陳　永(綜述)　管劍龍 (審校)

(復旦大學附屬華東醫(yī)院免疫風濕科　上?！?00040)

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沙利度胺在臨床風濕性疾病中的應用

陳永(綜述)管劍龍△(審校)

(復旦大學附屬華東醫(yī)院免疫風濕科上海200040)

沙利度胺曾作為一種鎮(zhèn)靜、催眠藥物于19世紀50年代用于妊娠反應等,但是由于其嚴重的新生兒致畸反應曾一度退出市場。近年來,研究者發(fā)現(xiàn)其有免疫調節(jié)作用,并用于風濕性疾病的治療。本文從沙利度胺對風濕性疾病的共同發(fā)病機制出發(fā),理解其對系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、強直性脊柱炎(anlcylosing spondylitis,AS)、白塞病(Betch′s disease,BD)及皮肌炎(dermatomyositis,DM)的作用機制,并遴選國內外沙利度胺治療這些疾病臨床的研究,認為沙利度胺為這類風濕性疾病的臨床用藥提供了選擇,但需規(guī)避其不良反應。

沙利度胺;風濕病學;自身免疫;不良反應

沙利度胺(Thalidomide,反映亭、酞胺哌啶酮)是德國制藥商Grünenthal GmbH公司1957年推出的一種鎮(zhèn)靜、催眠藥物。其后認為沙利度胺對減輕婦女懷孕早期出現(xiàn)的惡心、嘔吐等反應安全有效,甚至很快成為非處方藥。然而,在隨后的幾年里,全球發(fā)生了以往極其罕見的上萬例新生兒先天四肢殘缺畸形(海豹肢),這些患兒僅40%～50%能夠存活。對新生兒的其他不良反應包括導致眼睛、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)畸形,失明和耳聾。一度,沙利度胺全球禁用[1]。

《Nature》報道沙利度胺聯(lián)接和激活Cereblon蛋白是其導致新生兒海豹肢畸形的重要機制,也是其發(fā)揮臨床作用的靶點[2]。對沙利度胺的進一步研究發(fā)現(xiàn),沙利度胺作用機制推測有免疫抑制和免疫調節(jié)作用,通過穩(wěn)定溶酶體膜,抑制中性粒細胞趨化性,產生抗炎作用。其在對一些疑難病癥上的臨床治療研究中取得了令人欣喜和鼓舞的結果,從而使人們對沙利度胺又有了新的認識。在臨床應用效果方面也得到了較好的評價。目前已經用于風濕科、皮膚科以及腫瘤科各種疾病中。在中國,沙利度胺通過了中華醫(yī)學會的認可,除了可以治療麻風結節(jié)性紅斑以外,在《臨床診療指南血液病學分冊》中沙利度胺可以治療多發(fā)性骨髓瘤[2];在《臨床診療指南風濕病學分冊》中沙利度胺可以治療強直性脊柱炎[3]和白塞氏癥[4]。本文針對沙利度胺對風濕科疾病如:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、強直性脊柱炎(anlcylosing spondylitis,AS)、白塞病(Betch′s disease,BD)以及皮肌炎(dermatomyositis,DM)等疾病中的近年來臨床運用及作用機制加以綜述。

沙利度胺藥理作用機制1990年,巴西研究者注意到在麻風病反應期TNF-α水平升高,而通過沙利度胺治療的患者TNF-α水平下降。沙利度胺可能通過這一機制對結節(jié)性紅斑起效[5]。隨后,各國研究者對其作用機制進行了廣泛的研究。目前認為沙利度胺可能的作用機制包括抗血管生成和抑制氧化應激反應[6]。沙利度胺的免疫調節(jié)和抗炎機制包括:抑制白細胞在炎癥部位的趨化反應,可抑制TNF-α,改變TNF-α介導的白細胞黏附分子密度,抑制分葉核的中心粒細胞吞噬能力[7],抑制IL-6、IL-10及IL-12產生,調節(jié)IFN-γ和增加免疫細胞分泌IL-2、IL-4及IL-5[8]。沙利度胺可刺激機體淋巴細胞增加,并調節(jié)自然殺傷細胞的細胞毒性。沙利度胺還抑制NF-κB及COX-2活性[8]。

風濕性疾病的共同病理機制隨著醫(yī)學免疫學的研究進展,許多風濕性疾病現(xiàn)在被認為與免疫紊亂有關。生理學上,在一條效應鏈上的幾個相互影響的細胞蛋白在細胞受體激活后會引起相應的變化,而在受體激活后,一整套的細胞變化便被稱為信號轉導或通路[9]。雖然不同的風濕病有著不同的臨床表現(xiàn)和相對特異的免疫紊亂機制,但是它們存在著共同的病程發(fā)病和進展機制。換言之,不同的風濕性疾病如SLE、RA、AS、BD、DM等存在著不同程度的共同通路改變。

Th17/Treg軸李志等[10]研究發(fā)現(xiàn)SLE患者外周血中Th17細胞及其相關細胞因子表達水平顯著升高,而Treg細胞的表達降低,兩者平衡被打破,提示Th17/Treg的失衡可能在SLE發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。Venkatesha等[11]通過建立類風濕關節(jié)炎Lewis大鼠(佐劑型關節(jié)炎),和關節(jié)炎抵抗的Wistar大鼠進行研究,發(fā)現(xiàn)Wistar大鼠關節(jié)中Th17/Treg比值顯著低于Lewis大鼠,從動物實驗明確RA的機制與Th17/Treg失衡的相關性。王作龍等[12]研究發(fā)現(xiàn),活動期AS患者外周血Treg細胞明顯下降,而Th17細胞百分率明顯增高,Th17/Treg比值顯著高于穩(wěn)定期或正常人群;且Th17/Treg 比率與 Bath強直性脊柱炎病情活動指數(shù)(BASDI) 相關性分析呈顯著正相關。Geri等[13]研究發(fā)現(xiàn)BD患者的外周血在IL-21的刺激作用下,可以明顯升高Th17細胞和減低Foxp3+Treg細胞,并且與BD的活性相關。培養(yǎng)健康人的CD4+ T細胞,并加入活動期BD患者的血清,可以發(fā)現(xiàn)明顯的劑量依賴的IL-17A升高和Foxp3表達降低。研究者結揭示了在活動期BD腦病患者的腦脊液、腦實質炎性浸潤病灶、和顱內血管中T細胞表達IL-21和IL-17A。通過IL-21刺激CD4+T細胞可以增加Th17和Th1細胞的分化,并下調Treg細胞。相反地,通過IL-21R-Fc阻斷IL-21可以重塑BD患者的Th17和Treg細胞的平衡。該研究證明了Th17/Treg失衡是BD的發(fā)病機制?；粲衿嫉萚14]研究發(fā)現(xiàn),DM患者Treg細胞百分率明顯下降,而Th17細胞及其表達產物IL-17明顯升高。

Treg和Th17細胞在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中有著相反的作用。Th17細胞促進自身免疫,而Treg細胞對其進行控制。人體的Treg細胞、Th17細胞及其調控和分泌的產物都需要保持在某個點的平衡。當外界或內在因素刺激Th17/Treg失衡超過一定范圍,則引起自身免疫、炎癥反應、腫瘤、糖尿病等免疫相關性疾病。這就是為何許多風濕性疾病例如SLE、RA、AS、BD、DM等存在共同通路。抓住這類免疫紊亂機制的重要通路環(huán)節(jié),似乎就可以達到異病同治的目的。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)TNF是一個重要的炎癥介質,但同時參與了自身免疫的調控。研究顯示,SLE患者的血清、腎和皮膚等組織TNF升高,并且TNF拮抗劑如英夫利西單抗體現(xiàn)出對SLE的良好療效[15]。和SLE患者一樣,在各種自身免疫性疾病,如RA、AS、BD和DM患者中,都存在著TNF-α這一炎癥介質的高表達,并被證實各種針對TNF-α設計的生物制劑對這類疾病的有效性。

沙利度胺在風濕性疾病中的應用

SLE王俊等[16]通過對比沙利度胺(100～150 mg/d,2周后根據療效酌情減量到75～100 mg/d,1個月后減量到50～75 mg/d,維持量12.5～25 mg/d,療程12個月)與潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療SLE的臨床療效觀察,發(fā)現(xiàn)沙利度胺療效明顯優(yōu)于潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺。沙利度胺組的皮疹消失時間比對照組明顯減少(P<0.05);沙利度胺組治療后患者白細胞、淋巴細胞、血小板計數(shù)及血紅蛋白水平均較對照組明顯提高(P<0.05);兩組患者腎臟功能均改善,但沙利度胺治療后患者尿蛋白較尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺下降,血漿清蛋白試驗組較對照組明顯上升(P<0.05);沙利度胺治療后患者ANA滴度及抗ds-DNA抗體下降明顯(P<0.05)。研究認為沙利度胺能夠明顯改善SLE皮疹病情,修復腎臟損傷,糾正貧血等血液疾病,通過有效清除免疫反應細胞來修復自身免疫耐受,治療效果顯著,值得臨床推廣。Baret等[17]對30例復發(fā)性皮膚型SLE采用沙利度胺治療,并觀察記錄相應的不良反應。臨床實驗中,有6例患者因藥物不良反應退出,其余24例顯出了100%的療效,包括20例(83%)患者完全緩解和4例(27%)的部分緩解。停藥3～24周,復發(fā)率為73%。9名患者(30%)出現(xiàn)了外周神經損傷,停藥后,神經損傷癥狀常常無法改善。1名患者出現(xiàn)動脈支架內血栓。研究表明,鑒于沙利度胺對SLE的良好療效,其可作為SLE治療的重要二線用藥。由于其神經病變的風險,建議小劑量運用,不建議長期低劑量維持,并建議聯(lián)合運用其他藥物控制復發(fā)性皮膚型SLE。

RA沙利度胺可以從抑制血管生成、免疫調節(jié)及抗炎等多個作用靶點治療RA[18]。Gutiérrez-Rodríguez等[19]在一項開放研究中納入17例復發(fā)性重癥RA患者,采用沙利度胺治療。2例在研究第1周退出,13例患者接受為期(18.8± 8.8)周的沙利度胺(531±63) mg/d治療,另外2例為300 mg/d治療62周和65周。15例接受治療的復發(fā)性重癥RA患者中7例達到了完全緩解,5例部分緩解,另有3例無效。6年未復發(fā)者1例,2年未復發(fā)3例,1年未復發(fā)1例。7例患者緩解期在8周至8月。復發(fā)患者中5例進行了第2次治療,并再次緩解,其中3例再次治療的緩解期分別為24、10和9個月,2例患者進行100 mg/d作為維持劑量,分別保持了36和30個月的無癥狀期。廖春壯[20]應用沙利度胺聯(lián)合來氟米特與甲氨蝶呤治療62例RA患者,療程4～6周,與62例采用來氟米特和甲氨蝶呤患者療效進行對比,連續(xù)治療3個月。結果顯示實驗組疼痛關節(jié)(2.6±1.5)個,腫脹(2.8±1.2)個,顯著少于對照組(4.3±1.9)個和(3.1±1.4)個(P<0.05);晨僵出現(xiàn)率12.9% 和血沉陽性率4.8%,也均顯著低于對照組的29.1% 和11.3%(P<0.05)。實驗組顯效16例(25.8%),總有效率88.7%,高于對照組的7例(11.3%)和 71.0%(P <0.05)。認為沙利度胺、來氟米特、甲氨蝶呤三聯(lián)用藥可有效改善關節(jié)腫痛,減少晨僵出現(xiàn)。

ASHuang等[7]采用沙利度胺100～300 mg/d對50例AS患者進行了8～12個月的開放性研究,總計68%的患者獲益。Xiao等[21]探討了沙利度胺、益賽普、柳氮磺吡啶三藥聯(lián)合對AS的治愈方案。62例AS患者分為兩藥聯(lián)合22例,單用益賽普組和沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶各20例。療程為1年,治療后1、3個月 BASDI、Bath AS功能指數(shù)(BASFI)、ESR、CRP均下降。三藥聯(lián)合于益賽普組ASAS20改善率為100%。治療后6、12個月復查,三藥聯(lián)合組的ASAS20改善率仍為100%。研究認為沙利度胺、益賽普、柳氮磺吡啶三藥聯(lián)合對臨床治愈AS有較高的可行性。

BDGardner等[22]對59 例患嚴重口腔或生殖器潰瘍且常規(guī)治療失敗患者(其中23例確診為BD)給沙利度胺200 mg/d 口服,81%患者1個月內潰瘍完全消退。有學者對 96 名僅有皮膚黏膜損害表現(xiàn)的男性BD 患者進行了為期 24個月的隨機、雙盲、對照實驗[23]。結果顯示,A 組(沙利度胺100 mg/d) 32例中 2例潰瘍完全緩解,B 組(沙利度胺300 mg/d) 31例中5例完全緩解,C 組(口服安慰劑)32例中無人完全緩解(P=0.031)。李文文等[24]對36例BD伴腸損害患者采用沙利度胺聯(lián)合生物制劑、激素或柳氮磺吡啶治療,能夠有效控制下消化道潰瘍,僅1例患者潰瘍穿孔,治療無效。

DMDM為罕見病之一,我國發(fā)病率不清楚,國外報道發(fā)病率為0.6～1/萬[25]。目前尚無沙利度胺單藥治療DM的報道。DM為自身免疫性疾病,治療方案采用激素、免疫抑制劑等。沙利度胺雖未列入DM診治指南,但國外小樣本報道并不少見[26]。DM可累及多個系統(tǒng)和器官,臨床治療尚存在一定困難,沙利度胺能否在DM的治療中體現(xiàn)價值有待進一步研究。

其他風濕性疾病沙利度胺被報道用于成人斯蒂爾病(adult onset Still disease)、各種血清性脊柱關節(jié)病、復發(fā)性多軟骨炎、系統(tǒng)性硬化癥、魏格納肉芽腫等風濕科疾病的治療中[27]。

沙利度胺不良反應及對策沙利度胺用藥時可存在各種不良反應,例如多發(fā)性神經損害(常發(fā)生于長期服用沙利度胺患者,為可逆性損害)、疲勞感、皮疹和靜脈栓塞或血栓,其甚至可誘發(fā)中風或心梗[28]。非常常見的(發(fā)生率超過10%)不良反應包括:困倦(約40%)、水腫(約60%)、低血壓、血尿、關節(jié)痛、肌肉痛、膽紅素升高、中性粒細胞減少(約30%)、白細胞減少(約15%～40%)、淋巴細胞減少、便秘、周圍神經損傷、頭暈、感覺異常和感覺遲鈍。常見不良反應(約10%):肺栓塞、嘔吐、口干、皮膚干燥、(毒性)皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱、乏力、間質性肺病、心衰、抑郁、肺炎。非常見不良反應(發(fā)生率約1%):氣短、震顫。罕見不良反應(發(fā)生率約0.1%):食欲增加、心動過緩/過速、心律失常、萎靡、深靜脈栓塞。非常罕見不良反應(發(fā)生率約0.01%):血小板減少、失眠、甲狀腺功能減退、性功能減退、意識障礙、癲、直立性低血壓、栓塞事件、支氣管痙攣、腸梗阻、皮膚瘙癢、Stevens-Johnson綜合征、表皮壞死松解、面部水腫、光敏、月經失調。沙利度胺聯(lián)接和激活Cereblon(CRBN)蛋白是其導致新生兒海豹肢畸形的重要機制,也是其發(fā)揮臨床作用的靶點[29]。

我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn),沙利度胺起效劑量低于國外文獻報道,例如對于中重度活動期BD,采用沙利度胺100 mg/d可以很快控制病情活動,維持劑量為25～50 mg/d。較低的使用劑量和聯(lián)合使用藥物,可以很好地控制病情及減少不良反應。對于有生育要求的患者,需在備孕前3個月停藥。

小結沙利度胺由于其錯誤的研究結論,導致了全球大約2萬至10萬嬰兒出生畸形,并一度退出市場。這一事件也促使很多國家去完善藥物管理和審批的法律,例如《科夫沃—哈里斯修正案》(Kefauver Harris Amendment)等。近年來,隨著對該藥的進一步研究,抗血管生成、抑制氧化應激反應及免疫調節(jié)作用,再次應用于臨床的骨髓瘤、各種原發(fā)和轉移性腫瘤、AIDS以及風濕性疾病中,并體現(xiàn)出良好的應用價值。

我們認為,各種常見風濕免疫性疾病如SLE、RA、AS、BD、DM等存在著相似的發(fā)病機制,如Treg/Th17軸失衡、TNF-α水平升高等,這是沙利度胺通過調節(jié)這類炎癥機制通路治療這類疾病的基礎,類似于中醫(yī)異病同治理論。由于疾病的發(fā)病通路是復雜的,而目前的研究發(fā)現(xiàn)與TNF抑制劑的生物制劑不同,沙利度胺的效應是多靶點的。所以我們猜測,沙利度胺在風濕性疾病中有很大的應用價值。同時,臨床應用沙利度胺治療,需要密切關注其不良反應。

[1]MILLER MT.Thalidomide embryopathy:a model for the study of congenital incomitant horizontal strabismus.[J].Trans Am Ophthalmol Soc,1991,89:623-674.

[2]中國多發(fā)性骨髓瘤工作組.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南[J].中華內科雜志,2008,47(10):869-872.

[3]中華醫(yī)學會風濕病學分會.強直性脊柱炎診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志,2010,14(8):557-559.

[4]中華醫(yī)學會風濕病學分會.白塞病診斷和治療指南[J].中華風濕病學雜志,2011,15(5):483-486.

[5]SARNO EN,GRAU GE,VIEIRA LM,et al.Serum levels of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta during leprosy reactional states[J].Clin Exp Immunol,1991,84(1):103-108.

[6]VILLAIN E,ATTALI T,ISERIN L,et al.Thalidomide:the tragedy of birth defects and the effective treatment of disease.[J].Toxicol Sci Off J Soc Toxicol,2011,122(1):1-6.

[7]HUANG F,WEI JC,BREBAN M.Thalidomide in ankylosing spondylitis.[J].Clin Exp Rheumatol,2002,20(6 Suppl 28):249-254.

[8]SINGHAL S,MEHTA J.Thalidomide in cancer:potential uses and limitations.[J].Biodrugs Clin Immunother Biopharm Gene Ther,2001,15(3):163-172.

[9]DINASARAPU AR,SAUNDERS B,OZERLAT I,et al.Signaling gateway molecule pages—a data model perspective.[J].Bioinformatics,2011,27(12):1736-1738.

[10]李志,楊婷婷,李文哲,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血Th17與Treg細胞及相關細胞因子表達的研究[J].中國實驗診斷學,2015,19(2):253-255.

[11]VENKATESHA SH,DUDICS S,WEINGARTNER E,et al.Altered Th17/Treg balance and dysregulated IL-1 response influence susceptibility/resistance to experimental autoimmune arthritis[J].Int J Immunopathol Pharmacol,2015,28(3):318-328.

[12]王作龍,鐘乃風,馬莉.強直性脊柱炎患者不同活動期Treg、Th17細胞的臨床意義及其相關性[J].貴陽醫(yī)學院學報,2015,40(1):68-71.

[13]GERI G,TERRIER B,ROSENZWAJGM,et al.Critical role of IL-21 in modulating TH17 and regulatory T cells in Behcet disease[J].J Allergy Clin Immunol,2011,128(3):655-664.

[14]霍玉萍,閆乎玲,耿松梅,等.皮肌炎患者外周血調節(jié)性T細胞/輔助性T細胞17的檢測及意義[J].中華風濕病學雜志,2013,17(2):127-129.

[15]ARINGER M,SMOLEN J S.Therapeutic blockade of TNF in patients with SLE—Promising or crazy?[J].Autoimmun Rev,2012,11(5):321-325.

[16]王俊,楊新斌.沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床療效分析[J].檢驗醫(yī)學與臨床,2015,12(22):3378-3386.

[17]BARET I,DE HAES P.Thalidomide:Still an important second-line treatment in refractory cutaneous lupus erythematosus?[J].J Dermatol Treat,2015,26(2):173-177.

[18]周瑋,張育.沙利度胺的作用機制及抗類風濕關節(jié)炎作用研究進展[J].醫(yī)藥導報,2007,26(4):399-402.

[20]廖春壯.沙利度胺聯(lián)合來氟米特甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎124例臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(17):505-506.

[21]XIAO P,PANG C,ZHU X,et al.Clinical research for curing ankylosing spondylitis through combining etanercept,thalidomide and sulfasalazine[J].Pak J Pharm Sci,2015,28(1 Suppl):359-362.

[22]GARDNER MJM,SMITH JN,POWELL JR.Clinical experience with thalidomide in the management of severe oral and genital ulceration in conditions such as Behcet's disease:use of neurophysiological studies to detect thalidomide neuropathy[J].Ann Rheum Dis,1995,53(12):828-832.

[23]MAT MC,BANG D,MELIKOGLU M.The mucocutaneous manifestations and pathergy reaction in Beh?et′s disease[M].Springer NY,2010:53-72.

[24]李文文,項平,管劍龍,等.腸白塞病36例臨床特點分析[J].中華消化雜志,2015,35(1):22-25.

[25]中華醫(yī)學會風濕病學分會.多發(fā)性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志,2010,14(12):828-831.

[26]ROWELL NR.The management of lupus erythematosus,scleroderma,lichen sclerosus and dermatomyositis[J].Clin Exp Dermatol,1982,7(4):407-414.

[27]王炎焱,黃烽,張莉蕓.沙利度胺治療風濕性疾病的研究進展[J].中華風濕病學雜志,2004,8(12):758-760.

[28]HAAS PS,DENZ U,IHORST G,et al.Thalidomide in consecutive multiple myeloma patients:single-center analysis on practical aspects,efficacy,side effects and prognostic factors with lower thalidomide doses [J].Eur J Haematol,2008,80(4):303-309.

[29]CHAMBERLAIN PP,LOPEZ-GIRONA A,MILLER K,et al.Structure of the human Cereblon-DDB1-lenalidomide complex reveals basis for responsiveness to thalidomide analogs [J].Nat Struc Mol Biol,2014,21(9):803-809.

E-mail:guanjianlong@medmail.com.cn

Application of thalidomide in clinical rheumatologic diseases

CHEN Yong, GUAN Jiang-long△

(Department of Immunology and Rheumatology,Huadong Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China)

Thalidomide was widely used in pregnancy reaction in 1950s.However,due to its severe teratogenicity in infants,it was once withdrawed from the market.Recent years,researchers discovered its immunomodulatory function,and put it in use of rheumatologic diseases.This article analyzed the joint pathologic mechanism of systemic lupus erythematosus (SLE),rheumatoid arthritis (RA),anlcylosing spondylitis (AS),Betch′s disease (BD) and dermatomyositis (DM) to illustrate why thalidomide is effective in these diseases.It also reviewed clinical researches on Thalidomide in SLE,RA,AS,BD and DM treatment.We think Thalidomide provides clinicians an option in managing these rheumatology diseases,while its adverse effects should be avoided.

thalidomide;rheumatology;autoimmune;adverse effect

R979.5

Bdoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.05.019

2016-03-10;編輯:沈玲)

*This work was supported by the Shanghai Health System Key Joint Research Project on Important Diseases of the Second Batch (2014ZYJB0010)

上海市衛(wèi)生系統(tǒng)第二批重要疾病聯(lián)合攻關重點項目(2014ZYJB0010)