童 婷， 黃 衛(wèi)

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科， 廣東 廣州 510632)

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·綜 述·

PDSS2基因與腫瘤的研究進(jìn)展

童 婷， 黃 衛(wèi)△

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科， 廣東 廣州 510632)

癌癥作為新世紀(jì)人類的第一殺手，已嚴(yán)重危害人類生存和健康，且目前的發(fā)病率有逐年上升的趨勢。據(jù)世界癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer, IARC)統(tǒng)計(jì)，2012年約有141 000 000例新發(fā)癌癥，82 000 000例患者死于癌癥[1]。由于腫瘤早期癥狀不典型，診斷相對困難，多在癌癥晚期才被確診，極大地影響了癌癥的治療時機(jī)和預(yù)后。因此，探索腫瘤生物學(xué)行為的影響因素和相關(guān)機(jī)制以及合適的分子標(biāo)記物就顯得極其迫切。

已有研究證實(shí)，對于典型的抑癌基因(如p53、RB基因)，2個等位基因的失活是啟動腫瘤發(fā)展的必要條件，此稱之為“二次打擊”假說[2]。近期，“單倍劑量不足”學(xué)說被運(yùn)用于某些基因[3]，如p73[4]、p18[5]。由于敲除大鼠異戊二烯基二磷酸合酶第二亞基 (prenyl diphosphate synthase subunit 2,PDSS2)等位基因?qū)ε咛ナ侵滤佬缘模虼薖DSS2亦被認(rèn)為可能屬于此類基因[6]。PDSS2基因位于人類6號染色體長臂的16.3～21區(qū)域(6q16.3～21)，含有8個外顯子和7個內(nèi)含子，全長約30 kb[7]。由于6q16.3～21頻發(fā)DNA突變或雜合性缺失，Guan等[8]在黑色素瘤的研究中首次提出PDSS2可能為腫瘤抑制基因(tumor suppressor genes, TSGs)的假設(shè)。PDSS2基因有2種轉(zhuǎn)錄版本：一種由8個外顯子編碼，另一種由4個外顯子編碼，它們共同使用前3個外顯子，Saiki等[7]的研究表明只有長版本的PDSS2基因編碼的異戊二烯基二磷酸合酶的第2亞基具有功能，這一點(diǎn)已在 Leigh 綜合癥及腎病的研究中得到證實(shí)[9]。異戊二烯基二磷酸合酶(prenyl diphosphate synthase, PDSS)是人體最重要的內(nèi)源性泛醌(ubiquinone, coenzyme Q10, CoQ10)生物合成途徑的第1個關(guān)鍵酶，在哺乳動物體內(nèi)起著決定泛醌側(cè)鏈長度的重要作用[7]。PDSS2基因幾乎在人體不同發(fā)育時期的各個組織中廣泛表達(dá)[7]，PDSS2的突變或功能缺失可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉病變[6,9]?，F(xiàn)有的關(guān)于PDSS2基因與腫瘤關(guān)系的研究顯示，PDSS2基因可通過多種可能機(jī)制在眾多腫瘤細(xì)胞的生命活動中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[10-17]。

1PDSS2基因與腫瘤

1.1PDSS2基因與黑色素瘤 黑色素瘤是皮膚癌最嚴(yán)重的類型，其發(fā)病率的上升速度較其它實(shí)質(zhì)性腫瘤更快[18]，黑色素瘤中的基因改變已被廣泛研究，而6q缺失是最常見的染色體改變之一。Fung等[10]通過分析黑色素瘤細(xì)胞株UACC-930 6號染色體長臂(6q)及17號染色體短臂(17p)上的染色體重組，在6q21位點(diǎn)上分離出1個因染色體倒置而被破壞的基因，即PDSS2基因。研究表明：原發(fā)性黑色素瘤中PDSS2的頻發(fā)下調(diào)(67.8%)明顯高于良性痣(10.6%)；PDSS2可抑制腫瘤細(xì)胞生長及其在軟瓊脂中的集落形成；PDSS2可抑制黑色素瘤細(xì)胞在裸鼠中的致癌性；體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明PDSS2的抑癌活性為劑量依賴性。因此，PDSS2基因作為一種新型腫瘤抑制基因，在惡性黑色素瘤中發(fā)揮著重要作用。

1.2PDSS2基因與胃癌 胃癌(gastric cancer, GC)是全球第4常見的癌癥，在癌癥相關(guān)死因中排名第2[19]。眾所周知，GC是由多種先天和(或)后天的基因改變而導(dǎo)致的復(fù)雜疾病。對比胃正常組織及胃癌組織發(fā)現(xiàn)：胃癌組織中PDSS2 mRNA與蛋白表達(dá)水平一致，且均較胃正常組織減少[11-12]。多變量分析顯示，PDSS2 mRNA表達(dá)下降與術(shù)前CA19-9水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后早期復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[12]。Chen等[11]用PDSS2真核表達(dá)質(zhì)粒(pcDNA3.1-PDSS2)成功轉(zhuǎn)染低表達(dá)PDSS2的胃癌細(xì)胞系SGC7901后發(fā)現(xiàn)，PDSS2在SGC7901細(xì)胞系中的高表達(dá)，可抑制該細(xì)胞系的增殖，且抑制程度呈劑量依賴性。以上結(jié)果均提示PDSS2的異常表達(dá)可能參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展，PDSS2是胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素，可為疾病的個體化治療提供幫助。Chen等[11]通過實(shí)驗(yàn)得出PDSS2的表達(dá)與腫瘤分化程度呈正相關(guān)，而Kanda等[12]的研究結(jié)果則顯示二者無明顯關(guān)聯(lián)，這可能是與樣本量(前者為51例，后者為238例)不同有關(guān)。而另一研究發(fā)現(xiàn)，PDSS2基因?qū)ξ赶侔┘?xì)胞系A(chǔ)GS的生長有促進(jìn)作用，王爭[13]認(rèn)為此情況有2種可能：一種是PDSS2基因?qū)δ[瘤細(xì)胞生長的調(diào)控具有細(xì)胞差異性，在胃腺癌細(xì)胞系 AGS中表現(xiàn)為促進(jìn)癌細(xì)胞生長；而另一種則可能是PDSS2基因?qū)Π┘?xì)胞生長的調(diào)節(jié)中可能存在一個反饋調(diào)節(jié)機(jī)制：PDSS2基因低表達(dá)狀態(tài)時，對細(xì)胞周期管制放松，細(xì)胞增殖活躍；而人為敲除PDSS2基因后，使得它對細(xì)胞周期的管制徹底消除，這會激活某種因子或某條通路，來模擬和代替正常狀態(tài)下該基因?qū)?xì)胞周期的調(diào)節(jié)作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。綜上所述，作為抑制腫瘤的候選基因，PDSS2在人胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.3PDSS2基因與肺癌 2012年，肺癌居于全球男性癌癥發(fā)病率和死亡率的首位[1]。研究表明，在正常肺組織中，PDSS的表達(dá)水平與患者性別、種族、吸煙史無關(guān)[14]。而對比28對非小細(xì)胞癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)組織及其臨近正常組織發(fā)現(xiàn)，NSCLC細(xì)胞的PDSS2 mRNA水平及蛋白水平均降低，且減少程度與腫瘤的分化程度、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及吸煙史有關(guān)，與患者的性別、NSCLC的組織學(xué)類型無關(guān)；前的化療或放療并不影響PDSS2的表達(dá)，而PDSS2基因不影響肺癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，這可能意味著補(bǔ)充CoQ10既可減輕化療副作用，又不干擾化療藥物的治療效果[15]。該學(xué)者用含有PDSS2基因的質(zhì)粒(pcDNA3.1-PDSS2)轉(zhuǎn)染人肺癌細(xì)胞系NCI-H1299 72 h后發(fā)現(xiàn)有近70%的細(xì)胞死亡，但存活細(xì)胞(約30%)的生長未受影響；又用PDSS2特異的siRNA分別轉(zhuǎn)染MRC-5(肺正常細(xì)胞系)及NCI-H1299細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)，MRC-5細(xì)胞的生長率升高，而NCI-H1299細(xì)胞的生長率和集落形成無明顯變化。該學(xué)者認(rèn)為此差異的出現(xiàn)有以下可能：(1)NCI-H1299細(xì)胞系通過其它基因的補(bǔ)償表達(dá)來彌補(bǔ)肺癌細(xì)胞中已敲除的PDSS2的作用；(2)PDSS2功能缺陷可能并不直接與肺癌細(xì)胞生長相關(guān)，而是參與一個更復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制；(3)癌細(xì)胞已適應(yīng)PDSS2低表達(dá)，其生長和集落形成并不依賴PDSS2，而正常細(xì)胞則相反[15]。以上結(jié)果有力地支持了PDSS2是一個腫瘤抑制基因的假設(shè)。

1.4PDSS2基因與肝癌 肝癌是世界男性癌癥死亡的第二大原因，是世界最普遍的惡性腫瘤之一[1]，了解肝癌發(fā)生、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制對我們至關(guān)重要。實(shí)驗(yàn)顯示：PDSS2在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)較其臨近非癌組織下降，且下降程度與癌組織分化程度負(fù)呈相關(guān)[17]。研究表明，PDSS2 mRNA的表達(dá)在正常肝組織、慢性肝炎、肝硬化組織中逐漸下降，表明慢性炎癥、非癌肝組織的纖維化可使PDSS2的表達(dá)下降，說明PDSS2可在多層次調(diào)控肝癌的發(fā)生發(fā)展[16]。此外，PDSS2 mRNA水平與患者的生存率呈正相關(guān)；與肝癌臨床分期(I、II期對比III、IV期)及術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)；與健側(cè)肝臟狀態(tài)、腫瘤大小、腫瘤分化程度、漿膜浸潤、隔膜形成相關(guān)；與患者年齡、性別及乙肝表面抗原、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)無關(guān)[16-17]。說明PDSS2參與調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的生長，其表達(dá)水平是肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可反映肝癌惡性表型的嚴(yán)重程度[16]。然而，Kanda等[16]的實(shí)驗(yàn)得出PDSS2表達(dá)水平與術(shù)前血清甲胎蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，Huang等[17]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果則相反，這可能是由于二者所用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)、判定標(biāo)準(zhǔn)(前者測定術(shù)前血清甲胎蛋白，>20 μg/L為異常；后者通過免疫組化技術(shù)測定甲胎蛋白，判定標(biāo)準(zhǔn)為陰性、陽性)和(或)樣本量不同(前者為151例，后者為33例)等原因所致，確切關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步研究。綜上所述，PDSS2有可能作為肝癌預(yù)后的生物標(biāo)記而應(yīng)用于臨床。

2PDSS2基因參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的可能機(jī)制

2.1 腫瘤組織中PDSS2基因表達(dá)下調(diào)為表觀遺傳學(xué)事件 表觀遺傳是指基因型不變而表型狀態(tài)發(fā)生改變，其有可逆潛能，是一種對腫瘤演進(jìn)具有重要作用的可遺傳的基因表達(dá)模式，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控。其中，DNA甲基化是最重要、研究得最透徹的表觀遺傳學(xué)事件，表現(xiàn)為啟動子CpG島的高甲基化[20]。多項(xiàng)研究表明，很大一部分癌癥相關(guān)基因，包括抑癌基因、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因、誘導(dǎo)凋亡基因、DNA錯配修復(fù)酶基因等，它們的表達(dá)均由于啟動子CpG島甲基化而被抑制，從而導(dǎo)致了多種腫瘤的發(fā)生[21-22]。Kanda等[16]用CpG島探測器發(fā)現(xiàn)了PDSS2基因啟動子中CpG島的存在，并先后在多個肝癌細(xì)胞系及胃癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了PDSS2基因啟動子的甲基化，且在使用甲基化抑制劑5-aza-dC后，細(xì)胞內(nèi)原來已經(jīng)下調(diào)的PDSS2 mRNA水平又復(fù)升。因此認(rèn)為，在肝癌及胃癌中，PDSS2基因啟動子CpG島甲基化是調(diào)節(jié)該基因表達(dá)的機(jī)制之一。

2.2 影響CoQ10的合成 CoQ10是存在于幾乎所有真核生物細(xì)胞內(nèi)的重要脂溶性醌類物質(zhì)，它是線粒體氧化呼吸鏈中重要的電子傳遞體。它也是線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)的調(diào)節(jié)者，能穩(wěn)定線粒體膜，調(diào)控細(xì)胞凋亡[23]。它的抗氧化作用能減少氧化應(yīng)激對DNA的損害，增強(qiáng)DNA修復(fù)酶的活性[24]，保護(hù)細(xì)胞免受化學(xué)毒害[25]。它能抑制真核生物DNA聚合酶-γ及DNA拓樸異構(gòu)酶-II的活性，使細(xì)胞停滯在S期或G1期，且抑制線粒體的擴(kuò)增[26]。1974年，F(xiàn)olkers首次假設(shè)CoQ10對癌癥有潛在的治療作用，并在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌和胃癌等腫瘤中CoQ10的減少，證實(shí)了CoQ10的抗氧化和抗代謝能力對部分腫瘤細(xì)胞具有抑制作用[27-28]。此后，眾多體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CoQ10對乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、黑色素瘤和肺癌等多種癌癥的治療作用，能預(yù)示部分疾病的預(yù)后[29-33]，并能延長部分癌癥患者的生存期[34]。由于PDSS2在CoQ10的生物合成中占有不可替代的位置，因此，PDSS2的表達(dá)異常可通過影響體內(nèi)CoQ10的水平而參與腫瘤細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)。近年來的多項(xiàng)研究提示PDSS2可能通過CoQ10的生物作用參與肺癌、肝癌等癌癥的發(fā)生發(fā)展過程[14-16]，提示PDSS2具有調(diào)控多種腫瘤細(xì)胞增殖生長的潛能。

2.3 使細(xì)胞周期停滯或啟動凋亡路徑 腫瘤細(xì)胞的異常增殖與細(xì)胞周期調(diào)控失常密切相關(guān)。細(xì)胞周期受到細(xì)胞周期蛋白(cyclins)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases, CDK)及 CDK 抑 制 劑(cyclin-dependent kinases inhibitor, CDKI)的共同調(diào)控。不同的細(xì)胞周期蛋白調(diào)控細(xì)胞周期的不同階段[35]。Huang等[17]分析了過表達(dá)PDSS2的HepG2細(xì)胞中4種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的mRNA水平，發(fā)現(xiàn)cyclins A2、D1、D2、D3表達(dá)下調(diào)。由于cyclin A可促進(jìn)G1/S及G2/M期轉(zhuǎn)換，cyclin D可加快G1/S期的過渡，啟動DNA合成，加快細(xì)胞周期循環(huán)和細(xì)胞過度增殖[36]，故推測PDSS2 在HepG2細(xì)胞系中可能是通過抑制cyclin A2、D1、D2、D3表達(dá)而使HepG2增殖減速，使細(xì)胞阻滯于G1期[17]。Chen等[15]在實(shí)驗(yàn)中觀察到，在轉(zhuǎn)染了PDSS2的細(xì)胞中總caspase-3水平升高了，且可清楚地觀察到凋亡標(biāo)志物——裂解的caspase-3及裂解的PARP，示意著凋亡的啟動。據(jù)此推測PDSS2基因可通過使細(xì)胞周期停滯或啟動凋亡路徑而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生命活動。

2.4 影響相關(guān)基因的表達(dá)

2.4.1 影響肝細(xì)胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4 alpha, HNF4α)的表達(dá) HNF4α不僅是肝細(xì)胞分化的重要調(diào)節(jié)者，在肝臟發(fā)育和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮著重要作用[37],它還可通過腸特異性同源異型轉(zhuǎn)錄因子Cdx2來維護(hù)腸上皮的正常生長發(fā)育和生理功能[38]。研究表明PDSS2與HNF4α可相互作用[14,16]，其表達(dá)與HNF4α呈正相關(guān)[16]。因此推測，PDSS2可通過影響HNF4α的表達(dá)而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.4.2 影響RhoA 的表達(dá) RhoA屬于Rho GTP酶家族，它們不僅參與調(diào)控胞質(zhì)分裂、細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、基因表達(dá)、細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞凋亡和腫瘤發(fā)生等細(xì)胞過程，還能促進(jìn)血管生成[39]，具有促癌作用；但同時，它們也能維持細(xì)胞極性[40]，具有抑癌作用。王爭[13]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除PDSS2后RhoA mRNA表達(dá)水平顯著降低，AGS細(xì)胞的增殖受到抑制，據(jù)此推測，PDSS2可能通過調(diào)控RhoA的表達(dá)而參與腫瘤細(xì)胞的生命過程。

2.5 抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial-mesenchymal transition, EMT) EMT是一個伴隨細(xì)胞極性消失、凝聚力缺失、運(yùn)動性增加、上皮細(xì)胞粘附因子表達(dá)減少和間充質(zhì)細(xì)胞因子表達(dá)增多的復(fù)雜過程[41]。EMT還賦予細(xì)胞類腫瘤干細(xì)胞能力、化療藥物抵抗力，且提高其在惡性條件下的存活能力[42]。研究表明，PDSS2的過表達(dá)可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞上皮標(biāo)記物E-鈣黏蛋白表達(dá)上調(diào)和間充質(zhì)標(biāo)記物N-鈣黏蛋白、波形蛋白和纖連蛋白表達(dá)下調(diào)，顯著降低細(xì)胞的運(yùn)動能力。因此，肝癌細(xì)胞中PDSS2表達(dá)的下調(diào)有可能與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，需進(jìn)一步研究證實(shí)[17]。

2.6 下調(diào)凝膠溶素(gelsolin, GSN)的表達(dá) GSN是一個細(xì)胞結(jié)構(gòu)和代謝的多功能調(diào)節(jié)者，盡管以往研究表明GSN可抑制哺乳動物的EMT，抑制細(xì)胞運(yùn)動和轉(zhuǎn)移，具有抑癌作用[43]，但近期研究更傾向于GSN具有雙向調(diào)節(jié)功能：其過表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及侵襲能力，而表達(dá)下調(diào)則促進(jìn)細(xì)胞凋亡[44]。實(shí)驗(yàn)顯示，PDSS2的表達(dá)水平與GSN水平呈負(fù)相關(guān)，推測PDSS2可通過抑制GSN過表達(dá)而起到破壞癌細(xì)胞線粒體穩(wěn)定性、降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力并誘導(dǎo)其凋亡的作用[15]。

3 總結(jié)與展望

PDSS2基因編碼PDSS的第2亞基，是CoQ10生物合成不可或缺的部分。同時，PDSS2還參與多種細(xì)胞生命過程或信號通路的調(diào)控。因此，PDSS2表達(dá)異常可導(dǎo)致眾多臨床疾病，腫瘤就是其中之一。PDSS2作為潛在的腫瘤抑制基因，參與癌癥發(fā)生發(fā)展過程的證據(jù)有：(1)在多種腫瘤細(xì)胞中可觀察到PDSS2的表達(dá)頻發(fā)下調(diào)；(2)PDSS2基因位于頻發(fā)DNA突變或雜合性缺失的6q16.3～21染色體區(qū)域，意味著PDSS2在癌組織中的表達(dá)和功能缺失；(3)PDSS2是CoQ10生物合成的必需基因，PDSS2表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致CoQ10缺乏，而CoQ10在腫瘤方面有重要生物作用，PDSS2下調(diào)可通過放松對線粒體的管制和增加細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激等途徑參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程；(4)多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)已證實(shí)PDSS2的下調(diào)與腫瘤分化程度、臨床分期、早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后等有關(guān)。由于臨床資料有限，PDSS2基因與腫瘤的相關(guān)性及其作用機(jī)制仍未完全明確，相信隨著對其研究的不斷深入，PDSS2可能成為多種腫瘤的早期基因診斷及治療的重要靶點(diǎn)。

[1] Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):87-108.

[2] Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1971, 68(4):820-823.

[3] Santarosa M, Ashworth A. Haploinsufficiency for tumour suppressor genes: when you don’ t need to go all the way[J]. Biochim Biophys Acta, 2004, 1654(2):105-122.

[4] Kaghad M, Bonnet H, Yang A, et al. Monoallelically expressed gene related to p53 at 1p36, a region frequently deleted in neuroblastoma and other human cancers[J]. Cell, 1997, 90(4):809-819.

[5] Okamoto A, Hussain SP, Hagiwara K, et al. Mutations in thep16INK4/MTS1/CDKN2,p15INK4/MTS2,andp18 genes in primary and metastatic lung cancer[J]. Cancer Res, 1995, 55(7):1448-1451.

[6] Peng M, Falk MJ, Haase VH, et al. Primary coenzyme Q deficiency in Pdss2 mutant mice causes isolated renal disease[J]. PLoS Genet, 2008, 4(4):248-249.

[7] Saiki R, Nagata A, Kainou T, et al. Characterization of solanesyl and decaprenyl diphosphate synthases in mice and humans[J]. FEBS J, 2005, 272(21):5606-5622.

[8] Guan XY, Zhou H, Sham JST, et al. Characterization of a complex chromosome rearrangement involving 6q in a melanoma cell line: isolation of a candidate tumor suppressor gene interrupted by the breakpoint at 6q16[J]. Cancer Genetics & Cytogenetics, 2002, 134(1):65-70.

[9] Lo’pez LC, Schuelke M, Quinzii CM. Leigh syndrome with nephropathy and CoQ10 deficiency due to decaprenyl diphosphate synthase subunit 2 (PDSS2) mutations[J]. Am J Hum Genet, 2006, 79(6):1125-1129.

[10]Fung JM, Smith R, Brown MA, et al. Identification and characterization of a novel melanoma tumor suppressor gene on human chromosome 6q21[J]. Clin Cancer Res, 2009, 5(3):797-803.

[11]Chen P, Zhao SH, Chu YL, et al. Anticancer activity of PDSS2, prenyl diphosphate synthase, subunit 2, in gastric cancer tissue and the SGC7901 cell line[J]. Anticancer Drugs, 2009, 20(2):141-148.

[12]Kanda M, Nomoto S, Oya H, et al. Decreased expression of prenyl diphosphate synthase subunit 2 correlates with reduced survival of patients with gastric cancer[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2014, 33:88.

[13]王 爭. PDSS2與小G蛋白RhoA交互作用誘導(dǎo)胃癌發(fā)生的機(jī)制[D]. 太原: 山西醫(yī)科大學(xué), 2011.

[14]Chen P, Yu J, Knecht J, et al. Decrease of PDSS2 expression, a novel tumor suppressor, in non-small cell lung cancer[J]. Cancer Epidemiol, 2013, 37(2):166-171.

[15]Chen P, Zhang Y, Polireddy K, et al. The tumor-suppressing activity of the prenyl diphosphate synthase subunit 2 gene in lung cancer cells[J]. Anticancer Drugs, 2014, 25(7):790-798.

[16]Kanda M, Sugimoto H, Nomoto S, et al. Clinical utility of PDSS2 expression to stratify patients at risk for recurrence of hepatocellular carcinoma[J]. Int J Oncol, 2014, 45(5):2005-2012.

[17]Huang W, Gao F, Li K, et al. Decaprenyl diphosphate synthase subunit 2 as a prognosis factor in hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(10):3055-3065.

[18]Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Cutaneous melanoma[J]. Lancet, 2014, 383(9919):816-827.

[19]Ang TL, Fock KM. Clinical epidemiology of gastric cancer[J]. Singapore Med J, 2014, 55(12):621-628.

[20]孫樹漢. 腫瘤的表觀遺傳學(xué)研究[J]. 中國腫瘤生物治療雜志, 2008,15(1):8-13.

[21]To KF, Leung WK, Lee TL, et al. Promoter hypermethylation of tumor-related genes in gastric intestinal metaplasia of patients with and without gastric cancer[J]. Int J Cancer, 2002, 102(6):623-628.

[22]Salehi R, Atapour N, Vatandoust N, et al. Methylation pattern ofALX4 gene promoter as a potential biomarker for blood-based early detection of colorectal cancer[J]. Adv Biomed Res, 2015, 4:252.

[23]Desbats MA, Lunardi G, Doimo M, et al. Genetic bases and clinical manifestations of coenzyme Q10 (CoQ10) deficiency[J]. J Inherit Metab Dis, 2015, 38(1):145-156.

[24]Tomasetti M, Alleva R, Borghi B, et al.Invivosupplementation with coenzyme Q10 enhances the recovery of human lymphocytes from oxidative DNA damage[J]. FASEB J, 2001, 15(8):1425-1427.

[25]Baggio E, Gandini R, Plancher AC, et al. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure (interim analysis). The CoQ10 Drug Surveillance Investigators[J]. Clin Investig, 1993,71(8 Suppl):S145-S149.

[26]Yonezawa Y, Kuriyama I, Fukuoh A, et al. Inhibitory effect of coenzyme Q on eukaryotic DNA polymerase gamma and DNA topoisomerase II activities on the growth of a human cancer cell line[J]. Cancer Sci, 2006, 97(8):716-723.

[27]Folkers K. The potential of coenzyme Q10 (NSC-140865) in cancer treatment[J]. Cancer Chemother Rep, 1974, 4(4):19-22.

[28]Folkers K. Relevance of the biosynthesis of coenzyme Q10 and of the four bases of DNA as a rationale for the molecular causes of cancer and a therapy[J]. biochem biophys Res Commun, 1996, 224(2):358-361.

[29]Garrido-Maraver J, Cordero MD, Oropesa-ávila M, et al. Coenzyme Q10 therapy[J]. Mol Syndromol, 2014, 5(3-4):187-197.

[30]Kim JM, Park E. Coenzyme Q10 attenuated DMH-induced precancerous lesions in SD rats[J]. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2010, 56(2):139-144.

[31]Fouad AA, Al-Mulhim AS, Jresat I. Therapeutic effect of coenzyme Q10 against experimentally-induced hepatocellular carcinoma in rats[J]. Environ Toxicol Pharmacol, 2013, 35(1):100-108.

[32]Rusciani L, Proietti I, Rusciani A, et al. Low plasma coenzyme Q 10 levels as an independent prognostic factor for melanoma progression[J]. J Am Acad Dermatol, 2006, 54(2):234-241.

[33]Cobanoglu U, Demir H, Cebi A, et al. Lipid peroxidation, DNA damage and coenzyme Q10 in lung cancer patientsmarkers for risk assessment?[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2011, 12(6):1399-1403.

[34]Folkers K, Brown R, Judy WV, et al. Survival of cancer patients on therapy with coenzyme Q10[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1993, 192(1):241-245.

[35]彭紹華, 楊劍鋒, 謝平平, 等. 細(xì)胞周期蛋白在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及其與腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)系[J]. 癌癥, 2005, 24(6):695-698.

[36]李 峰, 陳臨溪. 細(xì)胞周期蛋白D與細(xì)胞周期調(diào)控研究進(jìn)展[J]. 國外醫(yī)學(xué):生理病理科學(xué)與臨床分冊, 2005, 25(3):270-273.

[37]Walesky C, Edwards G, Borude P, et al. Hepatocyte nuclear factor 4 alpha deletion promotes diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma in mice[J]. Hepatology, 2013, 57(6):2480-2490.

[38]Saandi T, Baraille F, Derbal-Wolfrom L, et al. Regulation of the tumor suppressor homeogene Cdx2 by HNF4α in intestinal cancer[J]. Oncogene, 2013, 32(32):3782-3788.

[39]Rivero F, Somesh BP. Signal transduction pathways regulated by Rho GTPases in Dictyostelium[J]. J Muscle Res Cell Motil, 2002, 23(7-8):737-749.

[41]Tang J, Li Y, Wang J, et al. Molecular mechanisms of microRNAs in regulating epithelial-mesenchymal transitions in human cancers[J]. Cancer Lett, 2016, 371(2):301-313.

[42]Gupta S, Maitra A. EMT: Matter of Life or Death?[J]. Cell, 2016, 164(5):840-842.

[43]Deng B, Fang J, Zhang X, et al. Role of gelsolin in cell proliferation and invasion of human hepatocellular carcinoma cells[J]. Gene, 2015, 571(2):292-297.

[44]Zhou Y, Deng X, Ma X, et al. Cellular transcriptomics: gelsolin negatively regulates the expression of apoptosis-associated genes and inhibits apoptosis in hepatocarcinoma cells[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(11):13871-13885.

(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 余小慧)

Research advance of PDSS2 gene on carcinoma

TONG Ting, HUANG Wei

(DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510632,China.

E-mail: 89588355@163.com)

Prenyl diphosphate synthase subunit 2 (PDSS2), which encodes the second subunit of prenyl diphosphate synthase, an essential enzyme involved in the biosynthesis of coenzyme Q10 (CoQ10), is almost expressed in all tissues and organs at different developmental stages of human beings. The abnormal expression of PDSS2 may result in many diseases through impacting the biosynthesis of CoQ10. Recent studies show thatPDSS2 gene has decreased in melanoma, gastric cancer, lung cancer and hepatocellular carcinoma, and the degree of reduced level is closely related to the clinical features, which enlighten us thatPDSS2 maybe a tumor suppressor gene involves in the development and progression of carcinoma. This review aims to introduce the recent research progress aboutPDSS2 gene on carcinoma, discuss its roles and value on cancer research.

PDSS2基因； 抑癌基因； 腫瘤

PDSS2 gene; Tumor suppressor genes; Carcinoma

雜志網(wǎng)址： http://www.cjpp.net

1000- 4718(2016)09- 1713- 05

2016- 05- 03

2016- 07- 13

△通訊作者 Tel: 13247360862; E-mail: 89588355@163.com

R730.23

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.09.031