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        利妥昔單抗治療類天皰瘡繼發(fā)獲得性血友病A伴大出血1例報告

        2016-11-02 03:32:21沙歡歡錢露茜馮繼鋒
        關(guān)鍵詞:南京醫(yī)科大學(xué)天皰瘡血友病

        沙歡歡 錢露茜 張 凡 鄭 重 馮繼鋒△

        (1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科; 2放療科 南京 210009;3 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京明基醫(yī)院血液內(nèi)科 南京 210019;4 南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院病理科 南京 210008)

        利妥昔單抗治療類天皰瘡繼發(fā)獲得性血友病A伴大出血1例報告

        沙歡歡1錢露茜2張凡3鄭重4馮繼鋒1△

        (1南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科;2放療科南京210009;3南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京明基醫(yī)院血液內(nèi)科南京210019;4南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院病理科南京210008)

        獲得性血友病A(acqtiired hemophilia A,AHA)是由凝血因子Ⅷ(FⅧ)的特異性自身抗體引起的一種罕見的出血性疾病[1]。約一半的AHA可明確相關(guān)的基礎(chǔ)疾病[1-4],如妊娠、自身免疫性疾病、腫瘤、感染等[1-3]。其特點為既往無出血史和無陽性家族史的患者,出現(xiàn)了自發(fā)性出血或者是在手術(shù)、外傷或侵入性檢查時發(fā)生異常出血[5]。國內(nèi)外關(guān)于利妥昔單抗治療類天皰瘡繼發(fā)AHA的報道少見并且其機制尚不明確。我們發(fā)現(xiàn)了1例罕見的類天皰瘡繼發(fā)AHA伴大出血的病例,在止血及環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、激素抑制物清除治療效果不佳后使用利妥昔單抗治療取得顯著療效。通過報道此病例以期提高對AHA診治的認識。

        病例資料患者,男,57歲,因“患AHA 4年,右腋窩及右后背肌肉出血1天”于2015年11月收入南京明基醫(yī)院血液內(nèi)科?;颊?011年7月口腔多發(fā)潰瘍起病,2011年8月軀干部多發(fā)皰疹伴有疼痛,某三甲皮膚病醫(yī)院病理活檢證實類天皰瘡,接受對癥治療無好轉(zhuǎn)。繼而出現(xiàn)嘔血、黑便,外院予丙種球蛋白、甲強龍80 mg每日1次、環(huán)磷酰胺0.4 g每周1次抑制免疫及止血治療后仍有新發(fā)皮疹、水泡及血腫形成,查活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)為100.5 s,內(nèi)源性凝血因子Ⅷ活力(coagulation factor Ⅷ activity,FⅧ:C)為2.4%,排查患者既往無出血病史,無陽性家族史,結(jié)合病史特點及住院期間輔助檢查結(jié)果,診斷AHA,原方案基礎(chǔ)上加予環(huán)孢素100 mg每日2次、改環(huán)磷酰胺為0.6 g每周1次,并補充Ⅷ因子及新鮮冰凍血漿,3個月后好轉(zhuǎn)出院。2012年3月始再發(fā)口腔水泡,多次外院住院治療后水泡消失,但于2013年3月至2015年10月共計14次反復(fù)因牙齦、關(guān)節(jié)、肌肉活動性出血入南京明基醫(yī)院接受激素、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺抑制免疫治療,并且大量補充Ⅷ因子、新鮮冰凍血漿、人凝血酶原復(fù)合物等綜合治療。至此次入院前期間仍醋酸潑尼松片15 mg每日1次,環(huán)孢素200 mg每日2次,餐后服用,環(huán)孢素80 mg每日1次,餐前服用,復(fù)方環(huán)磷酰胺片50 mg每日3次維持治療中。4年前患“類天皰瘡”;有“高血壓”病史3年。否認特殊藥物應(yīng)用史及家族史。查體:生命體征平穩(wěn),全身未見水泡。右腋窩及右后背約20×20 cm大小血腫,突出皮面,張力高,壓痛陽性;雙肺呼吸音清,未及干、濕性啰音;心律齊,各瓣膜區(qū)未及病理性雜音。腹平軟,無壓痛、反跳痛。輔助檢查:白細胞8.89×109/L,血紅蛋白133 g/L,血小板168×109/L。凝血功能:APTT88.5 s(正常范圍20~40 s),凝血酶原時間、血漿纖維蛋白原、凝血酶時間、D-二聚體定量無異常。Ⅷ因子抑制物(FⅧ inhibitor titre,FⅧ:I)18.6 BU,FⅧ:C 0.2%。

        入院當日始予以醋酸潑尼松片15 mg每日1次,環(huán)孢素200 mg每日2次,餐后服用,環(huán)孢素80 mg每日1次,餐前服用,復(fù)方環(huán)磷酰胺片50 mg每日3次治療,當日出現(xiàn)失血性休克,予以輸注大劑量人凝血酶原復(fù)合物、紅細胞、冷沉淀、血漿,并補充凝血因子,后休克被糾正,但肌肉出血范圍繼續(xù)擴大,由右腋下及后背區(qū)域擴展至右前胸及腰部,并且經(jīng)上述加強止血后血紅蛋白仍波動在60 g/L左右(圖1,以入院當日為第0天)。

        入院后第8日予靜脈滴注利妥昔單抗,在使用劑量上,借鑒利妥昔單抗治療淋巴增殖性疾病的方法,采用375 mg/m2,每周1次,共4次,但因患者個人經(jīng)濟原因,未能嚴格按照周期使用并只完成3次滴注,具體為入院后第8、21及28日,每次均600 mg。首次滴注利妥昔單抗之后間斷補充FⅧ共6 500 U,血漿共840 mL,凝血酶原復(fù)合物共12000 U,經(jīng)治療1周后患者原血腫變軟,表面廣泛黃褐色瘀斑,血腫吸收,無新發(fā)出血、瘀點、瘀斑;此后停用環(huán)磷酰胺,環(huán)孢素逐漸減量至125 mg每12 h 1次,激素逐漸減量至甲潑尼龍片8 mg每日1次。復(fù)查凝血功能改善,APTT逐漸下降至正常(圖2),FⅧ:I轉(zhuǎn)為0,FⅧ:C逐漸升高(圖3)。

        患者隨訪已經(jīng)5個月,隨著時間推移,腫塊有進行性縮小趨勢,無新發(fā)出血、末次隨診查體,右側(cè)后背部仍有腫塊,無出血,無瘀斑無壓痛(圖4、5),末次查FⅧ:C為27.3%,FⅧ:I為0 BU,由重型血友病轉(zhuǎn)為輕型血友病,患者最終能否達完全緩解及達緩解后持續(xù)時間仍需長期隨訪。

        圖4利妥昔單抗治療前的大出血表現(xiàn)

        Fig 4Massive hemorrhage before the treatment of rituximab

        圖5利妥昔單抗治療后效果

        Fig 5After the treatment of rituximab

        討論我們報道了1例罕見的類天皰瘡繼發(fā)AHA伴大出血的病例,在止血及環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、激素抑制物清除治療效果不佳后使用利妥昔單抗治療取得顯著療效。英國的一項研究顯示,AHA的年發(fā)病率為1.48/100萬,中位發(fā)病年齡為78歲[6]。臨床上,AHA以既往無出血史,無陽性家族史,自發(fā)性出血或外科手術(shù)、創(chuàng)傷、其他侵入性操作引發(fā)出血為特征[5]。

        FVIII自身抗體與FVIII結(jié)合,引起FVIII凝血活性下降,從而導(dǎo)致AHA出血[3]。然而FVIII自身抗體的產(chǎn)生機制尚不清楚[4]。類天皰瘡是一種自身免疫性疾病,它能引起FVIII自身抗體的產(chǎn)生從而繼發(fā)AHA并導(dǎo)致出血的機制同樣仍未明確[7-8]。有相關(guān)假說認為可能是類天皰瘡抗原序列和Ⅷ因子抗原表位存在同源性,自身抗體發(fā)生交叉反應(yīng)[9]。Mohammed等[8]也同樣提出了這個猜想,然而有其他研究報道了1例天皰瘡繼發(fā)AHA和1例類天皰瘡繼發(fā)AHA,并且通過實驗驗證自身抗體的交叉反應(yīng)性,結(jié)果卻未能證實該猜想,他們表示需要更多的案例進一步研究AHA的發(fā)病機制[10]。此例病患無家族性血友病病史,無自發(fā)性出血病史,有明確類天皰瘡病史,入院前輔助檢查提示APTT延長,FⅧ:C 0.2%,FⅧ:I 18.6 BU,是重型AHA。

        AHA的治療包括止血和抑制物清除[1]。止血包括一般止血治療措施,FⅧ抑制物的旁路治療,FⅧ濃縮制劑,1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素或外科干預(yù)等[11]。FⅧ抑制物旁路治療的一個重要藥物為人重組活化凝血因子Ⅶ,其止血效果較好,但由于半衰期短、我院獲取途徑有限,且患者病情危重、反復(fù)出血,需要多次給予凝血因子Ⅶ,總費用昂貴,故未使用。抑制物清除包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺以及利妥昔單抗等[11]。

        利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體,能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合,它廣泛應(yīng)用于治療CD20陽性的惡性血液病,現(xiàn)在也越來越多用于治療多種自身免疫性疾病,關(guān)于其治療AHA的報道近幾年也逐漸增多[12]。

        目前對于利妥昔單抗治療AHA的有效性以及療效持續(xù)性仍存在一定的爭議。有指南推薦在單用激素或激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺一線治療AHA失敗時,利妥昔單抗應(yīng)作為二線治療方式[13]。而一項把利妥昔單抗作為獲得性血友病一線治療的單中心研究結(jié)果顯示,利妥昔單抗一線治療可達到75%的反應(yīng)率,并認為當初始的抑制物滴度小于100~150 BU/mL時,單藥利妥昔單抗是治療獲得性血友病的最佳方法[14]。EACH2的一項研究則認為與類固醇激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療AHA相比,單用利妥昔單抗并不能縮短達持續(xù)緩解所需要的時間,但同時也表示,利妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)率相對較低,所以會顯示出比較穩(wěn)定的緩解率[15]。國內(nèi)近幾年關(guān)于AHA治療的研究也逐漸增多。謝瑋等[16]表示對于糖皮質(zhì)激素單用或者聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療4~6周后無反應(yīng)的案例,應(yīng)該考慮用利妥昔單抗單用或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的替代治療方案,而楊春晨等[17]回顧性研究了22例獲得性血友病患者,其中3例接受了利妥昔單抗治療,2例達完全緩解,1例患者FⅧ:C及FⅧ:I并沒有明顯改善。

        關(guān)于利妥昔單抗治療AHA的使用劑量也在不斷地探索中,我們的病例是借鑒利妥昔單抗治療淋巴增生性疾病的方法,采用375 mg/m2,每周1次,共計4次[3]。2013年1項包含54例獲得性血友病的臨床分析表示對于難治性AHA,在激素和環(huán)磷酰胺療效不佳時聯(lián)合小劑量利妥昔單抗(100 mg每周1次,共4次)也是一個很好的選擇[18]。馬洪兵等[19]報道有2例在使用激素和環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上仍反復(fù)出血,在加用小劑量(100 mg每周1次,共4~6次)利妥昔單抗后患者出血癥狀好轉(zhuǎn),病情穩(wěn)定,凝血功能逐漸恢復(fù)正常,FⅧ:C也很快上升,同樣也支持小劑量的利妥昔單抗也可以獲得很好的療效。

        AHA是一個罕見病,繼發(fā)于類天皰瘡的更是少見,此例患者初始診斷過程用時較長,后期病情又不斷反復(fù),長期接受環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素及激素治療,此次接受利妥昔單抗治療前平均每2個月因病情加重需要住院治療,甚至出現(xiàn)失血性休克危及生命,所以需要我們提高對AHA診療的認識??傊?由于病例數(shù)較少,隨機對照試驗比較難設(shè)計展開,但基于目前相關(guān)證據(jù)來看,利妥昔單抗可認為是AHA一個重要的治療選擇方式[20],關(guān)于具體的用藥時機、劑量、頻率等還有待更多的研究。

        血友病/獲得性; 類天皰瘡; 利妥昔單抗

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        R554+.1

        Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.05.020

        *This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81372396).

        2016-05-11;編輯:王蔚)

        國家自然科學(xué)基金(81372396)

        E-mail:doctorfjf@163.com

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