賈洪真，龐　旭，樊鄭軍，彭秀軍

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·臨床報(bào)告·

離子導(dǎo)入輔助跨上皮角膜膠原交聯(lián)治療進(jìn)展期圓錐角膜2a隨訪分析

賈洪真，龐旭，樊鄭軍，彭秀軍

?METHODS: Thirty-four eyes in 24 patients with progressive keratoconus (mean age 21.0±5.6 years; range: 14-32 years) were treated. After 1g/L riboflavin-distilled water solution was administered by iontophoresis-assited (current 1mA) transepithelial method for 5min in total, standard surface UVA irradiation (370nm, 3mW/cm2) was performed at a 1-cm distance for 30min. The best corrected visual acuity (BCVA) measured as LogMAR number, corneal refractive astigmatism, K1, K2, Kmean, Kmax, intraocular pressure, endothelial cell density, the thickness at corneal apex and the thinnest point were measured preoperatively and 2a postoperatively.

?RESULTS:At 2a after the procedure, BCVA (LogMAR) improved from 0.32±0.25 to 0.25±0.19 (t=2.849,P=0.015). K1 decreased from 47.12±4.33 to 46.06±4.77 (t=2.652,P=0.015). K2 decreased from 51.36±5.59 to 50.40±6.16 (t=2.121,P=0.047). Kmean decreased from 49.12±4.76 to 48.10±5.25(t=2.663,P=0.015). Kmax decreased from 57.57±8.30 to 55.91±8.14 (t=2.398,P=0.026). The corneal apex thickness decreased from 476.90±38.71μm to 454.43±40.86μm (t=2.853,P=0.010). The thinnest thickness decreased from 464.38±39.92μm to 433.86±50.78μm (t=3.485,P=0.002). Corneal refractive astigmatism, intraocular pressure and endothelial cell density did not show significant changes.

?CONCLUSION: I-CXL for progressive keratoconus is safe and effective which can prevent deterioration of progressive keratoconus within 2a, but further long-term studies are necessary still.

目的：報(bào)道離子導(dǎo)入輔助跨上皮角膜膠原交聯(lián)(iontophoresis-assited transepithelial corneal collagen cross-linking, I-CXL)治療進(jìn)展期圓錐角膜的2a觀察結(jié)果。

方法：選取進(jìn)展期圓錐角膜患者24例34眼，應(yīng)用1g/L核黃素蒸餾水溶液，離子導(dǎo)入(1mA電流)輔助跨上皮給藥5min后，紫外線A(370nm，3mW/cm2)照射30min。觀察術(shù)前和術(shù)后2a最佳矯正視力(best corrected distance visual acuity, BCVA)、角膜散光度數(shù)、K1、K2、Kmean、Kmax、眼壓、角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度、角膜頂點(diǎn)厚度、角膜最薄厚度變化。

結(jié)果：術(shù)后2a，BCVA(LogMAR)從0.32±0.25提高到0.25±0.19,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.849，P=0.015)，K1從47.12±4.33下降到46.06±4.77,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.652，P=0.015)，K2從51.36±5.59下降到50.40±6.16,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.121，P=0.047)，Kmean從49.12±4.76下降到48.10±5.25,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.663，P=0.015)，Kmax從57.57±8.30下降到55.91±8.14,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.398，P=0.026)，角膜頂點(diǎn)厚度從476.90±38.71下降到454.43±40.86μm (t=2.853，P=0.010)，角膜最薄厚度從464.38±39.92下降到433.86±50.78μm,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.485，P=0.002)。角膜散光度數(shù)、眼壓和角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度無明顯變化。

結(jié)論：I-CXL治療進(jìn)展期圓錐角膜安全、有效，2a內(nèi)能夠阻止進(jìn)展期圓錐角膜病情惡化，但長(zhǎng)期效果仍需進(jìn)一步觀察。

角膜膠原交聯(lián)；離子導(dǎo)入；圓錐角膜；核黃素

引用：賈洪真，龐旭，樊鄭軍，等.離子導(dǎo)入輔助跨上皮角膜膠原交聯(lián)治療進(jìn)展期圓錐角膜2a隨訪分析.國(guó)際眼科雜志2016;16(7):1344-1346

0引言

角膜膠原交聯(lián)(corneal collagen cross-linking，CXL)可以改變角膜的生物力學(xué)特性，增加角膜基質(zhì)硬度，是目前唯一能夠延緩或阻止圓錐角膜病情進(jìn)展的保守治療方法[1]。大量的研究證實(shí)了傳統(tǒng)的去上皮CXL阻止圓錐角膜進(jìn)展的有效性，推薦其作為標(biāo)準(zhǔn)的治療方法[2]。但是去上皮CXL術(shù)后早期疼痛、角膜感染風(fēng)險(xiǎn)高、視力受損明顯。為避免這些缺陷，近年來各種跨上皮CXL技術(shù)不斷涌現(xiàn)，包括促滲劑輔助跨上皮CXL和I-CXL等。促滲劑輔助CXL效果存在爭(zhēng)議[3-4]。I-CXL能夠增加角膜基質(zhì)內(nèi)核黃素的濃度[4-6]，成為研究熱點(diǎn)。本研究報(bào)告I-CXL后2a的隨訪結(jié)果。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象本研究采用回顧性系列病例分析方法，獲得海軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，取得所有患者及家屬的同意并簽署知情同意書。選取2012-07/2013-11在我院眼科確診的進(jìn)展期圓錐角膜患者24例34眼，其中男19例26眼(79.2%)，女5例8眼(20.8%)，年齡14～32(平均21.0±5.6)歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：明確的近視、散光病史；視力下降；矯正視力小于1.0；裂隙燈檢查至少包含下列1項(xiàng)陽性體征：角膜基質(zhì)變薄、向前錐狀膨隆、Fleischer環(huán)、Vogt條紋、角膜上皮或上皮下瘢痕。角膜地形圖顯示角膜前表面中央屈光度大于47.00D，角膜中心上下方3mm處屈光度差值大于3.00D，雙眼角膜中央前表面屈光度相差1.00D以上[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：裸眼視力和/或矯正視力下降一行以上(Snellen視力表)，角膜散光度增加1.00D以上，Kmax值增加1.00D以上，最薄角膜厚度下降10μm以上并且不低于400μm，裂隙燈檢查角膜清亮，無Vogt條紋。排除標(biāo)準(zhǔn)：任何共存的眼部疾病或影響視力的角膜混濁，內(nèi)眼手術(shù)史，皰疹病毒性角膜炎、嚴(yán)重干眼及自身免疫性疾病史[8]。

1.2方法具體步驟參照Li等[9]的方法，患者仰臥，患眼表面麻醉，開瞼器開瞼，酒精擦拭額部皮膚，安置、連接離子導(dǎo)入儀，眼杯內(nèi)注入1g/L的核黃素蒸餾水溶液，電流強(qiáng)度1mA，離子導(dǎo)入5min，裂隙燈檢查角膜基質(zhì)黃染后，用輻照度3mW/cm2, 波長(zhǎng)370nm的紫外線A照射，時(shí)間30min，每2～3min滴1次1g/L核黃素溶液。每次照射前均使用照度測(cè)量?jī)x檢測(cè)紫外光燈的照射劑量。術(shù)后妥布霉素地塞米松滴眼液點(diǎn)眼1次，配戴角膜繃帶鏡，3～5d后摘除。術(shù)后滴用3g/L氧氟沙星滴眼液1wk、1g/L氟米龍滴眼液1mo、1g/L溴芬酸鈉滴眼液1mo，人工淚液1mo。術(shù)前和術(shù)后1、3d,1wk,1、3、6mo,1、2a進(jìn)行隨訪。隨訪觀察項(xiàng)目包括BCVA(LogMAR)、K1、K2、Kmean、Kmax、角膜散光、角膜頂點(diǎn)厚度、角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)、眼壓、角膜最薄厚度，裂隙燈顯微鏡、顯然驗(yàn)光。配戴硬性透氧性角膜接觸鏡者檢查前1wk停戴。

2結(jié)果

術(shù)后2a的角膜散光度數(shù)、眼壓和角膜內(nèi)皮計(jì)數(shù)均輕微下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，BCVA提高，K1、K2、Kmean、Kmax、角膜頂點(diǎn)厚度、角膜最薄厚度均減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

3討論

離子導(dǎo)入是一種無創(chuàng)技術(shù)，應(yīng)用電流來增加離子化藥物穿透到組織的能力。將藥物連接到帶有與之極性相同電荷的電極上，接地電極帶有極性相反電荷，連接在身體的任何部位，形成回路，藥物充當(dāng)了通過組織的電流導(dǎo)體。1908年，離子導(dǎo)入技術(shù)引入眼科領(lǐng)域，能有效得促進(jìn)藥物跨角膜上皮到達(dá)角膜組織和前房[10]。I-CXL是一種跨上皮CXL技術(shù)，因其不必去除角膜上皮，可以減輕去上皮CXL術(shù)后早期的疼痛、視力損害和感染風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)操作時(shí)間也大大縮短，成為近來CXL技術(shù)的研究熱點(diǎn)。

CXL治療的效果取決于角膜基質(zhì)內(nèi)核黃素濃度和紫外線A照射劑量。目前為止，CXL不同方案中，紫外線A的照射總劑量都是5.4J。因此，不同方案的臨床效果差異主要依賴于角膜基質(zhì)內(nèi)核黃素濃度。角膜上皮是個(gè)重要的屏障，能阻止核黃素浸入角膜基質(zhì)。目前各種跨上皮CXL方案中，角膜基質(zhì)內(nèi)核黃素濃度均低于去上皮CXL[11]。Mastropasqua等[5]研究表明不同CXL方法所獲得的角膜基質(zhì)內(nèi)核黃素濃度和深度從大到小依次為去上皮CXL、I-CXL、促滲劑輔助跨上皮CXL，其濃度比例為4∶2∶1。Vinciguerra等[4]的研究也得出類似結(jié)果。但是CXL治療中，角膜基質(zhì)內(nèi)需要多大的核黃素濃度才能阻止圓錐角膜的進(jìn)展仍然不清楚。

不同CXL方案的交聯(lián)效應(yīng)差異與角膜基質(zhì)內(nèi)核黃素濃度的差異相吻合。Bikbova等[12]應(yīng)用共聚焦顯微鏡顯示了I-CXL后角膜細(xì)胞凋亡的深度僅210～230μm，而去上皮CXL是270～300μm。Bonnel 等[13]報(bào)道I-CXL引起的角膜分界線的深度和亮度介于促滲劑輔助跨上皮CXL和去上皮CXL之間。角膜細(xì)胞凋亡的深度和分界線的深度及亮度可能代表著交聯(lián)效應(yīng)的強(qiáng)弱。實(shí)驗(yàn)研究表明，I-CXL能夠增加離體人角膜的生物力學(xué)特性，角膜硬度增加效應(yīng)略小于去上皮CXL[14]。I-CXL在紫外線A照射期間，去除離子導(dǎo)入儀，角膜核黃素供應(yīng)減少，隨基質(zhì)內(nèi)核黃素代謝，濃度逐漸降低，交聯(lián)效應(yīng)減弱，可能是影響角膜硬化效應(yīng)因素之一。

離子導(dǎo)入輔助的核黃素給藥的確切機(jī)制尚未充分闡明。已經(jīng)發(fā)表的幾個(gè)臨床研究結(jié)果令人興奮[13]，但是缺乏足夠的長(zhǎng)期評(píng)估和大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證明I-CXL后圓錐角膜病情穩(wěn)定。以往的I-CXL，大都應(yīng)用的是不含右旋糖酐和氯化鈉，低滲，添加促滲劑的核黃素平衡鹽溶液[4]。Li等[15]研究表明，應(yīng)用核黃素蒸餾水溶液離子導(dǎo)入給藥可以使角膜基質(zhì)內(nèi)核黃素濃度達(dá)到去上皮給藥的水平。蒸餾水優(yōu)于其他溶劑可能是因?yàn)椋赫麴s水內(nèi)寄生離子少，對(duì)核黃素浸潤(rùn)的干擾輕；更低的滲透壓可能部分破壞角膜上皮的屏障功能。

本研究回顧了1g/L核黃素蒸餾水溶液I-CXL后2a的資料。術(shù)后2a的散光度數(shù)、眼壓和角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度無明顯變化，而BCVA、K1、K2、Kmean、Kmax均明顯減小，表明圓錐角膜病情穩(wěn)定，甚至有所緩解。國(guó)外有類似報(bào)道，Bikbova等[12]報(bào)道I-CXL治療1a后角膜散光、Km值降低，裸眼視力提高，角膜內(nèi)皮細(xì)胞沒有明顯變化。Buzzonetti等[16]應(yīng)用I-CXL治療10～18歲的少年兒童圓錐角膜患者，觀察15mo BCVA提高，等效球鏡和散光度數(shù)、地形圖和球面像差數(shù)據(jù)無明顯變化，而且最薄角膜厚度和內(nèi)皮細(xì)胞密度無明顯變化。我們觀察到角膜頂點(diǎn)厚度、角膜最薄厚度有所減小。Greenstein等[17]也觀察到CXL后1a角膜頂點(diǎn)厚度無變化，而最薄厚度輕度減少。這種角膜變薄具體原因尚不清楚，可能是CXL后基質(zhì)膠原纖維壓縮的結(jié)果，是否預(yù)示著病情即將開始惡化仍需進(jìn)一步觀察研究。

參數(shù)術(shù)前術(shù)后2a差值tPBCVA(LogMAR)0．32±0．250．25±0．190．07±0．082．8490．015K147．12±4．3346．06±4．771．07±1．842．6520．015K251．36±5．5950．40±6．160．97±2．092．1210．047Kmean49．12±4．7648．10±5．251．02±1．752．6630．015Kmax57．57±8．3055．91±8．141．66±3．172．3980．026散光度(D)2．03±4．821．74±5．010．29±1．580．8220．421角膜頂點(diǎn)厚度(μm)476．90±38．71454．43±40．8622．48±36．102．8530．010角膜最薄厚度(μm)464．38±39．92433．86±50．7830．52±40．133．4850．002眼壓(mmHg)14．06±2．4413．70±3．250．36±2．860．5550．586角膜內(nèi)皮計(jì)數(shù)(個(gè)/mm2)2536．00±508．372286．57±607．27249．43±867．871．3170．203

目前來看，我們的觀察結(jié)果表明I-CXL是有效的，2a內(nèi)能夠阻止進(jìn)展期圓錐角膜病情惡化，但是能否保持圓錐角膜病情長(zhǎng)期穩(wěn)定，仍需要進(jìn)一步觀察。

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A two-year’s results of iontophoresis-assisted transepithelial corneal cross-linking for progressive keratoconus

Hong-Zhen Jia, Xu Pang, Zheng-Jun Fan, Xiu-Jun Peng

Science and Technology Supporting Project of Beijing(No.Z151100004015217)

Xiu-Jun Peng. Department of Ophthalmology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China. pxj1@vip.sina.com

2016-02-24Accepted：2016-06-14

?AIM: To report a two-year’s results of iontophoresis-assisted transepithelial corneal cross-linking (I-CXL) for progressive keratoconus.

corneal collagen cross-linking; iontophoresis; keratoconus; riboflavin

北京市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(No.Z151100004015217)

(100048)中國(guó)北京市，海軍總醫(yī)院眼科

賈洪真，在讀博士研究生，主治醫(yī)師,研究方向：紫外光A/核黃素角膜交聯(lián)治療圓錐角膜的基礎(chǔ)和臨床。

彭秀軍，博士，教授,主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：白內(nèi)障、眼外傷、角膜膠原交聯(lián). pxj1@vip.sina.com

2016-02-24

2016-06-14

Jia HZ, Pang X, Fan ZJ,etal. A two-year’s results of iontophoresis-assisted transepithelial corneal cross-linking for progressive keratoconus.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(7):1344-1346

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.7.36

Department of Ophthalmology,Navy General Hospital, Beijing 100048, China