黃慧，李洪艷，鄒偉

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自噬在肝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用中的研究進(jìn)展

黃慧1,2，李洪艷1,2，鄒偉1,2

1 遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，遼寧大連116081 2 遼寧省生物技術(shù)與分子藥物研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧大連 116081

肝臟是人體最大的消化腺，也是最主要的代謝器官。自20世紀(jì)60年代，人們?cè)诟闻K溶酶體的研究中提出“自噬”這一概念時(shí)，就發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)水平與激素影響自噬活動(dòng)。近年來(lái)的研究表明，自噬不僅是正常的生理過(guò)程，也參與許多病理過(guò)程的調(diào)節(jié)。本文介紹了自噬在健康肝臟中維持穩(wěn)態(tài)的作用，旨在為肝臟生理學(xué)及自噬失調(diào)相關(guān)疾病的治療提供新思路。

肝臟，穩(wěn)態(tài)，自噬，代謝，調(diào)節(jié)

自噬 (Autophagy) 是細(xì)胞內(nèi)的成分在溶酶體中降解的一系列分子反應(yīng)[1]。錯(cuò)誤合成的蛋白質(zhì)或受到損傷的細(xì)胞器在產(chǎn)生毒性效應(yīng)之前需要被清除[2]。自噬具有清除受損的細(xì)胞內(nèi)成分或者對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行質(zhì)控的功能。事實(shí)上，即使胞內(nèi)的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器沒(méi)有受到損傷，它們還是會(huì)進(jìn)行某種程度的合成和降解。這種過(guò)程能維持細(xì)胞的自我更新并防止細(xì)胞因受損而無(wú)法正常發(fā)揮作用。此外，通過(guò)自噬降解的大分子物質(zhì)能夠產(chǎn)生可以循環(huán)利用的氨基酸、游離的脂肪酸和部分碳水化合物，當(dāng)細(xì)胞缺少營(yíng)養(yǎng)時(shí)，它們可以重新合成新的細(xì)胞內(nèi)成分或進(jìn)一步氧化產(chǎn)生ATP[3]。因此，自噬是細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、存活和自我平衡的重要途徑。

眾所周知，肝臟是人體最大的消化腺，也是最重要的代謝器官。肝臟內(nèi)的穩(wěn)態(tài)依賴(lài)于大分子物質(zhì)生物合成和分解代謝間的平衡。自噬就是細(xì)胞用來(lái)達(dá)到這種動(dòng)態(tài)平衡的重要機(jī)制之一，它是普遍存在于大部分真核細(xì)胞中的一種現(xiàn)象，從酵母到人類(lèi)存在著共同的自噬分子調(diào)控機(jī)制。有趣的是，它能夠保護(hù)細(xì)胞，也能造成細(xì)胞損傷，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和疾病中起著重要的作用。通過(guò)自噬來(lái)維持肝穩(wěn)態(tài)對(duì)其功能的正常發(fā)揮至關(guān)重要。自噬既可以在生理?xiàng)l件下保護(hù)肝細(xì)胞，也可以在多種病理?xiàng)l件下影響肝細(xì)胞[4-6]。因此，從自噬的角度認(rèn)識(shí)肝穩(wěn)態(tài)，為了解肝病發(fā)生的機(jī)制提供新的思路。

1 肝細(xì)胞的自噬種類(lèi)及特征

近年來(lái)大量文獻(xiàn)顯示自噬參與肝細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持和病變的發(fā)生過(guò)程[7-8]。人們將肝細(xì)胞自噬分為3種類(lèi)型：巨自噬 (Macroautophagy)，微自噬 (Microautophagy) 和分子伴侶介導(dǎo)的自噬 (Chaperone-mediated autophagy, CMA)。此外，根據(jù)激活方式的不同，自噬又可以分為“組成型”自噬 (持續(xù)激活) 和“誘導(dǎo)型”自噬 (受到刺激后激活)。代謝物質(zhì)被大量的隨機(jī)分配或選擇性的 (被運(yùn)送分子具有特異性靶點(diǎn))運(yùn)送至溶酶體中降解。

巨自噬是自噬中最主要的也是研究的最為廣泛的類(lèi)型。巨自噬中，吞噬小泡能將胞質(zhì)內(nèi)的可溶性物質(zhì)和細(xì)胞器包繞形成自噬小體，一旦自噬小體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，就會(huì)將胞質(zhì)內(nèi)成分隔離并降解，促進(jìn)氨基酸和脂肪酸等小分子物質(zhì)的循環(huán)利用 (圖1)。自噬小體的形成也是巨自噬區(qū)別于其他途徑的特別之處。巨自噬能參與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的代謝過(guò)程，而且在肝癌細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[9]。巨自噬能夠降解特定的細(xì)胞器，如線(xiàn)粒體，過(guò)氧化物酶體和脂質(zhì)體等。在巨自噬過(guò)程的不同階段，大約有30多種自噬相關(guān)基因表達(dá)的蛋白產(chǎn)物組裝成功能性蛋白復(fù)合物協(xié)同發(fā)揮作用[10-11]。巨自噬的最后一步與其他途徑相同，即將溶酶體降解循環(huán)的產(chǎn)物運(yùn)送至細(xì)胞質(zhì)中。Yang等早在2007年就在酵母菌中鑒定了位于溶酶體膜上參與循環(huán)過(guò)程的通透酶，但是這些酶的同系物在哺乳動(dòng)物中的鑒定研究才剛剛開(kāi)始[12]。Zoncu等2011年發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)節(jié)參與自噬活動(dòng)的復(fù)合物能夠檢測(cè)到溶酶體中釋放的氨基酸和糖類(lèi)等物質(zhì)。例如，哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，起負(fù)調(diào)控作用的雷帕霉素 (mTOR) 靶點(diǎn)就是巨自噬中最有特征的因子，它位于溶酶體的表面，受自噬內(nèi)涵體釋放的氨基酸和葡萄糖調(diào)控[13]。

圖1 肝細(xì)胞的自噬類(lèi)型

最初，人們認(rèn)為巨自噬只有在饑餓等應(yīng)激條件下才會(huì)被激活。然而，在非應(yīng)激條件下，巨自噬同樣能對(duì)肝臟產(chǎn)生影響。由于巨自噬過(guò)程在基因水平被阻斷，從而導(dǎo)致受損細(xì)胞器和蛋白質(zhì)的積累，因此肝細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持需要巨自噬過(guò)程持續(xù)發(fā)生[14]。在大多數(shù)器官中，不同的刺激 (如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，缺氧，氧化應(yīng)激，DNA損傷等) 可以通過(guò)不同的信號(hào)通路激活巨自噬途徑，其中包括JNK、CaMKK、LKB、AKt、Sirt1、PERK、PDGF、AMPK以及p53介導(dǎo)的信號(hào)通路[15]。

微自噬發(fā)生時(shí)，溶酶體膜內(nèi)陷將待降解的物質(zhì)包裹并內(nèi)化[16](圖1)。早在1998年，Sakai等研究發(fā)現(xiàn)，參與巨自噬過(guò)程的基因都是高度保守的，與之不同的是，酵母菌中參與微自噬的基因在哺乳動(dòng)物中并不保守[17]，那么哺乳動(dòng)物中是否發(fā)生了微自噬過(guò)程，這種保守性的缺失引起了人們的質(zhì)疑。然而，2011年，Sahu等研究發(fā)現(xiàn)，類(lèi)似于微自噬的過(guò)程在肝細(xì)胞等哺乳動(dòng)物細(xì)胞的晚期內(nèi)涵體中發(fā)生[18]。內(nèi)涵體發(fā)生微自噬需要ESCRT (endosomal sorting complex required for transport, ESCRT) 復(fù)合物參與形成內(nèi)吞小泡，以完成質(zhì)膜蛋白的內(nèi)化和循環(huán)[18]。盡管微自噬過(guò)程在肝臟中首先被發(fā)現(xiàn)，但是肝細(xì)胞微自噬的分子機(jī)制目前仍不清楚。

肝自噬的第3種類(lèi)型是分子伴侶介導(dǎo)的自噬 (CMA)，與其他方式相比，CMA具有不同的特點(diǎn)，即分子伴侶[19]在胞漿中識(shí)別底物蛋白并通過(guò)復(fù)雜的易位跨膜將底物運(yùn)送至溶酶體中，自噬過(guò)程中不涉及膜重組過(guò)程。Cuervo等研究發(fā)現(xiàn)[20-21]，CMA能將哺乳動(dòng)物細(xì)胞中30%含有KFERQ基序的蛋白運(yùn)送到溶酶體中，在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，底物蛋白需要進(jìn)行折疊，折疊后的蛋白才能穿過(guò)溶酶體雙層膜。其中LAMP-2A和持續(xù)表達(dá)的分子伴侶Hsc70在CMA中發(fā)揮重要作用[20,22-23]。分子伴侶Hsc70能特異性的識(shí)別胞質(zhì)內(nèi)含有KFERQ基序的蛋白，折疊后的蛋白通過(guò)多聚復(fù)合物被運(yùn)送至溶酶體，與溶酶體膜上的受體蛋白Lamp-2A結(jié)合，隨后被降解 (圖1)。CMA最初在體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中被鑒定，但是CMA對(duì)肝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)卻是十分重要的。當(dāng)肝細(xì)胞處于長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)剝奪、氧化應(yīng)激和蛋白毒性等不同損傷時(shí)，CMA作為細(xì)胞反應(yīng)的一部分表達(dá)上調(diào)[24-25]。Codogno等新近發(fā)現(xiàn)，CMA能調(diào)控由營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)改變或衰老引起的受損蛋白質(zhì)的降解，揭示CMA在脂類(lèi)和碳水化合物代謝過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[26]。但是，到目前為止，其分子機(jī)制尚未可知。

2 自噬在肝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用

自從de Duve發(fā)現(xiàn)饑餓和胰高血糖素能引起肝細(xì)胞自噬這一現(xiàn)象開(kāi)始，細(xì)胞代謝就和自噬過(guò)程密切相關(guān)[27]。對(duì)有機(jī)體來(lái)說(shuō)，肝臟對(duì)代謝穩(wěn)態(tài)的維持和能量平衡發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。新近研究表明，肝細(xì)胞自噬過(guò)程被破壞會(huì)引起肥胖、脂肪肝等代謝失調(diào)相關(guān)疾病[28]。因此，了解肝細(xì)胞自噬調(diào)控肝臟代謝的分子機(jī)制顯得尤為重要。近年研究發(fā)現(xiàn)，自噬主要通過(guò)如下3種機(jī)制幫助肝臟維持穩(wěn)態(tài)。

2.1 自噬在維持肝細(xì)胞能量平衡中的作用

Ezaki等研究發(fā)現(xiàn)，在處于饑餓狀態(tài)的前4?6 h，肝細(xì)胞中的巨自噬就被廣泛激活。溶酶體降解蛋白質(zhì)產(chǎn)生的氨基酸可進(jìn)入三羧酸循環(huán)用于ATP的產(chǎn)生或糖異生過(guò)程[7]。對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)，在由胎盤(pán)輸送營(yíng)養(yǎng)和泌乳期之間的這段關(guān)鍵時(shí)期，自噬過(guò)程的誘導(dǎo)對(duì)新生兒適應(yīng)饑餓環(huán)境非常重要。而對(duì)于肝臟中自噬基因缺陷型小鼠來(lái)說(shuō)，由于饑餓誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)水解和脂類(lèi)水解不能發(fā)生，所以它們不具備適應(yīng)饑餓的能力，從而導(dǎo)致新生小鼠能量代謝失衡[14]。這種失衡進(jìn)一步受到線(xiàn)粒體功能的威脅，線(xiàn)粒體對(duì)脂質(zhì)的β氧化作用至關(guān)重要，然而由于自噬引起細(xì)胞器轉(zhuǎn)換效率降低，使線(xiàn)粒體的功能受到損傷[14]。

循環(huán)中糖原的增多以及胰島素和氨基酸水平的降低能夠在饑餓狀態(tài)下促進(jìn)肝臟巨自噬過(guò)程的激活，而且糖原、胰島素和氨基酸是肝臟巨自噬過(guò)程有效的抑制劑[27]。當(dāng)饑餓8 h時(shí)，肝臟中巨自噬降解的蛋白質(zhì)減少，同時(shí)逐漸激活CMA過(guò)程，該過(guò)程能在營(yíng)養(yǎng)剝奪24 h時(shí)達(dá)到最佳狀態(tài)并持續(xù)激活3 d，此時(shí)它作為氨基酸的內(nèi)源性來(lái)源發(fā)揮作用[29]。2014年，Schneider等在缺失CMA模型的研究中發(fā)現(xiàn)，在饑餓期間若不能激活CMA途徑，會(huì)導(dǎo)致肝臟代謝的能量失衡[21]。對(duì)于饑餓誘導(dǎo)CMA的機(jī)制目前尚未可知，但是，視黃酸受體α (RABα) 介導(dǎo)的信號(hào)通路是目前調(diào)節(jié)CMA活動(dòng)的唯一途徑[30]。

盡管到目前為止，人們對(duì)蛋白質(zhì)降解的研究最為深入，但是近年來(lái)，自噬對(duì)肝臟內(nèi)以其他形式儲(chǔ)存能量的物質(zhì)的降解也引起了人們的廣泛關(guān)注。溶酶體上含有不同類(lèi)型的水解酶，不僅能降解蛋白質(zhì)，還能降解碳水化合物，脂質(zhì)和核酸。當(dāng)機(jī)體不能通過(guò)正常飲食攝取葡萄糖時(shí)，肝臟中儲(chǔ)存的糖原就成為了葡萄糖的重要來(lái)源。Hers早在1963年發(fā)現(xiàn)，在饑餓期間，糖原通過(guò)巨自噬或微自噬的方式被運(yùn)送至溶酶體，被溶酶體上的酸性α-葡萄糖苷酶降解[31]，這個(gè)過(guò)程也被稱(chēng)為糖自噬 (Glycophagy)。Stbd1蛋白的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了人們對(duì)糖自噬的認(rèn)識(shí)。Stbd1是底物識(shí)別受體，它通過(guò)與自噬相關(guān)蛋白GABARAPL1相互作用從而將糖原運(yùn)送至自噬小體[32]。然而，細(xì)胞感知葡萄糖水平下降并選擇糖自噬的機(jī)制目前仍不清楚。早在2009年，Takikita等發(fā)現(xiàn)，在酵母菌的液泡中，巨自噬也參與了糖原的運(yùn)送和降解過(guò)程[33]，但是哺乳動(dòng)物中是否也存在這一過(guò)程目前尚未可知。新近研究表明，cAMP和mTOR信號(hào)通路都能夠調(diào)節(jié)新生肝臟糖自噬的過(guò)程[34]，并且生長(zhǎng)激素和肝臟葡萄糖調(diào)節(jié)之間存在一定聯(lián)系[35]。

近年來(lái)，溶酶體對(duì)肝臟脂質(zhì)的降解獲得了同樣的關(guān)注。Singh等曾經(jīng)觀察到，饑餓8 h肝細(xì)胞中持續(xù)發(fā)生了巨自噬過(guò)程，但是從自噬小體中分離出的物質(zhì)是脂質(zhì)[36]。脂質(zhì)存在于自噬小體內(nèi)并被運(yùn)送至溶酶體，通過(guò)選擇性的方式被溶酶體內(nèi)的水解酶分解，此后稱(chēng)這種方式為巨噬脂 (Lipophagy)[36]。溶酶體介導(dǎo)的脂解是脂肪分解過(guò)程的一個(gè)分支，它是由胞質(zhì)腔內(nèi)的酯酶來(lái)完成的，不依賴(lài)于溶酶體內(nèi)的脂肪酶。O'Rourke等指出，饑餓激活了肝細(xì)胞內(nèi)一個(gè)完整的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，以為自噬/溶酶體系統(tǒng)完成脂類(lèi)貨物的運(yùn)送和加工做好準(zhǔn)備[37]。盡管溶酶體中的脂類(lèi)自噬在全部脂解的正常水平以下，但是它能夠阻止肝臟中的脂肪大量積累，從而防止由日常膳食引起的脂肪負(fù)荷[36]。牛黃熊去氧膽酸 (Tauroursodeoxycholic acid, TUDCA) 是肥胖時(shí)能量代謝的重要調(diào)節(jié)因子，Guo等新近發(fā)現(xiàn)，注射TUDCA的肥胖小鼠體重減少，血糖降低，對(duì)胰島素的敏感性增加。此外，TUDCA還能使肥胖小鼠肝臟中異常的自噬功能恢復(fù)正常，改善肥胖小鼠的糖脂代謝失衡[38]。有趣的是，由巨自噬介導(dǎo)的脂肪轉(zhuǎn)移不只在肝細(xì)胞中發(fā)生。脂類(lèi)自噬對(duì)肝臟星形細(xì)胞的激活也至關(guān)重要，是肝臟纖維化的關(guān)鍵過(guò)程之一[8]，因此可以通過(guò)瞬時(shí)阻斷自噬過(guò)程的方法為肝臟纖維化的治療提供新的策略。

2.2 自噬參與線(xiàn)粒體更新

線(xiàn)粒體是細(xì)胞內(nèi)ATP的主要來(lái)源，肝細(xì)胞能量平衡的維持與線(xiàn)粒體功能密切相關(guān)。當(dāng)受到活性氧損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的多種結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生改變，其中線(xiàn)粒體最為嚴(yán)重，通過(guò)改變自噬的方式可以使其降解，這一過(guò)程又稱(chēng)為線(xiàn)粒體自噬 (Mitophagy)[39]。線(xiàn)粒體自噬可以防止ATP合成酶生成ATP，同時(shí)可以限制自由基的產(chǎn)生。通過(guò)這種方式恢復(fù)能量平衡，可以阻止細(xì)胞死亡途徑被激活從而減少細(xì)胞損傷。

研究表明，線(xiàn)粒體自噬過(guò)程中擁有識(shí)別和清除共同存在的機(jī)制[40-41]。例如，PINK1/PARKIN信號(hào)通路在線(xiàn)粒體膜去極化之后被激活，當(dāng)膜受到損傷后會(huì)導(dǎo)致PINK1積聚在線(xiàn)粒體膜表面，將泛素連接酶PARKIN招募到膜上。被PARKIN泛素化的蛋白作為ATG識(shí)別和線(xiàn)粒體自噬的標(biāo)記[42]，PARKIN引起的蛋白質(zhì)降解能防止線(xiàn)粒體成球狀積累，在損傷的肝臟中能觀察到受損的線(xiàn)粒體分離的現(xiàn)象[43]。當(dāng)自噬過(guò)程受到破壞時(shí)，溶酶體能直接與球狀線(xiàn)粒體融合，以作為線(xiàn)粒體降解后的替代機(jī)制[44]。Wu等新近指出，在缺氧和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)發(fā)生改變時(shí)，其他的受體，如BCL2、BNIP3、NIX和FUNDC1等同樣會(huì)激活線(xiàn)粒體自噬過(guò)程[44]。線(xiàn)粒體自噬存在不同的類(lèi)型，哪些特定的類(lèi)型更傾向于參與細(xì)胞質(zhì)控，哪些類(lèi)型更易于改變線(xiàn)粒體功能，未來(lái)關(guān)于線(xiàn)粒體自噬不同類(lèi)型之間的比較研究能幫助人們更深入地理解這些問(wèn)題。

2.3 自噬參與肝細(xì)胞酶的降解

自噬除了能夠分解儲(chǔ)存的能量之外，還可以通過(guò)降解肝細(xì)胞代謝過(guò)程中的酶來(lái)調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的能量平衡。然而，由于CMA能夠靶向的降解單一的蛋白質(zhì)，因此在調(diào)節(jié)肝細(xì)胞酶的降解過(guò)程中CMA具有重要作用。事實(shí)上，糖酵解的關(guān)鍵酶已經(jīng)通過(guò)選擇性自噬途徑進(jìn)行了蛋白質(zhì)水解[29-45]。在細(xì)胞代謝過(guò)程中，通過(guò)巨自噬降解的調(diào)節(jié)蛋白在肝臟代謝的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中也起到了一定作用，比如p62[46]。在肝臟缺陷型小鼠中，由于p62蛋白的積累，導(dǎo)致部分的代謝過(guò)程受到了破壞，因?yàn)榕c野生型小鼠相比，缺失p62的小鼠呈現(xiàn)出喪失自噬過(guò)程的表型[47]。

自噬和酶水解之間的關(guān)系是在腫瘤細(xì)胞代謝過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)的。近年來(lái)的研究證明了CMA和腫瘤代謝之間復(fù)雜的相互作用。本室前期研究發(fā)現(xiàn)，胞膜窖標(biāo)志蛋白窖蛋白-1 (Caveolin-1，Cav-1) 與腫瘤細(xì)胞的自噬密切相關(guān)[48]。Cav-1的缺乏促進(jìn)自噬標(biāo)記物的表達(dá)。例如，讓hTERT-fibroblasts (人類(lèi)無(wú)限增殖的成纖維細(xì)胞) 經(jīng)受缺氧，用Cav-1的抗體或自噬標(biāo)記物(LC3A/B和ATG16L) 的抗體和線(xiàn)粒體自噬的標(biāo)記物(BNIP3和BNIP3L) 抗體標(biāo)記，結(jié)果表明，在纖維母細(xì)胞中，低氧誘導(dǎo)的自噬和線(xiàn)粒體自噬標(biāo)記物的表達(dá)，與Cav-1的下調(diào)有直接關(guān) 聯(lián)[49]。另外，Cav-1在自噬標(biāo)志蛋白LC3B引起的肺氣腫細(xì)胞凋亡過(guò)程中，起著非常重要的作用[50]。同時(shí)，本實(shí)驗(yàn)室新近研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)全基因組表達(dá)譜芯片的方法研究肝癌細(xì)胞自噬前后的基因表達(dá)變化，結(jié)果顯示，自噬后增殖凋亡相關(guān)的信號(hào)通路PI3K/Akt發(fā)生差異表達(dá)變化，說(shuō)明自噬可能通過(guò)影響PI3K/Akt及相關(guān)信號(hào)通路參與肝癌細(xì)胞的代謝調(diào)控 (結(jié)果尚未發(fā)表)。Kon等研究發(fā)現(xiàn)，在超過(guò)14種類(lèi)型的腫瘤中，CMA均上調(diào)，阻斷CMA途徑后腫瘤生長(zhǎng)速度減慢，并且顯著降低了腫瘤的轉(zhuǎn)移頻率[51]。

盡管在腫瘤細(xì)胞中首先發(fā)現(xiàn)CMA和細(xì)胞代謝之間的關(guān)系，但是Schneider等新近研究表明，哺乳動(dòng)物肝細(xì)胞中，在正常狀態(tài)和饑餓條件下阻斷CMA途徑對(duì)參與碳水化合物和氨基酸代謝過(guò)程中酶的調(diào)節(jié)具有重要的生理作 用[13]。Schneider等從肝臟中分離出多種的溶酶體，它們參與不同類(lèi)型的CMA過(guò)程，對(duì)這些溶酶體進(jìn)行蛋白組學(xué)的比較分析，結(jié)果表明，超過(guò)40%的蛋白質(zhì)作為CMA的底物參與代謝過(guò)程，其中約2/3的蛋白質(zhì)參與碳水化合物和脂類(lèi)代謝[21]。由于肝臟無(wú)法進(jìn)行CMA過(guò)程，因此糖酵解相關(guān)酶的表達(dá)上調(diào)，如GAPDH、PK、醛縮酶A、蘋(píng)果酸脫氫酶1或烯醇化酶1，因此會(huì)導(dǎo)致肝臟的基礎(chǔ)糖酵解水平升高。肝臟持續(xù)消耗葡萄糖會(huì)導(dǎo)致糖異生過(guò)程的缺失和肝糖原的缺乏。而且在饑餓條件下，CMA的缺失尤為明顯，此時(shí)，CMA會(huì)降解糖酵解相關(guān)酶，以減少肝臟中葡萄糖的消耗。

當(dāng)肝臟不能進(jìn)行CMA時(shí)，糖酵解持續(xù)發(fā)生會(huì)造成機(jī)體的能量失衡，同時(shí)會(huì)引起周?chē)窘M織的損耗[21]。如果未能及時(shí)調(diào)動(dòng)肝臟中的脂類(lèi)會(huì)引起部分周?chē)窘M織的減少。脂肪生成酶被CMA降解后表達(dá)上調(diào)，盡管這能夠顯著促進(jìn)缺失CMA肝臟中的脂肪變性，但是，Kaushik等新近研究表明，脂肪積累主要是由于脂肪不能被及時(shí)分解所導(dǎo)致的[52]。在這種情況下，為了控制脂肪的分解過(guò)程，CMA的作用底物由酶轉(zhuǎn)變成肝臟中覆蓋在脂滴表面的蛋白，即周脂素2 (Perilipin 2) 和周脂素3 (Perilipin 3)。在脂解過(guò)程中，需要移除一部分周脂素以允許胞質(zhì)中的自噬相關(guān)蛋白和脂肪酶進(jìn)入脂滴中心完成巨噬脂和脂解過(guò)程。移除周脂素的過(guò)程需要Hsc70的識(shí)別和磷酸化過(guò)程，隨后將它們運(yùn)送到溶酶體中降解[52]。如果CMA過(guò)程中溶酶體上的受體是消融的，Hsc70和周脂素仍能堅(jiān)持與脂滴表面結(jié)合，以阻止脂解過(guò)程的發(fā)生。CMA對(duì)周脂素的降解可以在饑餓狀態(tài)下發(fā)生，以動(dòng)員肝臟脂質(zhì)被周?chē)M織利用，也可以在脂肪持續(xù)生成時(shí)發(fā)生，以防止過(guò)度攝食對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性效應(yīng)[52]。

綜上所述，CMA過(guò)程對(duì)肝臟穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要，同時(shí)它是肝臟適應(yīng)營(yíng)養(yǎng)變化時(shí)的重要組成部分。

3 小結(jié)與展望

自噬不僅能在饑餓時(shí)為機(jī)體提供能量，它與肝臟生理之間的復(fù)雜聯(lián)系更為重要。自噬還具有一系列新功能，其中包括對(duì)肝臟代謝的整體調(diào)控以及對(duì)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的質(zhì)控。肝細(xì)胞自噬的復(fù)雜性不僅因?yàn)樗诓煌纳磉^(guò)程中發(fā)揮不同的作用，還因?yàn)橛卸嘀貦C(jī)制參與該過(guò)程的調(diào)節(jié)。因此，需要進(jìn)一步研究自噬在不同生理過(guò)程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。靶向改變相關(guān)疾病中的自噬途徑，將為臨床上肝臟自噬失調(diào)相關(guān)疾病的治療提供新思路。

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(本文責(zé)編 陳宏宇)

Progress of autophagy in regulating liver homeostasis

Hui Huang1,2, Hongyan Li1,2, and Wei Zou1,2

1,,116081,,2,116081,,

Liver is the largest human digestive gland and the most important metabolic organ. When autophagy was proposed during studying liver lysosomes in the 1960s, it was found that nutrient levels and hormones could influence autophagy activity. Recent studies show that autophagy is not only normal physiological processes, but also involved in the regulation of many pathological processes. This article summarizes the role of liver autophagy in the maintenance of homeostasis in the healthy liver, and provides new ideas for liver physiology and treating diseases associated with autophagy disorders.

liver, homeostasis, autophagy, metabolism, regulation

December 30, 2015; Accepted: February 26, 2016

Wei Zou. Tel/Fax: +86-411-8582-7080; E-mail: weizou60@126.com

Supported by:National Natural Science Foundation of China (No. 30570225), Liaoning Science and Technology Project (No. 2015020568).

國(guó)家自然科學(xué)基金 (No. 30570225)，遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目 (No. 2015020568) 資助。

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-03-11 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1998.Q.20160311.1119.001.html

黃慧, 李洪艷, 鄒偉. 自噬在肝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用中的研究進(jìn)展. 生物工程學(xué)報(bào), 2016, 32(9): 1185–1193.

Huang H, Li HY, Zou W. Progress of autophagy in regulating liver homeostasis. Chin J Biotech, 2016, 32(9): 1185–1193.