邵麗麗 展小飛 齊蔓莉 王惠平 王樹椿 劉全忠

300052天津醫(yī)科大學總醫(yī)院皮膚科 天津性傳播疾病研究所（邵麗麗、齊蔓莉、王惠平、王樹椿、劉全忠）；重慶三峽中心醫(yī)院皮膚性病科（展小飛）

米諾環(huán)素治療沙眼衣原體泌尿生殖道感染臨床判愈與病原學判愈的比較

邵麗麗 展小飛 齊蔓莉 王惠平 王樹椿 劉全忠

300052天津醫(yī)科大學總醫(yī)院皮膚科 天津性傳播疾病研究所（邵麗麗、齊蔓莉、王惠平、王樹椿、劉全忠）；重慶三峽中心醫(yī)院皮膚性病科（展小飛）

目的用不同的判愈標準評估米諾環(huán)素治療沙眼衣原體泌尿生殖道感染的臨床確切療效。方法回顧性收集2006—2010年在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院性病門診通過病史、臨床癥狀和病原學檢測確診的沙眼衣原體泌尿生殖道感染患者的臨床資料，患者均經(jīng)米諾環(huán)素治療后完成3次規(guī)則隨訪。比較以癥狀消失為主要判愈標準的臨床治愈率與3次隨訪病原學檢查陰性的病原學判愈率之間的差異，并分析兩者的關聯(lián)。結果5年期間診斷為泌尿生殖道沙眼衣原體感染、系統(tǒng)服用米諾環(huán)素治療的患者2 638例，924例完成3次隨訪。924例患者臨床治愈率為84.85%（784例），并顯著高于第1、2、3次病原學判愈率［分別為69.16%（639例）、63.53%（587例）、62.88%（581例）］，差異均有統(tǒng)計學意義（配對χ2值分別為58.565、111.841、109.308，均P＜0.001），且第1次病原學判愈率顯著高于第2次病原學判愈率（χ2=6.553，P＜0.05），而第2次病原學判愈率與第3次比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.084，P＞0.05）。第1、2、3次病原學判愈與臨床判愈的關聯(lián)性均不大（均rcc＜0.1）。結論以臨床癥狀消失為判愈依據(jù)高估了米諾環(huán)素治療沙眼衣原體感染的效果，應以病原學檢測為主，且應治療后每月復查1次，至少復查2次。

沙眼衣原體；生殖道感染；米諾環(huán)素；療效評估

生殖道沙眼衣原體感染是一種以沙眼衣原體為致病菌的泌尿生殖道系統(tǒng)感染。盡管其概念和診斷已發(fā)生變化，但20年來推薦采用阿奇霉素和多西環(huán)素的治療方案始終沒變，許多臨床醫(yī)生也對該治療方案的確切療效有所懷疑。近年來，有研究者用米諾環(huán)素替代多西環(huán)素治療生殖道沙眼衣原體感染并取得良好療效［1］。我們回顧性分析天津醫(yī)科大學總醫(yī)院2006—2010年泌尿生殖道沙眼衣原體感染患者的臨床資料，評估不同的判愈標準對米諾環(huán)素治療生殖道沙眼衣原體感染療效判斷的影響。

一、病例和方法

1.病例納入標準：2006—2010年在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院性病門診確診為泌尿生殖道沙眼衣原體感染并系統(tǒng)服用米諾環(huán)素治療的患者2 638例，經(jīng)治療后完成3次隨訪的病例924例，其中男614例，女310例，年齡18～70（34.56±8.37）歲。病例納入標準：①符合衣原體泌尿生殖道感染臨床診斷標準：本人或其配偶有非婚性關系；男性有不同程度的尿道炎癥狀，女性有陰道異常分泌物伴或不伴尿道刺激癥狀；尿道或宮頸拭子標本直接免疫熒光抗體試驗陽性，而淋菌、支原體、念珠菌、滴蟲檢測陰性；②治療依從性好，按醫(yī)囑服藥，且服藥和隨訪期間未再有非婚性接觸。排除標準：①由于不良反應等各種原因未完成療程，中途停藥或換藥；②服藥期間又有性接觸；③妊娠期婦女；④合并嚴重心血管病或感染。

2.取材與檢驗：①男性尿道拭子標本：在排尿1 h后取材，使用Dacron尿道拭子于尿道內3～4 cm處旋轉2周停留10 s后拔出；②女性取材：窺陰器暴露宮頸，用棉拭子揩去過多的黏液，以另一拭子插入宮頸管內口1～2 cm，轉動拭子5～10 s后慢慢拔出，注意避免碰及陰道壁。取材后，采用軍事醫(yī)學科學院微生物檢測研究中心生產的衣原體單克隆DIF診斷試劑盒進行檢測。

3.藥物與治療方法：口服米諾環(huán)素100 mg每日2次，連續(xù)服用14 d。米諾環(huán)素由輝瑞制藥有限公司生產。

4.判愈標準：臨床判愈：自覺癥狀消失，男性患者無尿道分泌物和尿痛，女性患者白帶異常癥狀消失［2?3］。病原學判愈：復查DIF檢測，沙眼衣原體陰性。

5.統(tǒng)計學方法：所有數(shù)據(jù)均采用SPSS10.0軟件進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 泌尿生殖道沙眼衣原體感染患者924例臨床判愈與第1、2、3次病原學判愈結果比較（例）

二、結果

1.不同標準治愈率比較：根據(jù)臨床判愈標準，924例患者中治愈784例，治愈率84.85%，顯著高于第1、2、3次病原學判愈率［治愈率分別為69.16%（639例）、63.53%（587例）、62.88%（581例）］，差異有統(tǒng)計學意義（配對χ2值分別為58.565、111.841、109.308，均P＜ 0.001）。第1次病原學判愈率顯著高于第2次（χ2=6.553，P＜ 0.05），而第2次與第3次比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.08，P＞0.05）。

2.不同判愈標準的關聯(lián)分析：第1、2次病原學判愈率分別與臨床判愈率互相關聯(lián)（P＜0.05），第3次病原學判愈率與臨床判愈率間沒有關聯(lián)性（P＞0.05）。由于Pearson列聯(lián)系數(shù)rcc均＜0.1，提示第1、2、3次病原學判愈與臨床判愈的關聯(lián)性均不大，見表1。

三、討論

米諾環(huán)素的脂溶性使其更易在前列腺等組織形成高濃度，從而對泌尿生殖道沙眼衣原體感染有更好的治療效果［1，4］。一些早期的臨床研究顯示［5?6］，米諾環(huán)素對沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎的治愈率為92.0%～93.6%，且其中一項臨床研究的微生物學治愈率達92%。因此，近年來國內普遍應用米諾環(huán)素治療泌尿生殖道沙眼衣原體感染。然而，臨床實踐中越來越多患者的治療結果不令人滿意［7?8］，治療后病原學隨訪的治愈率明顯降低，經(jīng)過3次病原學隨訪的3大類抗生素治療沙眼衣原體的治愈率不足70%［9］，國內外推薦治療的阿奇霉素治愈率也僅為72%［10］。

由于患者的流動性及多次隨訪的依從性差等原因，最終符合完整3次隨訪的病例較少（35.0%），因此，難以評價失訪病例。本研究回顧性分析了924例經(jīng)米諾環(huán)素治療的生殖道沙眼衣原體感染患者，結果顯示，以我國、美國和世界衛(wèi)生組織性病診療指南的治療后臨床癥狀消失為判愈標準，治愈率僅為84.85%。臨床治愈率低可能與轉診、非首次治療的患者較多有關。若以治療后第1次病原學復查陰性為判愈標準，治愈率則下降到69.16%，而第3次病原學判愈率降低為62.88%，提示僅用臨床癥狀判愈會高估米諾環(huán)素治療生殖道沙眼衣原體感染的效果。2006—2010年我國尚不允許PCR應用于臨床檢測，而衣原體直接免疫熒光抗體試驗相對可靠。但本研究病原學判愈率明顯低于臨床判愈率，原因可能是隨著近20年來米諾環(huán)素的應用，沙眼衣原體敏感性下降，也可能與樣本量和樣本來源的不同有關。

目前生殖道沙眼衣原體感染的判愈標準還未統(tǒng)一，各標準間差異較大。國內文獻［11?12］中判愈標準多為臨床與病原學檢測相結合，如治愈標準為療程結束1周后臨床癥狀消失、病原學檢測生殖道沙眼衣原體陰性。但療程結束1周即進行病原學檢測，可能由于患者分泌物中殘留死亡的生殖道沙眼衣原體而出現(xiàn)假陽性結果；也可能由于藥物在體內存留，被抑制的少量沙眼衣原體未檢出而出現(xiàn)假陰性結果。文獻［13?15］將以上假陰性及假陽性病例歸為介于治愈與無效之間的有效病例，而文獻［16］則將這一部分人歸為治療無效的病例。Gaydos等［17］發(fā)現(xiàn)，生殖道沙眼衣原體感染患者在服用阿奇霉素進行治療后，分泌物中的生殖道沙眼衣原體持續(xù)陽性，直到16 d后才全部轉陰，這也說明以停藥1周的病原學檢查結果作為判愈標準并不恰當。此外，Rustomjee等［18］以服藥2周后復查分泌物中的生殖道沙眼衣原體陰性為判愈標準。還有一些英國學者采用服藥后5周病原學檢查陰性為判愈標準［19］。

在制定復查時間上，我們醫(yī)院20年來一直沿用的是治療結束后第1、2、3個月復查生殖道沙眼衣原體。有4方面的考慮：①治療衣原體的藥物半衰期較長，多次半衰期后才可能失去對衣原體生長的抑制；②衣原體生長緩慢，尤其是在不利條件下；③標本采集時，采集處可能沒有衣原體，而主要分布于上生殖道，因此鼓勵患者排前列腺液后檢查，或于晨尿前采集標本以防止少量衣原體被尿液沖走；④化驗誤差，至今除未廣泛開展的核酸擴增技術外，其他檢查的敏感性和特異性均未達到理想水平［20］。采用這種復查方案，本研究顯示治療后1個月進行第1次病原學復查，有69.16%患者為陰性，第2次復查時這些陰性患者中有5.63%出現(xiàn)陽性，兩次判愈率的差異有統(tǒng)計學意義，因此第2次復查很有必要。第3次復查時還發(fā)現(xiàn)個別患者出現(xiàn)陽性，但第2次與第3次復查治愈率的差異無統(tǒng)計學意義，因此不推薦常規(guī)做第3次復查。

本研究還發(fā)現(xiàn)，患者臨床癥狀判愈與病原學判愈相關性并不強。部分患者仍然有癥狀但病原學檢測陰性，還有一部分患者癥狀消失但是病原學檢測仍陽性，這種現(xiàn)象符合生殖道沙眼衣原體泌尿生殖道感染的特點。生殖道沙眼衣原體感染后有超過半數(shù)的患者沒有癥狀或癥狀非常輕微，如果僅憑臨床癥狀判定是否治愈，很可能會遺漏部分沒有癥狀的未治愈患者，使其成為新的傳染源或更加難以治愈的慢性感染者。此外，長時間的衣原體感染可引起免疫病理損害和瘢痕形成，加之患者精神緊張，即使生殖道沙眼衣原體被清除，癥狀也可能持續(xù)存在［21］。如果以此為依據(jù)可能會造成過度治療，并引起不良反應。因此，我們認為生殖道沙眼衣原體感染的判愈標準應該以病原學檢測為主，且應該排除各種病原學檢測方法特異性及敏感性等各種因素的影響。

病原學檢測對生殖道沙眼衣原體感染判愈的意義一直存在爭議。歷年來國內外的性病診療指南都不推薦做常規(guī)的病原學檢查［2?3］，除非對治療有疑問、癥狀持續(xù)存在或懷疑再感染［22］。其原因可能是臨床醫(yī)生普遍對幾種抗生素治療沙眼衣原體感染有較強的信心［23］。然而，我們的另一項實驗室研究發(fā)現(xiàn)［24］，以標準的細胞培養(yǎng)二代陰性為判斷沒有衣原體或衣原體已清除，有高達38.93%的漏診率。另外，細胞培養(yǎng)中利福平對沙眼衣原體高度敏感，但臨床治療卻多數(shù)失敗［25］，因此體外培養(yǎng)中衣原體對抗生素敏感，并不能得到良好的臨床治療效果。我們認為兩次病原學隨訪是必要的。

［1］Zhou Y,Xu XL,Wang CP,et al.Detection and the antibiotic susceptibility analysis of mycoplasma and chlamydia in urogenital tract infections of 327 cases patients with tubal infertility［J］.Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi,2011,25（3）:201?204.

［2］中華人民共和國衛(wèi)生部.非淋菌性尿道炎診斷標準及處理原則.WS238?2003中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準［S］.北京:中國標準出版社,2004?2?4.Ministry of Public Health.The standard of diagnosis and principle of treatment of nongonococcal urethritis.Sanitary regulations,WS238?2003［S］.Beijing:China Standards Press,2004?2?4.

［3］CDC STD treatment guideline 2010.Workowski KA,Berman S;Centers for Disease Control and Prevention（CDC）.MMWR Recomm Rep,2010,59（RR?12）:1?110.

［4］Perletti G,Marras E,Wagenlehner FM,et al.Antimicrobial therapy for chronic bacterial prostatitis［J/CD］.Cochrane Database Syst Rev,2013,（8）:CD009071.DOI:10.1002/14651858.CD009071.pub2.

［5］樊尚榮,劉小平,尹玲,等.米諾環(huán)素治療沙眼衣原體子宮頸炎［J］.新藥與臨床,1997,16（2）:86?87.Fan SR,Liu XP,Yi L，et al.Minocycline in treatment ofChlamydia trachomatiscervicitis［J］.New Drugs and Clinical Remedies,1997,16（2）:86?87.

［6］王家璧,劉躍華,王曉峰,等.米諾環(huán)素治療沙眼衣原體感染［J］.中國新藥雜志,1995,4（1）:43?44.Wang JB,Liu YH,Wang XF,et al.Minocycline in the treatment ofChlamydia trachomatisinfections［J］.Chinese New Drugs Journal,1995,4（1）:43?44.

［7］Wang SA,Papp JR,Stamm WE,et al.Evaluation of antimicrobial resistance and treatment failures forChlamydia trachomatis:a meeting report［J］.J Infect Dis,2005,191（6）:917 ?923.DOI:10.1086/428290.

［8］劉全中,繳穩(wěn)苓,傅志宜.沙眼衣原體泌尿生殖道感染遷延性的臨床觀察［J］.性學,1998,7（2）:40?41.Liu QZ.Clinical observation of protractedchlamydia trachomatisinfection of urogenital tract［J］.Sexology,1998，7（2）:40?41.

［9］齊蔓莉,張楠,劉全忠,等.六種抗菌藥物治療非淋菌性尿道（宮頸）炎的療效分析［J］.中華皮膚科雜志,2005,38（5）:313?314.DOI:10.3760/j.issn:0412?4030.2005.05.022.Qi ML,Zhang N,Liu QZ,et al.Curative effect analysis of six kinds of antibiotics treating nongonococcal urethritis（cervicitis）［J］.Chin J Dermatol,2005,38（5）:313?314.DOI:10.3760/j.issn:0412?4030.2005.05.022.

［10］展小飛,王樹椿,陳昭,等.不同判愈標準評估阿奇霉素治療泌尿生殖道沙眼衣原體感染的治愈率［J］.中華皮膚科雜志,2012,45（6）:429?430.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2012.06.016.Zhan XF,Wang SC,Chen Z,et al.Outcomes of treatment ofChlamydia trachomatisinfection with azithromycin:an evaluation by different criteria［J］.Chin J Dermatol,2012,45（6）:429?430.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2012.06.016.

［11］韓偉玲.單劑阿奇霉素治療156例女性沙眼衣原體感染療效觀察［J］.廣西中醫(yī)學院學報,2009,12（1）:25?26.DOI:10.3969/j.issn.1008?7486.2009.01.014.Han WL.Curative effect observation of a single dose azithromycin in the treatment of 156 cases of femalechlamydia trachomatisinfection［J］.J Guangxi Tradit Chin Med Univ,2009,12（1）:25?26.DOI:10.3969/j.issn.1008?7486.2009.01.014.

［12］黃志華,徐曉飛.中西醫(yī)結合治療復發(fā)性宮頸沙眼衣原體感染臨床觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2006,15（22）:3064?3065.DOI:10.3969/j.issn.1008?8849.2006.22.024 Huang ZH,Xu XF.Clinical observation of combine traditional Chinese and western medicine treatment of recurrent cervicalchlamydia trachomatisinfection［J］.Mod J Integr Tradit Chin West Med,2006,15（22）:3064?3065.DOI:10.3969/j.issn.1008?8849.2006.22.024.

［13］馮毅.阿奇霉素左氧氟沙星聯(lián)用治療非淋菌性尿道炎（宮頸炎）臨床觀察［J］.中國皮膚性病學雜志,2006,20（10）:63?64.DOI:10.3969/j.issn.1001?7089.2006.10.045.Feng Yi.Clinical Observation of doxorubicin and leftofloxacin combined treating nongonococcal urethritis（cervicitis）［J］.Chin J Derm Venereol,2006,20（10）:643 ?644.DOI:10.3969/j.issn.1001?7089.2006.10.045.

［14］楊曉寧,施正洪.阿奇霉素治療沙眼衣原體宮頸炎的療效觀察［J］.中 國 藥 物 與 臨 床,2006,6（9）:712.DOI:10.3969/j.issn.1671?2560.2006.09.029.Yang XN,Shi ZH.Curative effect observation of azithromycin in the treatment of cervicitis ofchlamydia trachomatis［J］.Chinese Remedies&Clinics,2006,6（9）:712.DOI:10.3969/j.issn.1671?2560.2006.09.029.

［15］孫令,王傲雪,高玉雪,等.抗生素和抗菌藥治療男性沙眼衣原體尿道炎的臨床觀察［J］.中華皮膚科雜志,2008,41（5）:334?335.DOI:10.3321/j.issn:0412?4030.2008.05.019.Sun L,Wang AX,Gao YX,et al.The clinical observation of antibiotics and antimicrobial treatment of male urethritis withChlamydia trachomatis［J］.Chin J Dermatol,2008,41（5）:334?335.DOI:10.3321/j.issn:0412?4030.2008.05.019.

［16］陳鳳佳,李康嵩.莫西沙星治療沙眼衣原體性尿道（宮頸）炎的臨床觀察［J］.中國皮膚性病學雜志,2005,19（3）:190.DOI:10.3969/j.issn.1001?7089.2005.03.040.Chen FJ,Li KS.Clinical observation on moxifloxacin for the treatment ofChlamydia Trachomatisurethritis or cervicitis［J］.Chin J Derm Venereol,2005,19（3）:190.DOI:10.3969/j.issn.1001?7089.2005.03.040.

［17］Gaydos CA,Crotchfelt KA,Howell MR,et al.Molecular amp?lification assays to detectchlamydialinfections in urine specimens from high school female students and to monitor the persistence of chlamydial DNA after therapy［J］.J Infect Dis,1998,177（2）:417?424.

［18］Rustomjee R,Kharsany AB,Connolly CA,et al.A randomized controlled trial of azithromycin versus doxycycline/ciprofloxacin for the syndromic management of sexually transmitted infections in a resource?poor setting［J］.J Antimicrob Chemother,2002,49（5）:875?878.

［19］Martin DH,Mroczkowski TF,Dalu ZA,et al.A controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment ofchlamydialurethritisand cervicitis.The Azithromycin forChlamydialInfections Study Group［J］.N Engl J Med,1992,327（13）:921?925.DOI:10.1056/NEJM199209243271304.

［20］劉全忠.衣原體與衣原體疾病［M］.天津:天津科技出版社,2004.Liu QZ.ChlamydiaandChlamydiadisease［M］.Tianjin:Tianjin Science and Technology press,2004.

［21］張小清,左克強,李建萍,等.泌尿生殖道沙眼衣原體感染的臨床表現(xiàn)特點與基因型分布［J］.中國皮膚性病學雜志,2008,22（2）:93?96.Zhang XQ,Zuo KQ,Li JP,et al.Differences in clinical manifestations of genitalChlamydialinfections related to serovars［J］.Chin J Derm Venereol,2008,22（2）:93?96.

［22］Workowski KA,Bolan GA;Centers for Disease Control and Prevention.Sexually transmitted diseases treatment guidelines,2015［J］.MMWR Recomm Rep,2015,64（RR?03）:1?137.

［23］Zheng H,Xue Y,Bai S,et al.Association of thein vitrosusceptibility of clinical isolates ofchlamydia trachomatiswith serovar and duration of antibiotic exposure［J］.Sex Transm Dis,2015,42（3）:115?119.DOI:10.1097/OLQ.0000000000000241.

［24］邵麗麗,江勇,楊麗娜,等.增加傳代次數(shù)對沙眼衣原體細胞培養(yǎng)陽性率的影響［J］.中國皮膚性病學雜志,2013,27（6）:546?549,560.Shao LL,Jiang Y,Yang LN,et al.Improving the detection rate ofChlamydia Trachomatiscell culture by increasing passages［J］.Chin J Derm Venereol,2013,27（6）:546?549,560.

［25］Kutlin A,Kohlhoff S,Roblin P,et al.Emergence of resistance to rifampin and rifalazilinChlamydophilapneumoniaeandChlamydia trachomatis［J］.Antimicrob Agents Chemother,2005,49903?907.DOI:10.1128/AAC.49.3.903?907.2005.

Evaluation of efficacy of minocycline for the treatment ofChlamydia trachomatisurogenital infection by using clinical and pathogenic standards

Shao Lili,Zhan Xiaofei,Qi Manli,Wang Huiping,Wang Shuchun,Liu Quanzhong
Department of Dermatology,Tianjin Medical University General Hospital/Tianjin Institute of Sexually Transmitted Diseases,Tianjin 300052,China（Shao LL,Qi ML,Wang HP,Wang SC,Liu QZ）;Department of Dermatology and Venereology,Chongqing Three Gorges Central Hospital,Chongqing 404000,China（Zhan XF）Corresponding author:Liu Quanzhong,Email:liuquanzhong@medmail.com.cn

ObjectiveTo assess efficacy of minocycline for the treatment ofChlamydia trachomatis（C.t）urogenital infection by using different standards.MethodsClinical data were collected from patients with C.t urogenital infection confirmed based on medical history,clinical symptoms and pathological findings in STD clinics of Tianjin Medical University General Hospital between 2006 and 2010,and retrospectively analyzed.Patients were treated with minocycline and then followed up once a month for at least 3 times.Cure was defined as disappearance of clinical symptoms（clinical standard）or absence of C.t in male urethral or female cervical swab samples as shown by indirect immunofluorescence assay（pathogenic standard）at three follow?up visits.Both differences and associations were assessed between cure rates calculated according to the two standards.Results From 2006 to 2010,a total of 2 638 patients diagnosed with C.t urogenital infection were treated with oral minocycline,and 924 completed three times of follow?up.Of the 924 patients,784（84.85%）were considered to be cured based on the clinical standard,and the clinical cure rate was significantly higher than the pathogen clearance rate at the first（69.16%［639/924］,χ2=58.565,P＜ 0.001）,second（63.53%［587/924］,χ2=111.841,P＜ 0.001）and third（62.88%［581/924］,χ2=109.308,P＜ 0.001）follow?up visits.Moreover,the first pathogen clearance rate was significantly higher than the second pathogen clearance rate（χ2=6.553,P＜ 0.05）,but no significant difference was observed between the second and third pathogen clearance rates（χ2=0.084,P＞ 0.05）.There were no evident associations between the clinical cure rate and the first,second or third pathogen clearance rate（allrcc＜ 0.1）.ConclusionThe therapeutic effect of minocycline on C.t urogenital infection may be overestimated according to the disappearance of symptoms,and in order to objectively evaluate it,pathogenic detection should be carried out once a month for at least 2 times after treatment.

Chlamydia trachomatis;Reproductive tract infections;Minocycline;Efficacy evaluation

劉全忠，Email：liuquanzhong@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.12.012

國家自然科學基金（31500157）

Fund program:National Natural Science Foundation of China（31500157）

2016?03?24）

（本文編輯：周良佳 顏艷）