鄒　峻　管劍龍

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院免疫風(fēng)濕科　上?！?00040)

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顯微鏡下多血管炎臨床特點(diǎn)及其死亡危險(xiǎn)因素分析

鄒峻管劍龍△

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院免疫風(fēng)濕科上海200040)

目的觀察顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)的臨床特點(diǎn),分析其預(yù)后危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析2012年9月至2016年4月復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院免疫風(fēng)濕科住院治療以及門(mén)診隨訪的MPA患者。 評(píng)價(jià)其臨床特征,包括抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)、累及器官、治療及生存等。Kaplan-Meier法分析計(jì)算累積生存率。 結(jié)果納入20例患者,男性9例,女性11例,中位發(fā)病年齡71歲,四分位范圍(65～78歲),病程2個(gè)月(1～6個(gè)月)。隨訪時(shí)間9個(gè)月(5.5～22.8個(gè)月)。以發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)13例,其中高熱8例(體溫≥39.1 ℃);胸部CT提示肺部病灶12例,其中肺間質(zhì)病變11例;髓過(guò)氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody,MPO-ANCA)陽(yáng)性17例,蛋白酶-3抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(peroxidase-3 anti-neutrophil cytoplasmic antibody,PR3-ANCA)陽(yáng)性4例;糖皮質(zhì)激素初始平均劑量為61 mg(潑尼松或相當(dāng)于潑尼松);2例血液透析;免疫抑制劑治療18例。隨訪發(fā)現(xiàn)死亡患者4例。發(fā)病時(shí)肌酐水平和PR3-ANCA陽(yáng)性增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論MPA患者發(fā)病年齡較西方研究報(bào)道高,常以發(fā)熱為首發(fā)癥狀,肺部累及多見(jiàn),以間質(zhì)性炎癥為主。發(fā)病時(shí)肌酐水平高和PR3-ANCA陽(yáng)性提示預(yù)后不佳。

顯微鏡下多血管炎;髓過(guò)氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體;預(yù)后;死亡危險(xiǎn)因素

顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)是一種原因不明的系統(tǒng)性血管炎,2012年Chapel Hill會(huì)議將其定義為壞死性血管炎,罕見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積,主要累及小血管,包括:小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管,可累及中血管[1]。臨床上常見(jiàn)壞死性腎小球腎炎,可伴隨肺毛細(xì)血管炎。無(wú)肉芽腫形成。MPA和肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA,舊稱(chēng)韋格納肉芽腫Wegener granulomatosis)、嗜酸性肉芽腫多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA,舊稱(chēng)為Churg-Strauss綜合征)并稱(chēng)為抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitides,AAV)?？惯^(guò)氧化物酶抗體-ANCA (myeloperoxidase-ANCA,MPO-ANCA)為主要檢出抗體,少數(shù)患者可檢出蛋白酶3-ANCA (proteinase 3-ANCA,PR3-ANCA)[2]。AAV為罕見(jiàn)病,研究對(duì)象資料收集困難;總體上,流行病學(xué)匱乏。MPA在英國(guó)的發(fā)病率為59/10萬(wàn)[3];東亞和南歐MPA發(fā)病率高于GPA[4]。男性患病率略多于女性。研究報(bào)道高加索人群患病高峰年齡為60～65歲[4-5]。日本和歐洲AAV患者的臨床、血清學(xué)特點(diǎn)與預(yù)后結(jié)局存在顯著差異[5],如日本患者發(fā)病年齡較高、發(fā)病時(shí)肌酐水平較低、MPO-ANCA陽(yáng)性率高。國(guó)內(nèi)針對(duì)AAV,尤其是MPA患者臨床特點(diǎn)總結(jié)和預(yù)后危險(xiǎn)因素分析的研究較少。北京協(xié)和醫(yī)院[6]和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院[7]分別回顧性分析了53例和98例MPA患者,平均發(fā)病年齡60.7～61.7歲,兩組研究均提示肺腎等多系統(tǒng)累及是我國(guó)MPA患者的臨床特點(diǎn),高齡(年齡>56歲)是死亡/或預(yù)后不良因素。明確MPA的臨床特點(diǎn)和預(yù)后不良因素,給予患者適度治療,可改善患者預(yù)后以及提高成本效益。本文對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院免疫風(fēng)濕科住院及門(mén)診隨訪的MPA患者回顧性分析,總結(jié)了臨床特點(diǎn)、累及器官、治療轉(zhuǎn)歸和死亡危險(xiǎn)因素分析。為將來(lái)多中心深入研究我國(guó)MPA患者的臨床表現(xiàn)型,觀察血清型特點(diǎn),總結(jié)預(yù)后不良因素,做前期鋪墊。

資 料 和 方 法

病例選擇及診斷標(biāo)準(zhǔn)回顧性分析了復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院2012年9月至2016年4月住院及門(mén)診隨訪確診為MPA的患者。MPA符合1994年Chapel Hill會(huì)議首先提出[8]、2012年更新的Chapel Hill會(huì)議血管炎命名法對(duì)MPA的描述[1];由風(fēng)濕科醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查綜合診斷。除外結(jié)締組織病、感染、腫瘤、藥物等繼發(fā)的血管炎患者。

方法對(duì)患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查包括:血沉、C反應(yīng)蛋白、血常規(guī)、尿常規(guī)、血清肌酐、尿蛋白定量、免疫球蛋白、ANCA、病理、伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分(Birmingham Vasculitis Activity Score,BVAS)及治療反應(yīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì),分析死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素。

結(jié)　　　果

一般情況納入MPA患者20例,男性9例,女性11例。發(fā)病時(shí)中位年齡為71歲(65～78歲),病程中位數(shù)2個(gè)月(1～6個(gè)月)。按照歐洲血管炎研究組分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型[9],早期輕型3例,全身型12例,重型3例,難治型2例(表1)。

表1　20例MPA患者主要臨床特征

臨床特征

全身癥狀發(fā)熱13例(65%),其中高熱(≥39.1 ℃,8例);關(guān)節(jié)、 肌肉痛 8 例(44.4%);消瘦、體重下降≥2 kg 4例(22.2%)。

腎臟受累尿常規(guī)或尿蛋白定量異?；颊?4例(70%)。血尿 7 例 (27.8%);蛋白尿(24 小時(shí)尿蛋白≥0.5 g) 6例 (33.3%),其中24小時(shí)尿蛋白≤2 g者2例。血清肌酐水平升高11例(55%)。

呼吸系統(tǒng)有咳嗽癥狀5例(27.8%),氣急2例(11.1%),咯血1例(5.6%)診斷為彌漫性肺泡出血。胸部CT發(fā)現(xiàn)肺部受累13例;肺間質(zhì)病變11例(55%)。

神經(jīng)系統(tǒng)肢體麻木6例,行肌電圖檢查神經(jīng)源性損害5例(25%)。

眼部鞏膜炎2例。

其他2例皮疹可觸性紫癜;2例雷諾現(xiàn)象。

病理腎活檢10例,其中新月體腎炎7例。其余3例可見(jiàn)纖維組織增生和炎性壞死組織,伴急、慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn),以漿淋巴細(xì)胞為主。

治療所有20例患者均用糖皮質(zhì)激素初始治療,平均劑量為61 mg (潑尼松或相當(dāng)于潑尼松)。誘導(dǎo)緩解階段有2例患者接受血液透析治療。治療6個(gè)月后12例患者繼續(xù)接受激素治療,平均激素用量14 mg。接受免疫抑制劑治療患者18例,包括環(huán)磷酰胺(CTX) 8例,霉酚酸酯(MMF) 3例,硫唑嘌呤(AZA)3例以及甲氨蝶呤(MTX) 4例。

轉(zhuǎn)歸和預(yù)后分析經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素單獨(dú)或者聯(lián)合免疫抑制劑治療后,90% (18/20)的患者獲得緩解,緩解定義為連續(xù)2次隨訪BVAS=0分,間隔>1個(gè)月[10]。獲得緩解后部分患者接受免疫抑制劑治療。中位隨訪時(shí)間9個(gè)月,發(fā)現(xiàn)4例死亡病例,中位死亡時(shí)間為6個(gè)月。肺部感染是主要死亡原因(3/4),1例死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累致腦出血。

Kaplan-Meier法估計(jì)生存曲線計(jì)算累及生存率,發(fā)現(xiàn)發(fā)病時(shí)血清肌酐水平和PR3-ANCA陽(yáng)性與增加死亡危險(xiǎn)相關(guān)。發(fā)病年齡(≥70歲)、肺部累及與死亡無(wú)相關(guān)性。Kaplan-Meier法估計(jì)生存曲線見(jiàn)圖1～3。

討　　　論

MPA是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎,好發(fā)于老年人。MPA可呈急性起病,表現(xiàn)為快速進(jìn)展性腎小球腎炎和肺出血,有些也非常隱匿起病數(shù)年,以間斷紫癜、輕度腎臟損害、間歇的咯血等為表現(xiàn)。典型病例多具有皮膚-肺-腎的臨床表現(xiàn)。本組報(bào)道的發(fā)病中位年齡為71歲,與日本一項(xiàng)研究報(bào)道相同,高于英國(guó)MPA患者發(fā)病年齡64.8歲[5]。男女比例與上述研究一致。

全身癥狀包括發(fā)熱、乏力、厭食、關(guān)節(jié)痛和體質(zhì)量減輕。發(fā)熱為常見(jiàn)臨床表現(xiàn),熱型報(bào)道不一,北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科觀察78.2%的MPA患者有發(fā)熱,主要為中低熱型[11]。本研究入組患者中13例(65%)出現(xiàn)發(fā)熱,其中高熱為8例。上述研究結(jié)果提示,臨床上發(fā)現(xiàn)老年患者不明原因發(fā)熱,尤其是高熱經(jīng)抗感染治療療效不佳,須篩查血清ANCA,以及完善肺部和腎臟檢查明確有否累及情況。并密切隨訪觀察患者的病情變化和轉(zhuǎn)歸。

肺部是MPA患者的常見(jiàn)累及器官,本組研究提示60%患者有肺部病灶,其中以間質(zhì)性肺炎最常見(jiàn),11例(55%)。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院報(bào)道[7]肺部占78.53%。日本的一項(xiàng)多中心研究提示肺部累及占50.5%,主要為間質(zhì)性肺病37.1%,均明顯高于英國(guó)MPA患者的肺部累及率(35.3%),其中間質(zhì)性肺病占19.6%[5]。上述研究提示東方MPA患者肺部受累多于西方患者,且主要以間質(zhì)性炎癥為主,這種差異可能與東西方人種差異有關(guān),而非吸煙等環(huán)境因素。

MPA累及另一重要臟器是腎臟,研究報(bào)道[5,12-16]MPA患者腎臟受累癥狀為78.8%～98.3%。腎臟受累時(shí),無(wú)癥狀的尿沉渣異常、急進(jìn)性腎小球腎炎、需要透析治療的終末期腎病均可發(fā)生[17]。腎小管炎性反應(yīng)被認(rèn)為腎功能惡化及預(yù)后不良的重要標(biāo)志。本研究中尿常規(guī)或尿蛋白定量異常患者14例(70%)。11例發(fā)病時(shí)血清肌酐水平升高。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn),患者發(fā)病時(shí)均有ESR增快,CRP升高,男、女患者均存在輕度貧血、低蛋白血癥。比較死亡組和生存組,死亡組血WBC水平較高、血清肌酐水平較高(P < 0.05),IgM水平顯著降低(P < 0.000 1);IgA、E值降低,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述差異提示,死亡組患者全身炎癥活動(dòng)度較高,且體液免疫功能障礙。以酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)靶抗原進(jìn)行檢測(cè),MPO-ANCA陽(yáng)性17例(85%),PR3-ANCA陽(yáng)性4例(20%)。MPA和GPA均可有肺腎累及,有相似血清抗體,臨床上較易混淆。由于上述4例抗PR3陽(yáng)性患者發(fā)病時(shí)無(wú)上呼吸道癥狀,病理檢查無(wú)肉芽腫性病灶發(fā)現(xiàn),經(jīng)隨訪后均不支持GPA診斷。經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素單獨(dú)或者聯(lián)合免疫抑制劑治療后,90% (18/20)的患者獲得緩解。2例患者雖經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療,仍進(jìn)展為終末期腎病,需血液透析。

本研究隨訪時(shí)間較短,中位隨訪時(shí)間9個(gè)月,發(fā)現(xiàn)死亡4例,中位死亡時(shí)間為6個(gè)月。肺部感染是本研究觀察到的主要死亡原因(75%)。多項(xiàng)研究觀察結(jié)果均提示:感染是MPA的主要死亡原因,即便在>65歲的老年組中心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)有所增加[7,18-19]。另外,有研究觀察發(fā)現(xiàn)MPA死亡高峰往往集中在發(fā)病6～12個(gè)月之間[5,18],而本研究的中位死亡時(shí)間為6個(gè)月。本研究以Kaplan-Meier法計(jì)算累積生存率,分析死亡危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn),發(fā)病時(shí)肌酐水平、PR3-ANCA陽(yáng)性為死亡危險(xiǎn)因素與歐洲血管炎協(xié)會(huì)(European Vasculitis Society,EUVAS)和日本多項(xiàng)研究結(jié)果一致[5,13-16]。在疾病早期,即肌酐正?；蜉p度升高時(shí)發(fā)現(xiàn)、早期診斷,并給予積極治療,對(duì)MPA患者改善預(yù)后具有積極意義[20]。Miloslavsky等[21]對(duì)重癥AAV研究發(fā)現(xiàn),PR3-ANCA陽(yáng)性預(yù)示疾病復(fù)發(fā)和持續(xù)不緩解有關(guān)。由于研究樣本量較小,未發(fā)現(xiàn)高齡(年齡>70歲)肺部累及和尿蛋白水平是死亡的重要危險(xiǎn)因素。

MPA主要影響是老年患者,臨床表現(xiàn)多樣,常見(jiàn)以發(fā)熱為首發(fā)癥狀,主要累及臟器為肺和腎臟。雖經(jīng)積極治療半年內(nèi)死亡率仍相對(duì)較高,發(fā)病時(shí)血清肌酐PR3-ANCA陽(yáng)性提示預(yù)后不佳。本研究的局限性在于回顧性單中心研究,可能存在選擇性偏移。研究樣本量相對(duì)較小,隨訪時(shí)間較短。迫切需要以后多中心、大樣本橫斷面研究進(jìn)一步揭示我國(guó)MPA的臨床特征以及死亡危險(xiǎn)因素。

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E-mail:guanjianlong@medmail.com.cn

The clinical features of patients with microscopic polyangiitis and analysis of the risk factors of death

ZOU Jun, GUAN Jian-long△

(Department of Immunology and Rheumatology,Huadong Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China)

ObjectiveTo observe the clinical characteristics and risk factors of patients with microscopic polyangiitis (MPA) in a Chinese cohort.MethodsThe medical records were reviewed of all hospitalized patients and outpatients with MPA in Division of Rheumatology,Huadong hospital,Fudan University from Sep., 2012 to Apr., 2016.We evaluated their clinical features including anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) status and organ involvement,treatment and survival.Cumulative patient survival was calculated using the Kaplan-Meier method.ResultsA total of 20 patients with MPA included,male 9 and female 11.The median age at diagnosis was 71 years (interquartile range 65-78 years),after a median follow-up of 9 months (interquartile range 5.5-22.8 months).Thirteen patients presented with fever as the initial symptom,8 patients with high fever above 39.1 ℃.Chest computed tomography revealed 12 patients with lung involvement,and majority (11 cases) with interstitial inflammation changes.Seventeen patients were myeloperoxidase-ANCA (MPO-ANCA) positive,and 4 patients were peroxidase-3-ANCA (PR3-ANCA) positive.The mean initial daily glucocorticoid dose was 61 mg initially (prednisone or equivalent).Hemodialysis was implemented in 2 patients.Eighteen cases received concomitant immunosupressants.Four deaths were reported during the observation period.Kaplan-Meier identified a higher serum creatinine at onset and positive PR3-ANCA as factors with higher risk of death.ConclusionsMPA mainly affect elderly people,age at onset was elder than reported in western country.Fever is one of common manifestations initially.Lung involvement is frequent,mainly as interstitial pneumonitis.High levels of serum creatinine and PR3-ANCA positivity are associated with risk of death.

microscopic polyangiitis;myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody;outcomes;risk factor of death

R543.5

Adoi: 10.3969/j.issn.1672-8467.2016.05.008

2016-05-19;編輯:王蔚)