彭文旭

(遵義市第一人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學科，貴州　遵義　563000)

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阿侖膦酸鈉對老年骨質(zhì)疏松患者血清IL-8、IL-10及TNF-α水平的影響

彭文旭

(遵義市第一人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學科，貴州遵義563000)

目的探究阿侖膦酸鈉對老年骨質(zhì)疏松患者血清白介素(IL)-8、IL-10及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平影響。方法原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者96例，根據(jù)不同用藥隨機分為觀察組(阿侖膦酸鈉)和對照組(碳酸鈣D3)，每組48例，治療8 w，檢測治療前后血清IL-8、IL-10、TNF-α水平、VAS評分及股骨頸BMD，進而對疼痛狀況及安全性進行分析。結(jié)果與對照組同時間點比較，觀察組患者血清IL-8、TNF-α水平及VAS評分均明顯降低(P<0.05)，IL-10、股骨頸BMD均升高(P<0.05)，在治療后8 w更加顯著(P<0.01)，疼痛改善更具優(yōu)勢(P<0.05)，安全性高。結(jié)論阿侖膦酸鈉能有效降低老年骨質(zhì)疏松患者促炎性細胞因子，顯著改善骨痛，增加骨密度，安全性高。

骨質(zhì)疏松；阿倫膦酸鈉；IL-8；IL-10；TNF-α

骨質(zhì)疏松(OP)以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨的脆性增加，易于發(fā)生骨折〔1〕。OP性骨折降低了老年患者的生活質(zhì)量、增加其醫(yī)療費用的支出，不僅造成心理的傷害，還為家庭和社會增加了經(jīng)濟負擔。阿侖膦酸鈉是強有力的二磷酸鹽制劑，可抑制骨質(zhì)吸收，并可增加骨密度(BMD)，降低骨折危險性〔2〕，是防治OP的主要藥物。本研究旨在探究阿倫磷酸鈉對老年OP患者血清白細胞介素(IL)-8、IL-10及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平的影響，對其安全性進行評估。

1　資料和方法

1.1一般資料選取2013年2月至2015年6月在我院接受治療的96例老年原發(fā)性O(shè)P，依據(jù)隨機數(shù)字表法分成觀察組和對照組，每組48例。觀察組男29例，女19例，年齡60～76歲，平均(65.8±8.4)歲，平均體重指數(shù)(BMI)(22.6±3.1)kg/m2，平均病程(5.1±1.6)年，12例發(fā)生過骨折；對照組男32例，女16例，年齡61～75歲，平均(66.7±7.6)歲，平均BMI(23.2±2.8)kg/m2，平均病程(5.5±1.2)年，10例發(fā)生過骨折。兩組性別、年齡、病程、BMI及骨折發(fā)生情況無顯著性差異(P>0.05)，有可比性。

1.2納入標準均測量股骨頸骨密度(BMD)，符合中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會制定的原發(fā)性骨質(zhì)疏松診治指南(2011年)〔3〕的診斷標準；有明顯腰背或髖膝部等骨關(guān)節(jié)疼痛且入選前6個月內(nèi)未服用影響骨代謝的藥物；年齡>60歲，男女不限；經(jīng)本院醫(yī)學倫理會審核通過，并獲知情同意。

1.3排除標準合并甲狀旁腺、甲狀腺等影響機體骨代謝的內(nèi)分泌疾病；各種先天性骨代謝異常的疾病；類風濕關(guān)節(jié)炎等引起骨關(guān)節(jié)疼痛的免疫性疾??；嚴重胸腰椎壓縮骨折以及脊柱變形；多發(fā)性骨髓瘤、骨腫瘤等惡性疾病；有嚴重的心臟、血液、神經(jīng)等內(nèi)臟系統(tǒng)疾病；癡呆或精神障礙及不能配合測試者。

1.4方法

1.4.1治療方法對照組常規(guī)口服碳酸鈣D3(鈣爾奇，江蘇惠氏制藥有限公司，國藥準字：H10950029)，每次600 mg，每日1次；觀察組在此基礎(chǔ)上給予阿侖膦酸鈉片(海南中和藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20067659)口服，每次10 mg，每日1次。2組均以4 w為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.4.2觀察指標采用EXA3000數(shù)字雙能X射線骨密度儀(澳思托醫(yī)療器械(上海)有限公司)測定治療前后患者股骨頸BMD，結(jié)果用g/cm2表示；禁食12 h后，采空腹靜脈血5 ml，以3 000 r/min速度離心5 min，分離血清后，置于-20℃保存，采用放射免疫測定法對治療前后患者血清IL-8、IL-10及TNF-α水平進行測定，試劑由上海邦奕生物科技有限公司提供，所有標本均一次性完成；采用視覺模擬評分法(VAS)評價骨關(guān)節(jié)疼痛程度進行評估：0分，無痛，1～3分，輕度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～10分，重度疼痛〔4〕。

1.4.3療效標準評價療效判定：顯效，VAS評分<2分，疼痛明顯減輕甚至消失，不影響睡眠；有效，VAS評分<5分，活動時疼痛減輕，睡眠改善；無效，VAS評分≥6分，疼痛癥狀無明顯緩解甚至有所加重。有效治愈率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.4安全性評估實驗室檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能等；骨骼X線片：與OP相關(guān)的骨骼影像學的改變；各種服藥后的不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計學方法使用SPSS17.0軟件計量資料，采用單因素方差分析及LSD法，等級資料，采用秩和檢驗。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者血清IL-8、IL-10及TNF-α水平變化與治療前比較，兩組患者血清IL-8、TNF-α水平均降低(P<0.05)，IL-10升高(P<0.05)；與對照組同時間點比較，觀察組患者血清IL-8、TNF-α水平均明顯降低(P<0.05)，IL-10升高(P<0.05)，治療后8 w更加顯著(P<0.01)。見表1。

2.2兩組VAS評分及股骨頸BMD變化與治療前比較，兩組患者VAS評分降低(P<0.05)，股骨頸BMD升高(P<0.05)；與對照組同時間點比較，觀察組患者VAS評分降低(P<0.05)，股骨頸BMD升高(P<0.05)，在治療后8 w更加明顯(P<0.01)，見表2。

組別時間點IL-8(ng/L)IL-10(μg/L)TNF-α(ng/L)觀察組治療前426.1±54.621.3±2.75.8±2.1治療后4w386.8±48.31)2)26.7±3.11)2)4.7±2.61)2)治療后8w341.2±37.71)3)34.5±4.61)3)4.1±1.81)3)對照組治療前416.4±51.322.1±2.55.7±2.5治療后4w392.3±46.21)24.8±2.91)5.3±2.41)治療后8w364.9±40.81)29.6±3.81)4.8±1.91)

與治療前比較:1)P<0.05；與對照組同時間點比較:2)P<0.05，3)P<0.01；下表同

表2　兩組VAS評分及股骨頸BMD比較

2.3兩組臨床療效比較經(jīng)8 w治療后，觀察組有效治愈率為(91.67%，顯效29例，有效15例，無效4例)；顯著高于對照組(77.08%，顯效14例，有效23例，無效11例；Z=-3.162，P=0.002)。

2.4安全性研究過程中所有患者均未發(fā)生新骨折和肝、腎功能損傷等其他嚴重不良事件，觀察組發(fā)生2例惡心，1例頭暈；對照組發(fā)生3例惡心，未予停藥，3 d內(nèi)癥狀均可自行緩解。

3　討　論

人體骨代謝是一個復(fù)雜的過程，是破骨細胞(OC)吸收舊骨和成骨細胞(OB)形成新骨的動態(tài)平衡的過程〔5〕，一旦這種平衡被打破，破骨作用遠遠大于成骨作用，將會導致OP。臨床上按照病因?qū)P分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，繼發(fā)性O(shè)P常由內(nèi)分泌代謝病包括甲狀旁腺功能亢進癥、甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)、甲狀腺功能減低癥(簡稱甲減)、糖尿病、庫欣綜合征、生長激素缺乏癥、性腺功能減退癥等〔6〕或全身性疾病引起，而原發(fā)性O(shè)P病因尚不明確。OP引發(fā)的臨床并發(fā)癥如OP性骨折、慢性骨痛、肌無力等〔7〕，嚴重危害老年人晚年的心身健康。目前，關(guān)于OP的預(yù)防和治療主要包括以下幾點：①生活方式的調(diào)整，提倡高鉀、高鈣和高非飽和脂肪酸飲食，戒煙忌酒，加強運動鍛煉等；②補充鈣劑和維生素D，推薦每日元素鈣的攝入量達800～1 200 mg，同時補充維生素D 400～600 IU；③藥物治療：抗骨吸收的藥物，如降鈣素、維生素D、雌激素、雙膦酸鹽等。增加骨形成的藥物，如氟化物、甲狀旁腺素等。促進骨形成和抑制骨吸收雙重作用的藥物，雷奈酸鍶〔8〕；促進成骨細胞的藥物；④物理治療：日光浴和低頻脈沖作為新型的物理治療OP的手段漸漸被關(guān)注。

雙膦酸鹽是目前臨床上治療OP的首選藥物，能夠靶向性地沉積在骨骼中，緊密吸附在骨的羥基磷灰石表面，與之結(jié)合并選擇性聚積在OC周圍〔9〕；同時通過干擾OC的附著以及誘導OC的凋亡等途徑來降低骨折的風險。阿侖膦酸鈉對OC的影響主要體現(xiàn)以下三個方面：①抑制成熟OC的骨吸收功能；②延長OC活化后啟動的細胞間過程；③改變了OC活化的性質(zhì)。阿侖膦酸鈉抗骨吸收主要作用在骨小梁，抑制OC活性，延緩骨羥基磷灰石晶體的溶解，降低了骨的轉(zhuǎn)換率，故能增加OP患者的BMD和緩解骨關(guān)節(jié)疼痛。本文結(jié)果佐證了阿侖膦酸鈉能夠促進OP患者BMD的上升和緩解骨痛。

骨髓基質(zhì)細胞和OB產(chǎn)生的骨代謝相關(guān)細胞因子表達受到影響，致使OC數(shù)量增加，活性增強，引起骨量丟失〔10〕。這些細胞因子作用于骨代謝細胞，若導致OC骨吸收能力大于OB骨形成能力，打破骨代謝動態(tài)平衡，從而引發(fā)OP。IL-8又稱趨化因子CXCL8，是一種炎性趨化性因子。IL-8通過受體CXCR1和CXCR2產(chǎn)生多種生物學功能，包括促炎性細胞趨化、促血管生成、促有絲分裂和誘導細胞增殖等〔11〕。此外，IL-8還是促進骨吸收的重要細胞因子，通過刺激OC發(fā)從而促進骨吸收。近年來有研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后OP患者因骨吸收的增強從而導致了血清IL-8表達水平上升，且IL-8表達水平與BMD呈負相關(guān)〔12〕，與血清IL-8水平結(jié)果一致。TNF主要由單核巨噬細胞產(chǎn)生，而TNF-α與OP的發(fā)生密切相關(guān)。其作用機制是：①介導OC的分化及成熟〔13〕；②刺激IL-6的分泌，而IL-6可促進OC祖細胞的增殖。因此，TNF-α可促進OC的骨吸收，導致OP的發(fā)生。IL-10是由免疫活化狀態(tài)下輔助T細胞產(chǎn)生的抑制性細胞因子，它能有效抑制IL-6、IL-12和TNF-α等主要的促炎癥因子的產(chǎn)生。IL-10表達水平降低可促使IL-6、TNF-α等細胞因子水平升高，促進骨的吸收，因此其在OP的發(fā)生中有著重大意義。

本研究結(jié)果顯示，阿侖膦酸鈉能有效降低老年OP患者血清促炎性細胞因子，抑制骨吸收，減少骨量的丟失，顯著改善OP引起的骨關(guān)節(jié)疼痛，增加BMD，療效較好，安全性高。

1歐陽鋼，唐曦，葛偉.維生素D對骨質(zhì)疏松相關(guān)性因素——腸鈣吸收影響的研究進展〔J〕.中國老年學雜志，2013；33(7)：1707-9.

2劉長永.甲狀旁腺激素和阿侖膦酸鈉對男性骨質(zhì)疏松患者骨密度的影響〔J〕.中國老年學雜志，2015；35(7)：1972-3.

3中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)〔J〕.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011；4(1)：2-17.

4蘇珍，蔡偉，戴體俊，等.疼痛程度與定量藥物腦電圖的相關(guān)性研究〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2013；23(18)：91-4.

5唐歡，許海甲，侯煜東，等.Runx2基因?qū)谴x調(diào)控的研究進展〔J〕.中國骨質(zhì)疏松雜志，2014；20(12)：1501-5.

6劉嘉鑫，王薇，韓劍鋒，等.內(nèi)分泌疾病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥病因研究進展〔J〕.中國醫(yī)師進修雜志，2014；37(6)：73-5.

7王春生，蘇峰，宗治國，等.骨質(zhì)疏松模型建立的研究進展〔J〕.中國骨質(zhì)疏松雜志，2015；21(9)：1143-8.

8黃曉丹.雷奈酸鍶通過TGF-β1/Smad通路促進骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化〔D〕.廣州：南方醫(yī)科大學，2013.

9曲新華，郝永強.雙膦酸鹽在骨科相關(guān)疾病治療中的地位及再認識〔J〕.中華骨科雜志，2014；34(1)：78-80.

10呂澤斌，董萬濤，尉偉衛(wèi)，等.基于“治未病”思想探討PMOP中西醫(yī)綜合防治策略〔J〕.中國骨質(zhì)疏松雜志，2013；19(11)：1200-2.

11李瑤，呂德官，陳臨溪.IL-8及其受體藥物與疾病的研究進展〔J〕.中國藥理學通報，2014；30(3)：14-8.

12盧守亮.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女血清Il-8、10水平及雌激素對去勢大鼠血清Il-8、10水平影響〔D〕.天津：天津醫(yī)科大學，2013.

13楊明園，李超，李明.細胞因子與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的研究進展〔J〕.中國骨質(zhì)疏松雜志，2014；20(6)：698-705.

〔2015-12-30修回〕

(編輯李相軍)

貴州省赤水石解產(chǎn)業(yè)科技合作項目(赤科通〔2013〕35號)

彭文旭(1964-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事中醫(yī)骨傷臨床及骨科康復(fù)研究。

R68

A

1005-9202(2016)18-4545-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.071