼蛋白為842個(gè)氨基酸組成的ATP結(jié)合盒半轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包含2個(gè)保守的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體跨膜功能域和1個(gè)保守的ATP結(jié)合盒功能域。Jalil等［16］指出ABCB6蛋白以糖基化蛋白的形式錨定于胞內(nèi)囊泡膜上，參與細(xì)胞內(nèi)外的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，維持金屬離子的體內(nèi)平衡，尤其是金屬銅離子。銅離子是酪氨酸酶的協(xié)同因子，在啟動(dòng)黑素小體合成黑素中發(fā)揮重要的作用。

本文5例患者均出現(xiàn)與臨床表型共分離的SASH1基因上的1個(gè)新的雜合錯(cuò)義突變c.1761C＞G（p.Ser587Arg）。野生型第587位絲氨酸殘基位于高度保守的SH3功能域上，是肽配體結(jié)合區(qū)之一。該點(diǎn)突變經(jīng)過(guò)SIFT和Polyphen-2軟件預(yù)測(cè)均為有害性變異位點(diǎn)，提示S587R突變可能影響SASH1蛋白的正常功能。先證者皮損Melan-A染色顯示黑素細(xì)胞在表皮中的數(shù)量和分布均正常，因此，該家系DUH的色素異?？赡芘c黑素細(xì)胞中的黑素向周圍角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙有關(guān)。

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A novel heterozygous missense mutation in the SASH1 gene is associated with dyschromatosis universalis hereditaria in a pedigree

Yao Lei,Zeng Lei,Fu Xuhui,Tang Huayang,Li Weiran,Chen Gang,Sun Liangdan,Gao Min,Wang Peiguang,Yang Sen,Zhang Xuejun
Institute of Dermatology and Department of Dermatovenereology,First Affiliated Hospital,Anhui Medical University,Hefei 230022,China（Yao L,Zeng L,Tang HY,Li WR,Chen G,Sun LD,Gao M,Wang PG,Yang S,Zhang XJ）;Department of Dermatology,Second People′s Hospital of Kaifeng City,Kaifeng 475000,Henan,China（Fu XH）

ObjectiveTo investigate clinical features and molecular genetic basis of dyschromatosis universalis hereditaria（DUH）in a pedigree.MethodsA detailed genetic survey and a physical examination were performed for available members in a pedigree with DUH.In addition,reflectance confocal microscopy and histopathology were carried out to observe skin lesions of the proband.Blood samples were collected from 8 family members（including 5 patients with DUH and 3 unaffected members）and 200 unrelated healthy human controls.The FlexiGene DNA kit was used to extract genomic DNA from these blood samples,and PCR was performed to amplify all coding exons and their flanking sequences of SASH1 and ABCB6 genes followed by direct DNA sequencing.ResultsDUH was inherited in an autosomal dominant manner in this pedigree,and occurred within 1 year after birth in 9 patients.Lesions initially appeared on the face,then gradually spread to the whole body.Among 8 surviving patients,7 presented with irregularly shaped light brown to puce macules complicated by uniform hypopigmentation of the remaining skin,and only the elder sister of the proband showed generalized hyperpigmented macules mingled with hypopigmented macules in a reticular pattern.No abnormality was observed in oral mucosa,nails or teeth,and general status was good in the 8 patients.DNA sequencing revealed a novel heterozygous missense mutation（c.1761C＞G,p.Ser587Arg）in exon 15 of the SASH1 gene in the 5 available patients,but not in the 3 unaffected individuals or 200 healthy controls.No mutation was found in the ABCB6 gene in any of the 8 family members.ConclusionsHeterogeneity exists in clinical features and molecular genetic basis of DUH.The heterozygous missense mutation p.S587R in the SASH1 gene might be responsible for DUH in this family.

Autosomal-dominant;Heterozygote;Mutation;Genetics;Han nationality;Genes,SASH1;Dyschromatosis universalis hereditaria

Wang Peiguang,Email：wpg2370@163.com

2015-07-20）

（本文編輯：吳曉初）

王培光，Email：wpg2370@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.02.001