王芳俠　何愛麗　張王剛　曹星梅　趙萬紅　楊云　王劍利　張鵬宇　古流芳

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院血液科，陜西 西安 710004)

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小劑量地西他濱聯(lián)合G-HA預激方案治療高危MDS的臨床研究*

王芳俠何愛麗張王剛曹星梅趙萬紅楊云王劍利張鵬宇古流芳

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院血液科，陜西 西安 710004)

目的探討小劑量地西他濱聯(lián)合G-HA預激方案治療高危骨髓增生異常綜合征(MDS)的臨床療效和安全性。方法應用小劑量地西他濱聯(lián)合G-HA預激方案治療24例初診高危MDS患者，方案采用：地西他濱10mg/d, 靜脈滴注，第1～5天；G-HA預激方案包括：高三尖杉酯堿(HHT)1mg/d，靜脈滴注，第1～14天，阿糖胞苷(Ara-c)10mg，1次/12h，皮下注射，第1～14天，粒細胞集落刺激因子(G-CSF)300μg，皮下注射，化療前1天開始，持續(xù)使用至化療結束或外周血白細胞計數(shù)>20×109/L。觀察臨床療效和不良反應，并進行隨訪。結果24例中有16例(66.7%)患者獲得完全緩解(CR)，3例(12.5%)患者獲得部分緩解(PR)，總有效率79.2%。在誘導治療期間發(fā)生粒細胞缺乏的比例為75.0%(18例)，平均持續(xù)時間8天；血小板<20×109/L的比例為70.8 %(17 例)，平均持續(xù)時間7天；非血液系統(tǒng)不良反應輕微，無早期死亡病例，平均隨訪時間28個月；平均總生存期(OS)為 26個月；平均無病生存期(DFS)為 13個月。結論小劑量地西他濱聯(lián)合G-HA 預激方案治療高危MDS緩解率高，不良反應輕，優(yōu)于單用地西他濱或單用預激方案，可作為臨床治療MDS的首選方案。

骨髓增生異常綜合征；地西他濱；預激方案；高三尖杉酯堿

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組起源于造血干/祖細胞的異質性克隆性疾病，主要特征為無效造血和易演變?yōu)榧毙运柘蛋籽?AML)。目前國際推薦的治療高危MDS的去甲基化藥物單藥治療有效率僅30%左右，CR率僅10%左右[1-3]，而標準誘導化療方案的緩解率遠低于原發(fā)性AML[4]，且骨髓抑制重，治療相關死亡率高，對多為老年人的MDS患者并不適合。

我們自2004年開始應用高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷的預激方案(G-HA方案)來治療難治復發(fā)性AML，有效率高達63%，效果優(yōu)于國際報道的其它聯(lián)合方案[5,6]，此后我們將G-HA預激方案用于治療高危MDS患者，發(fā)現(xiàn)效果優(yōu)于目前國際推薦的五氮雜胞苷和地西他濱。為進一步提高高危MDS的治療效果，本文將小劑量地西他濱與G-HA預激方案聯(lián)合應用于高危MDS患者的誘導及緩解后鞏固維持治療，取得了較好的結果，現(xiàn)總結報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析我院從2011年1月～2015年1月收治的 24例初診高危MDS患者，參照2001年WHO分型標準，結合骨髓細胞形態(tài)學、骨髓活檢及染色體分析確診為MDS，并按IPSS評分為中危Ⅱ、高危組及按FAB或WHO分型標準原始細胞≥5%的MDS患者。其中，男性14例，女性10例，年齡18～ 80歲，平均年齡58歲，按FAB分型RAEB-Ⅰ15例，RAEB-Ⅱ9例，按IPSS危險度分級中危Ⅱ 13例， 高危組11例。

1.2治療方案

1.2.1化療方案地西他濱10mg/d, 靜脈滴注，第1～5天；高三尖杉酯堿1mg/d 靜脈滴注，第1～14天， Ara-c 10mg，1次/12h，皮下注射，第1～14天，G-CSF 300μg，皮下注射，第0～14天(外周血白細胞計數(shù)>20×109/L時停用)。療程結束后若病人仍處于粒細胞缺乏狀態(tài)，則繼續(xù)使用G-CSF直至中性粒細胞>0.5×109/L。1療程結束血象恢復后復查骨髓穿刺，未緩解者接受第2個療程化療，仍未緩解者，視為無效。

1.2.2支持治療患者入住普通潔凈病房，常規(guī)漱口、坐浴預防感染?；熎陂g常規(guī)水化、堿化尿液，口服別嘌醇，靜脈使用止吐藥。出現(xiàn)粒細胞缺乏時入住無菌層流病房，出現(xiàn)發(fā)熱或感染癥狀時經(jīng)驗性使用抗生素，待病原學檢查結果回報后根據(jù)藥敏結果調整治療方案；血小板計數(shù)<20×109/L或有臨床出血癥狀時配輸血小板懸液，血紅蛋白<70g/L時配輸紅細胞懸液；出現(xiàn)肝功異常時加用保肝藥物。

1.2.3不良反應觀察治療前進行胸部X線片及腹部B超檢查，定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功及心電圖等，觀察胃腸道、黏膜炎、脫發(fā)及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的發(fā)生，按WHO急性及亞急性化療藥物不良反應分度標準對不良反應進行分級。

1.2.4緩解后的鞏固治療采用上述方案獲得CR后，有條件者行造血干細胞移植術。無條件移植者，如年齡>60歲，應用地西他濱及預激方案進行交替鞏固維持治療；年齡<60歲者，在鞏固維持治療的同時，間斷強化療，方案包括：DA、TA、MA、HA、AA、IA等。隨訪至2015年 3月，平均隨訪時間28 個月。

1.3療效評價標準根據(jù)《血液病診斷及療效標準》，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)，總有效率(RR)=CR+PR。早期死亡是指誘導治療開始后8周之內死亡。

1.4統(tǒng)計學分析采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學處理。不同年齡和FAB分型組緩解率的比較用卡方檢驗；不同性別緩解率的比較采用Fisher 確切概率法；不同遺傳學分組緩解率的比較采用非參數(shù)檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.124例患者中，1療程后獲CR者12例，獲PR者2例， 12例未獲CR的患者接受了第2療程治療，4例獲得CR(其中第1療程獲PR的兩例均獲CR)，3例PR，5例仍為NR，總CR率66.7%，總有效率79.2%?；颊叩囊话阗Y料及影響緩解的因素分析，見表1。

表124例患者一般資料及影響緩解的因素分析

Table 1General data of 24 patients and the factors affecting achievement of CR

項目n完全緩解[n(×10-2)]P年齡0.878 <60歲86(75.0) ≤60歲1610(62.5)性別1.00 男149(64.3) 女107(70.0)FAB分型0.655 RAEB-Ⅰ159(60.0) RAEB-Ⅱ97(77.8)細胞遺傳學0.005 低危107(70.0) 中危96(66.7) 高危53(60.0)

2.2不良反應根據(jù)WHO標準，共有19例發(fā)生4級血液系統(tǒng)不良反應，中性粒細胞缺乏癥(<1.0×109/L)中位持續(xù)時間為 8天(4～15天)，血小板<20×109/L中位持續(xù)時間為7天(5～12)。非血液系統(tǒng)不良反應包括：①感染：共有7例發(fā)生2～4級感染，其中肺部感染2 例(其中1例為真菌感染)，上呼吸道感染為 2例，肛周感染 1例，腸道感染1例，敗血癥1例。 ②惡心/嘔吐等消化道反應：共4例發(fā)生1～2級消化道反應，無發(fā)生3～4級消化道反應者。③ 肝功損害：共有 2例發(fā)生1級肝功損害；無2～4級肝功損害發(fā)生。未發(fā)現(xiàn)心臟、腎功能損害及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用。無早期死亡發(fā)生，見表2。

表224例患者在化療期間的非血液系統(tǒng)不良反應

Table 2Non-hematopoietic system adverse reactions during chemotherapy in patients

不良反應不良反應分級≤2級3級級4發(fā)熱321惡心310脫發(fā)000粘膜炎100腹瀉000肝功損害200心肌損害000腎功損害000神經(jīng)毒性000

2.3隨訪情況患者平均隨訪時間為 28個月(2～40個月)；平均OS為26月(1～36個月)；平均DFS為 13月(0～32個月)。

3　討論

根據(jù)國際預后積分系統(tǒng)(IPSS)將MDS分為4個危險度，分別為低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ以及高危組。而后兩者統(tǒng)稱為高危MDS。高危MDS因其染色體的異常、原始細胞比例高而更易轉化為AML[7]，理論上講，目前唯一可以治愈這類患者的辦法仍然是異基因造血干細胞移植，但是因為年齡、并發(fā)癥或供者的缺乏等原因，絕大多數(shù)患者并不具備造血干細胞移植的條件。不同于低危組的生長因子、免疫調節(jié)劑等低強度治療，高危MDS往往需要采用高強度治療，但MDS患者多為老年人，類似治療AML的常規(guī)化療方案治療高危MDS緩解率低且耐受性差，因此并不適合。近年來隨著腫瘤分子生物學的研究進展，人們意識到異常DNA甲基化與染色體缺失共同導致的抑癌基因的沉默，是MDS患者發(fā)病及其向AML轉化的因素之一[8-9]，這一發(fā)現(xiàn)為去甲基化藥物治療MDS提供了理論基礎。目前去甲基化藥物地西他濱和五氮雜胞苷治療MDS已得到廣泛應用，但是由于腫瘤的發(fā)生并不是單一因素或單個基因作用的結果，地西他濱和五氮雜胞苷治療高危MDS有效率僅30%左右，CR率僅10%左右[2-4]，遠遠不能令人滿意。

自1995年Yamada[10]首次提出CAG預激方案治療難治復發(fā)性AML以來，預激方案得到廣泛應用并取得了較好的效果，但阿克拉霉素(Acla) 屬于蒽環(huán)類化療藥物，具有一定的心臟毒性，由于MDS患者多為老年人，臨床應用受到限制，為了避免Acla的心臟毒性，提高預激方案的耐受性，我們用HHT替代了Acla，即改良為G-HA預激方案，HHT是從我國特有的三尖杉屬植物中分離出來的抗腫瘤生物堿，價格低廉，心臟毒性小，骨髓抑制輕，越來越多的基礎及臨床研究明確證實了它在體內外均可以誘導髓系腫瘤細胞凋亡，而且還可以誘導白血病細胞分化，已經(jīng)得到了國際社會的認可及廣泛應用[11-12]。所以在治療高危MDS中，應用HHT代替Acla在理論上是可行的。

在本研究中，我們嘗試將地西他濱聯(lián)合G-HA預激方案用于高危MDS患者的誘導治療，有效率79.2%，完全緩解率 66.7%，效果明顯優(yōu)于單用預激方案或單用地西他濱的治療方案[13]，對于有條件進行造血干細胞移植的患者，早期達到完全緩解為患者爭取了寶貴的移植機會，并且因為瘤負荷的降低而提高了移植成功率和耐受性。對于不能移植的患者，達到緩解后應用地西他濱及預激方案交替進行鞏固維持治療，相比較單一應用地西他濱或預激方案的鞏固維持方案可以避免或延緩耐藥的發(fā)生，從而延長無病生存時間。

國際預后評分系統(tǒng)中，決定MDS危險度的兩個重要因素為原始細胞比例及染色體核型，已有研究表明，在AML中，原始細胞比例較低(<30%)的患者更易從地西他濱的治療中獲益[14]，另外，復雜核型(≥3個染色體的克隆異常)的患者可獲得較高的地西他濱治療反應[15]，在我們的研究中，RAEB-Ⅰ組中CR率為60.0%，與RAEB-Ⅱ組的CR率77.8%相比并無顯著性差異，而在不同的染色體核型分組中，低危組CR率為70.0%，中危組 66.7%，高危組60.0 %，三組之間有顯著性差異，提示治療前原始細胞比例并不影響患者的療效，而不同的染色體核型中，低危、中危比起高?；颊邅碚f更能從這一聯(lián)合方案中獲益，不同于文獻中的結果，可能還需要更大樣本量的研究進一步驗證。

進一步對治療的安全性進行分析顯示，無論是地西他濱還是預激方案，主要不良反應仍為血液系統(tǒng)不良反應，包括血小板減少和中性粒細胞減少，考慮到老年患者常合并心肺等重要臟器基礎疾病，采用目前最常用的、常規(guī)劑量的地西他濱治療可能因為嚴重的感染、出血等不良反應導致患者難以耐受，無法實施，且考慮到本研究中，地西他濱系與G-HA預激聯(lián)合，因此我們選擇了較小劑量的地西他濱(10mg/d，第1～5),同時由于G-HA預激方案本身即具有小劑量、耐受性好的優(yōu)點，因此二者合用時，并未出現(xiàn)不良反應明顯增加，在我們的研究中，中性粒細胞缺乏的發(fā)生率為75.0%，持續(xù)時間為8天；血小板<20×109/L的比例為70.8%，平均持續(xù)時間7天，經(jīng)過積極地抗感染、輸血及支持對癥治療，均得到有效控制或恢復。非血液學不良反應中多為胃腸道反應，程度輕微，化療相關的心、肝、腎等臟器損害少見，無一例早期死亡發(fā)生。提示地西他濱與G-HA預激方案聯(lián)合治療高危MDS是安全的。

4　結論

本文資料顯示，應用地西他濱聯(lián)合G-HA預激方案治療高危MDS，有效率和完全緩解率可分別達到79.2%和66.7%，優(yōu)于兩種方案單獨應用時，而且不良反應輕微，耐受性好，可作為首選方案推廣應用。本研究尚需擴大樣本量進行前瞻性隨機總結臨床經(jīng)驗。

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Clinical observation of low-dose decitabine combined with G-HA regimen in treatment for patients with high-risk myelodysplastic syndrome

WANG Fangxia, HE Aili, ZHANG Yugang,et al

(DepartmentofHematology,TheSecondAffiliatedHospital,Xi’anJiaotongUniversity,Xi’an710004,China)

ObjectiveThis study was aimed to investigate the efficacy and safety of low-dose decitabine combined with G-HA regimen in treatment for patients with high-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Methods24 newly diagnosed adult patients with high-risk MDS were enrolled in the low-dose decitabine combined with G-HA regimen, which consisted of decitabine，10mg, intravenous continuous infusion, days 1-5. GHA regimen consisted of homoharringtonine 1mg/day by intravenous continuous infusion, days 1- 14, cytarabine 10mg/12hr by subcutaneous injection, days 1-14, and G-csf 300 mg/day by subcutaneous injection, one day prior to chemotherapy and continued until the end of chemotherapy or when the peripheral WBC>20×109/L. The clinical efficiency and side effects were observed. Results16 patients achieved CR and 3 patients achieved PR. The CR and PR rate were 66.7% and 12.5%, respectively. Total effective rate was 79.2%. In the induction therapy, 18patients (75.0%) experienced absolute neutrophol count (ANC) less than 0.5×109/L with a mean 8 days of agranulocytic period, and 17 patients (70.8%)experienced platelets less than 20×109/L with a mean 7 days of recovery over 20×109/L. The nonhematologic toxicities were mild and early death was zero. The median follow up time was 28 months; the median overall survival (OS) and disease free survival (DFS) were 26 and 13 months, respectively. ConclusionThe low-dose decitabine combined with G-HA regimen is effective and well tolerated in induction therapy for high-risk MDS, and the results are better than the single regimen of decitabine or G-HA .

Myelodysplastic syndrome; Decitabine; G-CSF priming; Homoharringtonine

陜西省社會發(fā)展科技攻關項目(2015SF070)

R 733.3

Adoi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.10.013

2015-10-30； 編輯： 陳舟貴)