李?lèi)?ài)軍，徐朝潔,張志偉，2

(1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊　050018；2.河北省藥用分子化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，河北石家莊　050018)

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2,3-二氯吡啶的合成新工藝

李?lèi)?ài)軍1,2，徐朝潔1,張志偉1，2

(1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊050018；2.河北省藥用分子化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，河北石家莊050018)

為滿足市場(chǎng)需求，對(duì)2，3-二氯吡啶的合成工藝進(jìn)行了研究。以2-氯煙酸為起始原料，經(jīng)酰胺化、霍夫曼(Hofmann)酰胺降解、重氮化和Sandmeyer 4步反應(yīng)，得到2,3-二氯吡啶，對(duì)影響產(chǎn)率的因素(如PCl3用量、NaOH濃度、反應(yīng)溫度、催化劑用量)進(jìn)行了優(yōu)化。結(jié)果表明：酰胺化中，n(2-氯煙酸)∶n(PCl3)=1∶0.45；霍夫曼降解反應(yīng)中，NaOH質(zhì)量分?jǐn)?shù)為18%，反應(yīng)溫度為75～80 ℃；Sandmeyer反應(yīng)中，n(2-氯-3-氨基吡啶)∶n(氧化銅)=1∶0.3。在此優(yōu)化條件下，反應(yīng)總收率為70.33%(以2-氯煙酸計(jì))，純度達(dá)98.5%，通過(guò)1H-NMR進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。此法產(chǎn)品純度高，操作簡(jiǎn)便，原料易得。

農(nóng)藥工程；2，3-二氯吡啶；2-氯煙酸；Hofmann降解；重氮化；Sandmeyer反應(yīng)

氯蟲(chóng)苯甲酰胺(商品名“康寬”)是杜邦公司開(kāi)發(fā)的新型高效、低毒、廣譜、環(huán)境友好型殺蟲(chóng)劑，2008年上市，是第一個(gè)產(chǎn)業(yè)化的雙酰胺類(lèi)魚(yú)尼丁受體類(lèi)殺蟲(chóng)劑，對(duì)鱗翅目害蟲(chóng)有特效，而且與其他各類(lèi)殺蟲(chóng)劑沒(méi)有交互抗性。自上市以來(lái)，氯蟲(chóng)苯甲酰胺在全球得到迅速推廣，銷(xiāo)售額逐年增加，也成為中國(guó)用量最大的殺蟲(chóng)劑。2,3-二氯吡啶是合成氯蟲(chóng)苯甲酰胺的關(guān)鍵中間體[1-2]，隨著氯蟲(chóng)苯甲酰胺的逐步推廣，2,3-二氯吡啶的需求量必將會(huì)顯著增加，其合成方法也備受關(guān)注。

2，3-二氯吡啶的合成路線[3]有多種：2，3，6-三氯吡啶還原法[4-5]，2-氯吡啶合成法[6]，3-氯吡啶合成法[7-8]，3-氨基吡啶合成法[9-13]，2-氯-3-氨基吡啶合成法[14-15]，2-氯-3-硝基吡啶合成法[16]，煙酰胺合成法[17-23]。目前，工業(yè)上主要采用3-氨基吡啶為原料的工藝路線，即將3-氨基吡啶在濃鹽酸與雙氧水中氯化，生成2-氯-3-氨基吡啶，再經(jīng)重氮化和Sandmeyer反應(yīng)而制得。該工藝存在以下缺點(diǎn)：1)3-氨基吡啶售價(jià)較高，致使2,3-二氯吡啶的生產(chǎn)成本居高不下，為降低成本，許多廠家用3-氰基吡啶自制3-氨基吡啶；2)吡啶環(huán)2位、6位的親核活性相當(dāng)，不可避免地會(huì)生成6位氯化的副產(chǎn)物6-氯-3-氨基吡啶，由其生成的3,6-二氯吡啶與產(chǎn)物2,3-二氯吡啶物性接近，二者分離極其困難，致使2,3-二氯吡啶的含量低于96%；3)生產(chǎn)1 t產(chǎn)品最少產(chǎn)生50 t廢水，不符合綠色環(huán)保要求。因此，亟需研發(fā)低成本、高含量、綠色環(huán)保的新工藝。

高純度2-氯-3-氨基吡啶是合成高純度2,3-二氯吡啶的前提，而由2-氯煙酸合成高純度2-氯-3-氨基吡啶是一個(gè)非常有前景的方法。2-氯煙酸是煙嘧磺隆的重要中間體，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)量較大。隨著生產(chǎn)工藝的逐漸完善，2-氯煙酸的成本很低。本研究綜合考慮文獻(xiàn)方法的優(yōu)缺點(diǎn)，探索了一種合成2,3-二氯吡啶的新工藝：以廉價(jià)的2-氯煙酸為起始原料，經(jīng)酰胺化、Hofmann酰胺降解、重氮化和Sandmeyer 4步反應(yīng)，合成路線見(jiàn)圖1。此法避免了難分離副產(chǎn)物的產(chǎn)生，產(chǎn)品純度達(dá)到98.5%，成本低，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1　2,3-二氯吡啶的合成路線Fig.1　Synthesis of 2,3-dichloropyridine

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要儀器及試劑

HP1100型高效液相色譜儀，美國(guó)惠普公司提供；X-6顯微熔點(diǎn)測(cè)試儀，北京泰克儀器有限公司提供；ZF-I型三用紫外分析儀，上海顧村電光儀器廠提供；SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵，河南鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司提供。

2-氯煙酸，工業(yè)品，其余試劑均為AR級(jí)。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.12-氯煙酰胺的合成

在500 mL三口瓶中加入2-氯煙酸31.51 g(0.2 mol)及甲苯200 mL，緩慢通入氨氣，室溫?cái)嚢? h；通入氮?dú)?，吹出過(guò)量的氨氣；1 h內(nèi)滴加三氯化磷12.36 g(0.09 mol)，滴畢，升溫至回流反應(yīng)3 h。反應(yīng)完畢，加入100 mL水，經(jīng)攪拌、過(guò)濾、烘干，得到白色固體產(chǎn)物28.18 g，收率為90%，熔點(diǎn)為163.4～166 ℃(文獻(xiàn)值為164～166 ℃[21])。

1.2.22-氯-3-氨基吡啶的合成

在500 mL的三口瓶中加入10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)的NaClO溶液208.43 g(0.28 mol)，冰水浴降溫至10 ℃以下，滴加NaOH溶液11.20 g(0.28 mol)及水51 mL，保持低溫備用。

在另一個(gè)帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、冷凝管和恒壓滴液漏斗的500 mL四口瓶中，加入2-氯煙酰胺31.31 g(0.2 mol)、蒸餾水35 mL，攪拌、降溫至5 ℃以下。滴加次氯酸鈉溶液1.5 h，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)1 h。升溫至75～80 ℃，采用薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢，冰浴降溫至5 ℃以下，保溫1 h，減壓過(guò)濾，干燥，得到淺黃色固體22.65 g，收率為88.1%，熔點(diǎn)為74.5～76.3 ℃(文獻(xiàn)值為75～78 ℃[22])。

1.2.32,3-二氯吡啶的合成

在250 mL三口瓶中加入2-氯-3-氨基吡啶12.86 g(0.1 mol)、蒸餾水36 mL、濃鹽酸74.86 g(0.77 mol)，采用冰鹽浴降溫至-5 ℃。將亞硝酸鈉8.28 g(0.12 mol)加水15.7 g溶解，滴加至四口瓶中，保溫備用。

在500 mL四口瓶中加入濃鹽酸19.45 g(0.2 mol)及CuO 2.39 g(0.03 mol)，攪拌溶解，降溫至15～20 ℃。將制備的重氮鹽溶液緩慢滴加至四口瓶中，控制溫度為15～20 ℃，再升溫至35～40 ℃，繼續(xù)反應(yīng)1 h。加入二氯甲烷200 mL，萃取，分液。將水相用10%的NaOH(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)溶液調(diào)節(jié)pH值約為4，析出固體，過(guò)濾，回收催化劑。將有機(jī)相濃縮，真空干燥后得到產(chǎn)品13.13 g，收率為88.7%，純度為98.5%，熔點(diǎn)為64～66 ℃(文獻(xiàn)值為64～67 ℃[23])。1H-NMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.217 (m,1H,Py-H); 7.783(m,1H,Py-H); 8.315(m,1H,Py-H)。

2　結(jié)果與討論

2.12-氯煙酰胺合成中影響因素的討論

PCl3在反應(yīng)中起脫水劑的作用，其將2-氯煙酸的銨鹽脫水得到2-氯煙酰胺。理論上一個(gè)PCl3分子能夠脫去3分子的水，但實(shí)際情況有時(shí)并不是這樣，會(huì)受到很多因素的影響。本文探索了PCl3用量對(duì)反應(yīng)收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1　PCl3用量對(duì)收率的影響

從表1可以看出，PCl3用量少，反應(yīng)不完全，收率低；隨著PCl3用量的增加，收率增加；當(dāng)2-氯煙酸與PCl3物質(zhì)的量比為1∶0.45時(shí)，收率達(dá)到90.0%；繼續(xù)增加PCl3的用量，收率增加不顯著。為了節(jié)約原料、降低成本，取n(2-氯煙酸)∶n(PCl3)為1∶0.45。本法采用一步法合成2-氯煙酰胺，與傳統(tǒng)的2-氯煙酸先氯化后氨化的路線相比，本法反應(yīng)步驟短，操作簡(jiǎn)便。

2.22-氯-3-氨基吡啶合成中影響因素的討論

霍夫曼降解反應(yīng)對(duì)堿的量要求比較高，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定了堿的用量，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可知，反應(yīng)中NaOH用量對(duì)收率有一定的影響，用量過(guò)高反應(yīng)的顏色變深，副產(chǎn)物增多。當(dāng)反應(yīng)溫度為75～80 ℃時(shí)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為18%的NaOH溶液最為合適。

反應(yīng)完成后降溫，2-氯-3-氨基吡啶從水中結(jié)晶出來(lái)，濾餅經(jīng)過(guò)濾、洗滌即可得到2-氯-3-氨基吡啶，收率能達(dá)到88%以上。 溫度是霍夫曼降解反應(yīng)的重要影響因素，本實(shí)驗(yàn)考察了溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表2　NaOH用量對(duì)收率的影響

表3　溫度對(duì)收率的影響

從表3可知：反應(yīng)溫度較低時(shí)，原料反應(yīng)不完全，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)；適當(dāng)升高溫度，收率增加；當(dāng)溫度為75～80 ℃時(shí)，收率達(dá)到88.1%；再繼續(xù)升高溫度，副產(chǎn)物增多，增加了后處理的難度。所以確定最終反應(yīng)溫度為75～80 ℃。

2.32,3-二氯吡啶合成中影響因素的討論

Sandmeyer反應(yīng)的催化劑可以是氯化亞銅或者氧化銅。采用氧化銅為催化劑，反應(yīng)完畢的水相可以通過(guò)調(diào)節(jié)pH值回收氧化銅，實(shí)現(xiàn)重復(fù)利用，降低生產(chǎn)成本，減少?gòu)U水的污染。

不同物質(zhì)進(jìn)行Sandmeyer反應(yīng)時(shí)，催化劑用量對(duì)產(chǎn)物的收率有著重要的影響。通過(guò)實(shí)驗(yàn)考察了催化劑不同用量時(shí)的催化效果，見(jiàn)表4。

從表4可以看出，隨著氧化銅用量的增加，收率也在增加，當(dāng)2-氯-3-氨基吡啶與氧化銅的物質(zhì)的量比為1∶0.3時(shí)，收率達(dá)到88.7%，繼續(xù)增加催化劑用量時(shí)收率的增加并不明顯。為了降低生產(chǎn)成本，選用2-氯-3-氨基吡啶與氧化銅物質(zhì)的量比為1∶0.3。

表4　催化劑用量對(duì)收率的影響

3　結(jié)　語(yǔ)

探索了合成2,3-二氯吡啶的一種新方法，以2-氯煙酸為起始原料，經(jīng)酰胺化、霍夫曼降解、重氮化和Sandmeyer反應(yīng)制備2,3-二氯吡啶，總收率達(dá)70.33%，純度為98.5%。本方法避免了難分離副產(chǎn)物的產(chǎn)生，產(chǎn)品純度高，操作簡(jiǎn)便，原料易得。酰胺化反應(yīng)采用一步法制備2-氯煙酰胺，Sandmeyer反應(yīng)中的催化劑用氧化銅代替氯化銅, 氧化銅可以通過(guò)回收重復(fù)利用，降低了生產(chǎn)成本。

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New synthetical method of 2,3-dichloropyridine

LI Aijun1,2， XU Zhaojie1, ZHANG Zhiwei1,2

(1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang, Hebei 050018, China; 2.Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province-State Key Laboratory Breeding Base, Shijiazhuang, Hebei 050018, China)

In order to meet the market demand, the synthetic process of 2,3-dichloropyridine is studied. 2,3-dichloropyridine is synthesized from 2-chloronicotinic acid via amidation, Hofmann degradation, diazotization and Sandmeyer reaction. The factors influencing the yield (for example the amount of PCl3, the concentration of NaOH, the reaction temperature and the amount of catalyst) are optimized. The results show that the optimum conditions are as following: In amidation reaction,n(2-chloronicotinic acid)∶n(PCl3)=1∶0.45, in Hofmann degradation, the concentration of NaOH is 18%, the reaction temperture is at 75～80 ℃, and in Sandmeyer reaction,n(2-chloro-3-amino pyridine)∶n(CuO)=1∶0.3. Under the optimized conditions, the yield of the products is 70.33%(counted based on 2-chloronicotinic acid), the purity is 98.5%. The structure is characterized by1H-NMR, which shows that the synthetic process has the advantages of high purity, simple operation and easily obtained raw material.

pesticide engineering; 2,3-dichloropyridine; 2-chloronicotinic acid; Hofmann degradation; diazotization; Sand- meyer reaction

1008-1542(2016)04-0364-04

10.7535/hbkd.2016yx04008

2016-01-10；

2016-04-16；責(zé)任編輯：張士瑩

河北省自然科學(xué)基金(B2016208124)

李?lèi)?ài)軍(1968—)，男，河北鹿泉人，教授，博士，主要從事農(nóng)藥合成方面的研究。

E-mail:liaj@yeah.net

TQ453.2

A

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