孔海欣

（華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司 河北石家莊 050000）

頭孢唑肟鈉生產(chǎn)工藝的分析

孔海欣

（華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司 河北石家莊 050000）

為使頭孢唑肟鈉合成工藝得以?xún)?yōu)化，本文考察了轉(zhuǎn)鈉劑種類(lèi)、有機(jī)溶劑、反應(yīng)溫度等條件對(duì)頭孢唑肟鈉反應(yīng)收率的影響，確認(rèn)了合成頭孢唑肟鈉的最優(yōu)條件。以異丙醇為溶液，以異辛酸鈉為轉(zhuǎn)鈉劑，20℃為反應(yīng)溫度，三種條件下可以?xún)?yōu)化頭孢唑肟鈉的合成工藝條件。

頭孢唑肟鈉 生產(chǎn)工藝 合成方法

頭孢唑肟鈉是日本藤澤公司研發(fā)的第三代頭孢類(lèi)抗生素，化學(xué)名稱(chēng)為（6R，7R）-7-［（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亞氨基）乙酰氨基］-8-氧代-5-硫雜雙環(huán)［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸鈉。該藥臨床上常用于治療由敏感細(xì)菌所致的敗血癥、泌尿及生殖系統(tǒng)感染、呼吸道感染等疾病。該藥所具有的特點(diǎn)是耐酶、廣譜、高效、通過(guò)血腦屏障等。頭孢唑肟鈉的合成主要以頭孢唑肟為原料。合成工藝主要有三種，一種是以碳酸鈉為轉(zhuǎn)鈉劑；另一種是以乙酸鈉為轉(zhuǎn)鈉劑，在丙酮中析出得到產(chǎn)品；另一種方法是以三乙胺為助溶劑，形成頭孢唑肟那酸的三乙胺鹽，再以異心酸鈉為轉(zhuǎn)鈉劑，在乙醇中析出得到產(chǎn)品。以下是對(duì)頭孢唑肟鈉生產(chǎn)工藝的分析。

1 儀器與試劑

頭孢唑肟鈉合成所需儀器為Brucker AMX-500核磁共振儀、紅外光譜儀、Agilent 1100高效液相色譜儀、溫度計(jì)等。

所需試劑為：頭孢唑肟酸（質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.8%）、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、丙酮、無(wú)水乙醇、碳酸鈉、異辛酸鈉等。

2 合成方法

將15.32g的頭孢唑肟酸加入100mL的四口瓶中，使之懸浮于30mL水中。之后滴加含有異辛酸鈉16.7g的異丙醇20ml，溶解后成為淡黃色的透明溶液。運(yùn)用活性炭1.0g對(duì)溶液進(jìn)行室溫脫色30min，再進(jìn)行過(guò)濾，用5ml的水洗滌，將濾液合并［1］。滴入300ml的異丙醇，析出白色固體。白色固體析出后，在0～5°環(huán)境下，以較慢速度攪拌2h，再次進(jìn)行過(guò)濾，采用異丙醇洗滌濾餅在35℃真空環(huán)境下干燥4h，最后得出頭孢唑肟鈉16，23g。其含水量為6.20%，收率為145°，熔點(diǎn)為227℃，旋光度為145°，純度為99.34%。析出頭孢唑肟鈉質(zhì)量符合《中國(guó)藥典》2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

表1 轉(zhuǎn)鈉劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

表2 溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

表3 溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

3 結(jié)果與討論

3.1 轉(zhuǎn)鈉劑對(duì)頭孢唑肟鈉收率的影響

對(duì)產(chǎn)品收率進(jìn)行考察時(shí)，先稱(chēng)7.66g的頭孢唑肟鈉酸，在水體積與乙醇體積1：10的條件下以Na2CO3、NaOH、NaHCO3和異辛酸鈉為轉(zhuǎn)鈉劑，以此考察轉(zhuǎn)鈉劑對(duì)產(chǎn)品收率的影響。詳見(jiàn)表1

從表中可看出，三種無(wú)機(jī)鹽中，NaHCO3的收率為86.3%，其具有較強(qiáng)堿性，易使內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)，此堿一般不作為轉(zhuǎn)鈉劑使用。Na2CO3、NaOH的收率分別為83.9%和81.9%，這兩種堿具有的特性是不溶于乙醇，產(chǎn)品中容易引入雜質(zhì)。異辛酸鈉比其他三種堿類(lèi)收率都高，異心酸鈉可溶于乙醇，對(duì)于過(guò)量的異辛酸鈉不用擔(dān)心其對(duì)產(chǎn)品的純度產(chǎn)生影響，在色澤上對(duì)產(chǎn)品也無(wú)影響。因此四種轉(zhuǎn)鈉劑相比，選擇異辛酸鈉作為頭孢唑肟鈉轉(zhuǎn)鈉劑最適宜。

3.2 溶劑對(duì)頭孢唑肟鈉收率的影響

頭孢唑肟鈉在合成的過(guò)程中會(huì)運(yùn)用到多種溶劑，這些溶劑對(duì)頭孢唑肟鈉的收率有不同程度的影響。判斷溶劑對(duì)頭孢唑肟鈉收率的影響程度時(shí)先固定稱(chēng)量頭孢唑肟鈉酸7.66g，水15ml，異辛酸鈉8. 3 0 g，三者發(fā)生反應(yīng)后生成淡黃色溶液。選異丙醇、乙醇、丙酮各150ml作為有機(jī)溶液，觀察不同溶劑反應(yīng)收率的變化。詳見(jiàn)表2.

從表中可見(jiàn)，三種有機(jī)溶液相比，運(yùn)用乙醇時(shí)產(chǎn)品收率較低。選用異丙醇和丙酮時(shí)產(chǎn)品收率較高。滴加丙酮易使產(chǎn)品結(jié)團(tuán)、粘稠，干燥之后不易碾碎［2］。選用異丙醇滴加生成的產(chǎn)品晶體好，干燥之后易于粉碎，因此，三種有機(jī)溶液相比，選用乙醇更為理想。

3.3 溫度對(duì)頭孢唑肟鈉收率的影響

頭孢唑肟鈉合成過(guò)程中溫度也是一個(gè)重要影響因素，對(duì)頭孢唑肟鈉收率有著一定的影響?？剂繙囟葘?duì)頭孢唑肟鈉收率的影響時(shí)先固定稱(chēng)量頭孢唑肟鈉7.66g，異辛酸鈉8.30g，水體積與異丙醇水體積比為1：10，在0°、10°、20°的溫度下考察溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響。詳見(jiàn)表3。

從表中可見(jiàn)，0°、10°、20°三種溫度下，其對(duì)產(chǎn)品的收率影響不大，當(dāng)溫度較低時(shí)產(chǎn)生的二氧化碳不容易被放出，異辛酸鈉粘度會(huì)增加，對(duì)反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生不利影響。所以應(yīng)該選擇較高的溫度，所以溫度選擇20℃較為合適。

4 結(jié)語(yǔ)

以異心酸鈉作為頭孢唑肟鈉酸為原料合成頭孢唑肟鈉具有良好效果。過(guò)量的異辛酸鈉可以溶于異丙醇中，產(chǎn)率較高，比選用碳酸氫鈉和碳酸鈉作轉(zhuǎn)鈉劑效果更優(yōu)良。得出的產(chǎn)品頭孢唑肟鈉符合《中國(guó)藥典》2010年版二部規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。

［1］李航；于奕峰.頭孢唑肟鈉合成工藝研究［J］河北工業(yè)科技， 2011，28（04）

［2］朱小芝；張愛(ài)榮；等.頭孢唑肟鈉合成工藝研究［J］山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2009，40（07）

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