曾慧

（長沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院藥學(xué)系 湖南長沙 410100）

抗精神病藥物奧氮平引起肥胖的遺傳學(xué)研究

曾慧

（長沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院藥學(xué)系 湖南長沙 410100）

奧氮平是非典型抗精神病藥物中的一種，適用于精神分裂癥或繼發(fā)性情感障礙等，該藥常見的不良反應(yīng)即為引起肥胖問題，本研究探討奧氮平引起肥胖的遺傳學(xué)機(jī)理。方法：選取首發(fā)精神分裂癥患者共98例，服用奧氮平12周，比較服藥前后BMI值，并抽血檢測組胺受體glu349asp多態(tài)性。結(jié)果：服用奧氮平會使患者BMI值升高，但是組胺受體多態(tài)性檢測顯示受試者均為glu349aspTT型，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：奧氮平會增加精神分裂癥患者的體重，組胺受體1可能會影響到患者的體脂代謝。

奧氮平 肥胖 基因多態(tài)性

奧氮平適用于繼發(fā)性情感障礙和精神分裂癥等，其藥理作用非常廣泛，所以副作用較多，對組胺、α-腎上腺素、5-HT、多巴胺等多種受體具有親和力，可引起急性肌張力障礙，靜坐不能，遲發(fā)性運(yùn)動障礙等，還會引起其他精神系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如惡性綜合征，顛卓發(fā)作，內(nèi)分泌失調(diào)等，但此藥會引起肥胖，這是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的不良反應(yīng)，據(jù)臨床醫(yī)生觀察，患者服用奧氮平后會引起高血脂、胰島素抵抗、血清脂聯(lián)素水平降低、高血糖及瘦素抵抗、體重增加等［1，2］。

奧氮平可能通過增加飲食、減少運(yùn)動、調(diào)節(jié)代謝影響到患者的脂肪含量［3］，這類第二代抗精神病藥物，能夠降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，提高患者的飲食量［4，5］，還可以影響體內(nèi)腸道微生態(tài)系統(tǒng)，使機(jī)體對食物的吸收增加，從而使得能量儲存增加，科研工作者把抗生素與奧氮平共同給小鼠喂食，經(jīng)過一段時間的觀察，發(fā)現(xiàn)小鼠的脂肪含量漸漸減少，血脂也慢慢降低了［6］。還有一些研究發(fā)現(xiàn)奧氮平會引起患者的內(nèi)臟脂肪增加，但體重是不增加的［7］。

組胺作為一種能夠調(diào)節(jié)食欲的物質(zhì)，很早就被科研工作者發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)組胺水平低的小鼠，更加容易出現(xiàn)肥胖，組胺1受體基因敲除小鼠為肥胖小鼠動物模型，阻斷小鼠腦內(nèi)組胺1受體，會引起小鼠肥胖，這些都說明腦內(nèi)組胺以及組胺受體會影響機(jī)體的脂肪代謝。組胺主要通過降低機(jī)體的食欲以及增加機(jī)體的能量代謝從而影響體重。奧氮平能夠作用于組胺受體，因此科研人員推測這是奧氮平導(dǎo)致肥胖的機(jī)理之一。服用奧氮平的病人體重是否增加以及體重增加的情況有個體差異，我們試圖尋找這種個體差異產(chǎn)生的遺傳學(xué)機(jī)制，研究臨床病人的組胺受體遺傳多態(tài)性，并與服用奧氮平引起的肥胖關(guān)聯(lián)，尋找奧氮平引起肥胖的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床選取初次發(fā)作精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)為符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，無精神藥品依賴，之前未用抗精神病藥物治療，沒有其他精神異常，無暴飲暴食習(xí)慣，無糖尿病等代謝性疾病史，入院時血糖、甘油三脂檢查正常，頭顱CT檢查正常。

符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者共98 例，男、女各49 例；發(fā)病年齡15-60 歲，平均（30±12）歲；病程小于3年，男、女性患者均無吸煙限制。臨床受試者給予奧氮平治療時間為12周。

1.2 方法

1.2.1體重和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：治療之前會測量受試者的具體身高和體重，同時計(jì)算受試者的BMI，然后每周會定時測量他們的體重，直到治療12 周結(jié)束。

1.2.2 標(biāo)本保存和DNA提?。翰杉o脈血2mL，肝素抗凝，在-40 ℃冰箱凍存。用柱分離法提取DNA。

1.2.3 SNP檢測：設(shè)計(jì)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）的引物，LDR的探針。

組胺H1受體Asp349Glu引物： rS2241766 5'GCTGGGAGC

T G T T C T A C T G C 3'

分型探針序列：

rs2241766modify 5'-P-CCGGGCAGAGCTAATAGCAGT

A GA A TT T TT T TT T TT TT T TT T TT-FA M-3'

rs2241766T 5'-TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGA

G T C G T G G T T T C C T G G T C A T G A-3'

rs2241766G 5'-TTTTTITTTTTTTTTTTTTTTTTTGAGT

C G T G G T T T C C T G G T C A T G C-3'

1.2.4 統(tǒng)計(jì)分析

用統(tǒng)計(jì)軟件S P S S 5.0處理相關(guān)數(shù)據(jù)。S NP分型結(jié)果應(yīng)用Hardy-weinberg檢驗(yàn)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)采用a=0. 05。

1.3 結(jié)果

1.3.1 服用奧氮平治療精神分裂癥病人共98例，奧氮平對BMI的影響如表所示：治療12周后BMI升高，與治療前比較差異有顯著性（p＜0.05）。

1.3.2 研究組與對照組組胺1受體glu349asp基因多態(tài)性的比較

98例患者組胺1受體Asp349Glu基因均為TT型。

組別（n = 9 8） 　B M I治療前 　2 1 . 3 5 ± 1 . 3 5治療后 　2 2 . 6 8 ± 1 . 6 8

2 討論

目前，精神分裂癥病人的治療主要依賴抗精神病藥物治療。在目前的臨床用藥上，二代抗精神病藥物已經(jīng)可以完全取代一代抗精神病藥物，成為治療精神病的主要用藥?？墒请S著新型抗精神病藥物近年來在臨床的廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)它們普遍可引起體重增加，而奧氮平引起體重增加的比例更大。

本研究98例病例使用奧氮平后精神癥狀緩解，但我們同時發(fā)現(xiàn)經(jīng)奧氮平治療12 周后，患者BMI明顯增加。奧氮平導(dǎo)致肥胖的原因很復(fù)雜，它可以阻斷組胺受體，也可通過下丘腦機(jī)制影響糖耐量和胰島素釋放的某種變化。組胺受體被阻斷后，對機(jī)體產(chǎn)生了鎮(zhèn)靜作用，最終造成患者的飲食量大大增加、但是運(yùn)動量明顯減少，繼而體重相對增加。肥胖使得患者產(chǎn)生抵觸情緒，不愿意再接受繼續(xù)治療，甚至影響患者的體脂和血糖代謝，導(dǎo)致心血管疾病如高血壓，糖尿病等的出現(xiàn)，對患者的身體健康造成影響。因此如何預(yù)防奧氮平引起的肥胖和脂肪代謝異常成為近年來研究的重點(diǎn)，本研究還從遺傳學(xué)水平研究奧氮平引起肥胖的機(jī)制，檢測組胺受體1glu349asp基因多態(tài)性與奧氮平引起肥胖之間的關(guān)聯(lián)，未發(fā)現(xiàn)組胺1受體基因多態(tài)性與奧氮平引起肥胖的關(guān)系，但是，國內(nèi)外很多研究都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)組胺受體基因突變與之有關(guān)，組胺與肥胖以及組胺與奧氮平引起肥胖的關(guān)聯(lián)研究也發(fā)現(xiàn)組胺是引起肥胖的重要因素之一。因此，尋找與奧氮平引起肥胖相關(guān)基因，找到它們之間的關(guān)聯(lián)，可為預(yù)測和預(yù)防抗精神病藥物引起的肥胖提供有效線索和有效方法。

［1］Bergman RN， Ader M. Atypical antipsychoties and glucosehomeostasis.J Clinpsychiatry，2005，66：504-512.

［2］Citrome LL. Antipsyehotic medieation and diabetes mellitus. J Clin Psyehlatry，2005，66：395.

［3］ Yasuda N， Inoue T， Naqakura T， et al. Metformin canses reduetion of food intake and body weight gain and improvement of glueose intolerance in combination with dipeptidyl Peptidase IV inhibitor in Zucker fa/fa rats.J Pharmaeol ExP Ther 2004；310（2）：614-619.

［4］Dunlop BW，Stemberg M，PhilliPs LS，Andersen J，Dunean E.Disturbed glueose metabolism among patients taking olanzapine and typlcal antipsychoties.Psyehophannacolbull，2003，37：99-117.

［5］khandatA.Clozapine，risperidone，olanzapine，andeonveniional antipsyehotic drug effects on glucose，lipids，and leptin in schizophrenia patienis.hit J NeuroPsychoPhannaeol，2005，8：183-194.

［6］KJ Davey1， PD Cotter， O’Sullivan1，et al. Antipsychotics and the gut microbiome： olanzapine-induced metabolic dysfunction is attenuated by antibiotic administration in the rat. Transl Psychiatry （2013） 3， e309； doi：10.1038/tp.2013.83.

［7］Victoriano M， Hermier D， Even PC， Fromentin G， Huneau JF，Tome D ，et al. Early perturbation in feeding behaviour and energy homeostasy in olanzapine-treated rats. Psychopharmacology （Berl） 2009； 206： 167-176.

R977

A

1674-2060（2016）02-0210-02

資助項(xiàng)目：感謝2015年湖南省衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會科研基金對“組胺受體遺傳多態(tài)性與肥胖關(guān)系的研究”項(xiàng)目的資助（編號：B2015-155）；2015長沙市科技局課題指導(dǎo)性課題“組胺在糖尿病和肥胖發(fā)病過程中的作用和機(jī)制研究”項(xiàng)目的資助（編號：K14ZD003-33）

曾慧，（1979-），女，漢族，湖南長沙人，碩士研究生，長沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院藥學(xué)系講師，研究方向：藥理學(xué)。