王麗芳　張　宇　鄧　暉

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長(zhǎng)春130021)

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濾泡輔助性T細(xì)胞的多發(fā)調(diào)控研究進(jìn)展

王麗芳張宇鄧暉

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長(zhǎng)春130021)

1　Tfh細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

現(xiàn)代免疫學(xué)的一個(gè)發(fā)現(xiàn)是抗體(Ab)生成及反應(yīng)需要胸腺來(lái)源的細(xì)胞的輔助。在一些經(jīng)典實(shí)驗(yàn)中[1,2]，將骨髓細(xì)胞或胸腺細(xì)胞分別輸入輻射后失去內(nèi)在免疫功能的小鼠，均不能產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，只有將骨髓及胸腺細(xì)胞同時(shí)輸入時(shí)，才能產(chǎn)生免疫反應(yīng)。其骨髓及胸腺細(xì)胞之后被分別命名為B細(xì)胞、T細(xì)胞，這種免疫反應(yīng)被稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞依賴(lài)的免疫反應(yīng)。B淋巴細(xì)胞在淋巴濾泡中接受CD4+T細(xì)胞的輔助，增殖分化形成生發(fā)中心(Germinal centers，GC) 。生發(fā)中心是次級(jí)淋巴組織如淋巴結(jié)、脾、扁桃體等的B細(xì)胞濾泡中產(chǎn)生的特殊組織[3]，關(guān)鍵環(huán)節(jié)如體細(xì)胞高頻率突變(Somatic hypermutation)、抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換(Class switching)、高親和力B細(xì)胞的選擇均發(fā)生于生發(fā)中心[4]。輔助性T細(xì)胞(Th)在生發(fā)中心直接輔助B細(xì)胞，其對(duì)生發(fā)中心的形成、促進(jìn)B細(xì)胞分化為抗體生成細(xì)胞、免疫球蛋白的類(lèi)別轉(zhuǎn)換發(fā)揮著關(guān)鍵作用。最初，人們一直認(rèn)為T(mén)h1、 Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ、IL-4在輔助B細(xì)胞分泌抗體過(guò)程中起重要作用，例如IFN-γ調(diào)節(jié)IgG2a的產(chǎn)生，IL-4調(diào)節(jié)IgE的產(chǎn)生[5]。之后，人們又發(fā)現(xiàn)了Th17在自身免疫病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。但近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，濾泡輔助性T細(xì)胞(T follicular helper ,Tfh)是輔助B細(xì)胞的主要T細(xì)胞亞群。Tfh細(xì)胞最初于2000年由Schaerli等[6]首次發(fā)現(xiàn)，它是一種特殊的CD4+T細(xì)胞，來(lái)源于扁桃腺組織、定位于淋巴濾泡、具有輔助B細(xì)胞活化成熟的功能。Tfh細(xì)胞輔助B細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)，主要依賴(lài)于其特異性趨化因子受體CXCR5，程序性死亡分子1 (Programmed death 1，PD-1)，誘導(dǎo)性協(xié)同刺激因子(Inducible co-stimulator，ICOS)，特異性轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6 (B cell lymphoma 6)，分泌細(xì)胞因子IL-21。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，對(duì)細(xì)胞內(nèi)病毒和細(xì)菌感染的保護(hù)性應(yīng)答發(fā)揮重要作用；Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4和IL-13，對(duì)于屏障保護(hù)和消除細(xì)胞外寄生蟲(chóng)包括蠕蟲(chóng)至關(guān)重要；Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，為控制真菌和細(xì)菌感染所必需的細(xì)胞因子[7]；Tfh則是生發(fā)中心形成及T細(xì)胞依賴(lài)的免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞。傳統(tǒng)認(rèn)為它們都是終末分化細(xì)胞，但目前相關(guān)研究表明Tfh與其他Th細(xì)胞亞群之間可以相互轉(zhuǎn)化[8,9]，其可塑性在體內(nèi)被IL-21小鼠模型證明，將序列編碼的綠色熒光蛋白(Green fluorescent protein,GFP)導(dǎo)入IL-21位點(diǎn)，這些小鼠的CD4+CXCR5+PD-1+Tfh細(xì)胞中表達(dá)IL-21-GFP，IL-21-GFP+Tfh細(xì)胞能分泌IFN-γ、IL-2、IL-4，而且能增殖分化為其他類(lèi)型的Th細(xì)胞[10]。研究表明，鼠Tfh細(xì)胞是多樣化的，包含分泌Th1、Th2、Th17等細(xì)胞特異性細(xì)胞因子的亞型如Tfh1、Tfh2、Tfh17、Tfh21、Tfh10[11]。Tfh細(xì)胞對(duì)人類(lèi)的健康至關(guān)重要，Tfh細(xì)胞過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致自身免疫病，表達(dá)量不足又會(huì)導(dǎo)致免疫缺陷病。目前治療自身免疫病的主要藥物是激素或免疫抑制劑，隨之而來(lái)的是嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，研究Tfh細(xì)胞的分子調(diào)控機(jī)制將有助于發(fā)現(xiàn)治療自身免疫病的新靶點(diǎn)，同時(shí)也為相關(guān)疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估提供更多的依據(jù)。

2　Tfh細(xì)胞的分化

Tfh細(xì)胞的分化是一個(gè)多階段、涉及多個(gè)因子參與的過(guò)程。經(jīng)典的Tfh細(xì)胞分化過(guò)程開(kāi)始于樹(shù)突狀細(xì)胞 (Dendritic cell，DC)誘導(dǎo)幼稚的CD4+T細(xì)胞[12]。如果表達(dá)趨化因子受體CXCR5，Tfh細(xì)胞將會(huì)遷移至B細(xì)胞濾泡進(jìn)行進(jìn)一步的分化；相反如果這些細(xì)胞獲得了Th1、Th2、Th17細(xì)胞的信號(hào)因子，CD4+T細(xì)胞將會(huì)按照Th1、Th2、Th17細(xì)胞的分化程序進(jìn)行分化。他汀藥物修飾的DC能改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)力小鼠的癥狀，使Treg細(xì)胞數(shù)量上調(diào)，且IL-4產(chǎn)生增多，而IL-17、IFN-γ減少[13]。Th1細(xì)胞的分化由IL-12、IFN-γ介導(dǎo)，Th2由IL-4介導(dǎo)，在小鼠模型中，早期的Tfh細(xì)胞的分化(DC誘導(dǎo)階段)由IL-6、ICOS、IL-2、T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)調(diào)控。IL-6通過(guò)與IL-6R作用，誘導(dǎo)Bcl-6的表達(dá)，此過(guò)程需要信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1(Signal transducers and activators of transcription 1，STAT1)和STAT3的介導(dǎo)[14,15]。IL-6缺失時(shí)，Tfh細(xì)胞的分化則會(huì)有缺陷[15]。IL-6也能誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，有趣的是，在高表達(dá)IL-6的小鼠中，Th17細(xì)胞的數(shù)目未增加，相反Tfh細(xì)胞的數(shù)目增加。同樣ICOS是Tfh分化的重要因子，但其依賴(lài)于IL-21、IL-6、STAT3的表達(dá)，ICOS能誘導(dǎo)Bcl-6的表達(dá)，Bcl-6進(jìn)一步誘導(dǎo)CXCR5的表達(dá)[5,16]。ICOS在Tfh細(xì)胞的分化和遷移中都起作用，有資料表明ICOS和IL-6有協(xié)同作用。IL-2是Tfh細(xì)胞分化的抑制劑，且在T細(xì)胞分化的早期就起作用，其與STAT5、Blimp-1共同作用來(lái)抑制Tfh細(xì)胞的分化[17]。研究表明，TCR存留時(shí)間能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)細(xì)胞的命運(yùn)，呈非線(xiàn)性關(guān)系[18]。綜上，通過(guò)調(diào)節(jié)CXCR5、Bcl-6及其他靶點(diǎn)，IL-6、ICOS、IL-2、TCR等信號(hào)的相互作用誘導(dǎo)小鼠Tfh 細(xì)胞的分化。在小鼠中，IL-6能有效地誘導(dǎo)IL-21的表達(dá)，也能誘導(dǎo)Bcl-6、CXCR5的表達(dá)[14]。而在人類(lèi)，IL-12才是誘導(dǎo)IL-21表達(dá)的強(qiáng)有力的誘導(dǎo)因子，并且與Bcl-6表達(dá)的上調(diào)相關(guān)[19]。已證實(shí)IL-12R與STAT3，IL-12R與STAT4兩對(duì)蛋白的遺傳變異會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)Tfh細(xì)胞減少[20,21]。最近，表達(dá)CXCR5的濾泡調(diào)節(jié)性T(follicular regulatory T，Tfr)細(xì)胞被證實(shí)能限制GC的形成，減少抗體的產(chǎn)生[22]。最近一篇文獻(xiàn)報(bào)道了人類(lèi)Tfh細(xì)胞體外分化的最成功的環(huán)境：在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (Transforming growth factor β，TGF-β)和IL-21或IL-23存在的情況下，成功地短期誘導(dǎo)出Bcl-6、CXCR5和IL-21[23]。雖然TGF-β有重要作用，然而同樣的環(huán)境卻不能誘導(dǎo)鼠類(lèi)CD4+T細(xì)胞向Tfh細(xì)胞分化，意味著物種間存在差異。鼠類(lèi)與人類(lèi)Tfh細(xì)胞的分化是否由相同的細(xì)胞因子調(diào)控尚不清楚。

3　Tfh細(xì)胞的主要標(biāo)志物及細(xì)胞因子

Tfh能促進(jìn)B細(xì)胞分化為抗體生成細(xì)胞，產(chǎn)生自身免疫性抗體，進(jìn)而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生，其在生發(fā)中心的相互作用如圖1所示[24]。

圖1　Tfh與B細(xì)胞在生發(fā)中心的相互作用示意圖Fig.1　Interaction of Tfh and B cells in germinal centerNote: The predominant expression of Bcl-6 over BLIMP-1 induces Tfh cells differentiation.Bcl-6 is able to induce the expression of CXCR5 and IL-21R.Tfh and B cells together home to the germinal center through CXCL13,the ligand of CXCR5.Costimulation via CD40-CD40L and ICOS-ICOSL can promote the B cell proliferation.Roquin regulates Tfh by inhibiting ICOS mRNA.

3.1CXCR5Tfh細(xì)胞表面高表達(dá) CXCR5，這被認(rèn)為是Tfh細(xì)胞的標(biāo)志分子。CXCR5在脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體、腦、骨髓等器官組織中均可表達(dá)，在外周血中主要在Tfh 細(xì)胞和成熟B細(xì)胞表面表達(dá)，在CD8+T細(xì)胞及幼稚CD4+T細(xì)胞不表達(dá)。趨化因子CXCL13是CXCR5的配體， CXCL13主要由濾泡間質(zhì)細(xì)胞，其中包括濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞 (FDC) 產(chǎn)生[25]，Tfh本身也分泌少量CXCL13。在CXCL13的趨化作用下，Tfh 細(xì)胞和B細(xì)胞能夠共同遷移至淋巴濾泡，形成生發(fā)中心[26]。

3.2PD-1PD-1為CD28家族成員，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1與其配體相互作用傳遞抑制性信號(hào)，抑制B細(xì)胞增殖、分化及免疫球蛋白類(lèi)型轉(zhuǎn)換，在建立和維持外周自身耐受中起重要作用[27]，可能與Tfh后期的凋亡相關(guān)。

3.3ICOSICOS也屬于CD28家族成員。Tfh細(xì)胞表面高表達(dá)ICOS，ICOS與B細(xì)胞表面的ICOS 配體相互作用，誘導(dǎo)Tfh細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL-21，進(jìn)而發(fā)揮作用。阻斷ICOS能顯著減少I(mǎi)L-21的表達(dá)，并導(dǎo)致生發(fā)中心形成障礙。2003年，Grimbacher等[28]研究表明ICOS的基因突變與常見(jiàn)的免疫缺陷病相關(guān)。ICOS缺陷導(dǎo)致B細(xì)胞數(shù)量的下降，記憶B細(xì)胞產(chǎn)生缺陷，血清Ig水平下降[28]。通過(guò)研究一例ICOS缺陷患者的淋巴結(jié)， 發(fā)現(xiàn)生發(fā)中心存在缺陷，而且CXCR5的表達(dá)受限[29]。ICOS通過(guò)調(diào)節(jié)IL-21的產(chǎn)生在維持Th17細(xì)胞及其功能方面也是必需的，但在T細(xì)胞向Th17分化中不起作用[30]。推測(cè)ICOS可能是通過(guò)調(diào)控c-Maf的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)IL-21、IL-17、Tfh細(xì)胞的產(chǎn)生。由此也能看出Tfh與Th17之間有著不可分割的聯(lián)系。

3.4Bcl-6Th1、Th2、Th17、Treg的轉(zhuǎn)錄因子分別是T-bet、GATA-3、RORγt、FOXP3。目前普遍認(rèn)為Bcl-6是Tfh細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子。在CD4+T細(xì)胞發(fā)育、分化為有功能的Tfh細(xì)胞過(guò)程中，Bcl-6的表達(dá)是必不可少的。Bcl-6的過(guò)度表達(dá)會(huì)抑制T-bet、GATA-3、RORγt等轉(zhuǎn)錄因子的功能，導(dǎo)致Th1、Th2、Th17的細(xì)胞比例下降；Bcl-6表達(dá)不足時(shí)，Tfh細(xì)胞比例下降，其他Th細(xì)胞比例增加[14]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，如果缺乏Bcl-6的表達(dá)，CD4+T細(xì)胞不能發(fā)育、分化為T(mén)fh細(xì)胞，生發(fā)中心反應(yīng)也不能維持。另外，Bcl-6對(duì)CXCR5的表達(dá)也是必要的[15]，microRNA (miRNAs) 其中包括miR-17-92可能會(huì)抑制CXCR5的表達(dá)，Bcl-6能夠通過(guò)抑制miRNAs的表達(dá)調(diào)控Tfh細(xì)胞的分化[31]。B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白 (B lymphocyte-induced maturation protein 1，Blimp-1)是Bcl-6的拮抗因子，能誘導(dǎo)CD8+T及非Tfh CD4+T細(xì)胞的分化，抑制Tfh細(xì)胞的分化[32,33]。Bcl-6通過(guò)抑制Blimp-1使Tfh細(xì)胞的分化增加。綜上，Bcl-6可以通過(guò)抑制其他轉(zhuǎn)錄因子的功能、miRNAs或Blimp-1的表達(dá)來(lái)促進(jìn)Tfh細(xì)胞的分化。另外，Bcl-6的表達(dá)也受IL-6和IL-21的調(diào)控。

3.5IL-21盡管Tfh也分泌少量的IL-4、IL-17、IFN-γ，但是IL-21大部分由Tfh細(xì)胞分泌并且是Tfh細(xì)胞的主要效應(yīng)因子。Th17細(xì)胞也能分泌少部分IL-21， 因?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)大部分產(chǎn)生IL-21的細(xì)胞不能分泌IL-17[34]。IL-21的受體廣泛分布于B、Tfh、NKT、Th17等多種細(xì)胞，但以B細(xì)胞為主。IL-21能通過(guò)自分泌的形式促進(jìn)Tfh細(xì)胞表面CXCR5的表達(dá)，使其向淋巴小結(jié)和GC遷移，在那里通過(guò)CD40配體與B細(xì)胞表面的CD40相互作用，誘導(dǎo)B細(xì)胞大量增殖。IL-21在生發(fā)中心形成中起關(guān)鍵作用，IL-21R的缺陷導(dǎo)致抗體應(yīng)答的缺陷，生發(fā)中心形成受阻[35]。IL-21還能直接作用于B細(xì)胞上的IL-21受體，促進(jìn)B細(xì)胞分化成為抗體生成細(xì)胞，促進(jìn)抗體的分泌和Ig抗體類(lèi)別的轉(zhuǎn)化[36]。IL-21轉(zhuǎn)基因小鼠的脾臟B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量明顯增加，當(dāng)基因敲除后，抗原特異性的IgG產(chǎn)生減少。

4　Roquin蛋白對(duì)Tfh 細(xì)胞的調(diào)控

Roquin蛋白為RNA相關(guān)蛋白， 通過(guò)選擇性地調(diào)控mRNA的翻譯調(diào)控靶基因。Roquin蛋白包括Roquin-1(Rc3h1)和Roquin-2(Rc3h2)，兩者功能互補(bǔ)。Vinuesa及其同事在研究sanroque小鼠種系時(shí)發(fā)現(xiàn)Roquin的ROQ域的M199R突變能引起狼瘡樣自身免疫表型[37]。此突變使Roquin蛋白199位置上的蛋氨酸變?yōu)榫彼?，這些sanroque小鼠的淋巴器官能自發(fā)地產(chǎn)生生發(fā)中心，同時(shí)Tfh細(xì)胞及生發(fā)中心B細(xì)胞的數(shù)目增多[37]。研究表明，Roquin蛋白可以通過(guò)抑制共刺激因子ICOS和OX40 的mRNA來(lái)調(diào)控濾泡輔助性T細(xì)胞分化[38]。其中，OX40是通過(guò)活化NF-κB信號(hào)途徑，進(jìn)而影響其下游靶點(diǎn)Irf4(Tfh細(xì)胞分化的必要轉(zhuǎn)錄因子)來(lái)調(diào)節(jié)Tfh的表達(dá)。接受Roquin蛋白調(diào)控，需要滿(mǎn)足幾個(gè)重要的條件：第一，隨Roquin蛋白家族功能的缺失或獲得，靶基因的表達(dá)隨之改變；第二，擁有轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)需要的mRNA的3′UTR；第三，包含能被RNA相關(guān)蛋白識(shí)別的順式調(diào)節(jié)元件[39]。符合以上條件，ICOS和OX40的mRNA得以被Roquin-1和Roquin-2蛋白特異地識(shí)別及調(diào)控[40]。

進(jìn)一步的研究表明Roquin蛋白對(duì)ICOS轉(zhuǎn)錄體的抑制作用需要miR-101的表達(dá)。miR-101是T細(xì)胞表達(dá)的microRNA，與位于超長(zhǎng)ICOS 3′端非翻譯mRNA的保守模塊(一個(gè)47個(gè)堿基對(duì)的微小區(qū)域)互補(bǔ)，Roquin通過(guò)阻斷它們之間的連接，發(fā)揮對(duì)ICOS的抑制作用[41]。亦有研究表明，Roquin蛋白的缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠圍產(chǎn)期死亡率增加及免疫缺陷，雖然ICOS表達(dá)增加，但不會(huì)導(dǎo)致自身免疫病[42]。推測(cè)原因可能是Roquin蛋白的旁系同源物Mnab(Roquin-2)會(huì)彌補(bǔ)Roquin蛋白的缺失，但是Roquin-1san蛋白能夠抑制Roquin-2的功能。因此，相對(duì)于Roquin蛋白的缺失，Roquin蛋白M199R突變的破壞性更大。最新的研究表明， Roquin及regnase-1被paracaspase酶MALT1(CBM蛋白復(fù)合物成分之一)降解后使它們抑制的靶點(diǎn)(IL-6、ICOS、c-Rel、IRF4等的mRNA)得以釋放，進(jìn)而促進(jìn)Th17的分化[43]。由此可見(jiàn)，Roquin蛋白對(duì)T細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制極其復(fù)雜，有待更多的研究揭示其中的奧妙。

那么，關(guān)于Roquin蛋白及其相應(yīng)基因在人類(lèi)的研究情況如何呢？通過(guò)SNP等技術(shù)檢測(cè)一例最初表現(xiàn)為抗凝血酶缺乏，1年后出現(xiàn)自身免疫病樣癥狀的患者的外周血淋巴細(xì)胞的DNA樣本，Kato等發(fā)現(xiàn)該患者存在復(fù)雜的基因異常，其中包括表達(dá)Roquin蛋白基因RC3H1的突變[44]，此為唯一一例報(bào)道的人類(lèi)RC3H1基因突變。Tarte等以?xún)和Ｒ?guī)摘除的扁桃體為對(duì)照，檢測(cè)血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma，AITL)患者中淋巴瘤組織，未發(fā)現(xiàn)有RC3H1基因突變，roquin、ICOS、 miR-101的表達(dá)量也沒(méi)有變化[45]，說(shuō)明Roquin基因突變及miR-101的異常表達(dá)在AITL患者都不常見(jiàn)。sanroque小鼠roquin突變的調(diào)節(jié)途徑有待進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)與AITL發(fā)病機(jī)制相關(guān)的其他分子。Roquin蛋白功能的正常對(duì)防止自身免疫性疾病是必需的，這種因果關(guān)系已經(jīng)由對(duì)sanroque小鼠種系的研究得到很好的解釋和說(shuō)明[37]。然而完善的分子基礎(chǔ)仍不清楚。

5　Tfh細(xì)胞與疾病

Tfh細(xì)胞與免疫缺陷病、癌癥、艾滋病(AIDS)及自身免疫病如重癥肌無(wú)力、Grave′s 病、橋本氏甲狀腺炎、幼年皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等相關(guān)[46-48]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)重癥肌無(wú)力患者Tfh細(xì)胞增多，且和疾病嚴(yán)重程度及血清AchR Ab的含量正相關(guān)[49,50]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，外周血中Tfh細(xì)胞數(shù)目增多，且與患者的病情狀況、抗體的滴度、終末器官受累的程度相關(guān)，但不隨時(shí)間、病情變化、治療等改變[51]。研究AIDS患者發(fā)現(xiàn)，盡管HIV感染者CD4+T細(xì)胞總數(shù)下降，但Tfh的數(shù)目增加，且IL-21產(chǎn)生增多，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后Tfh 數(shù)目降低[52，53]。AIDS患者Tfh的數(shù)目增加，但由于Tfh上的PD-1與GC B 細(xì)胞上的PDL1相互作用，HIV感染者的Tfh并不能促進(jìn)B細(xì)胞的分化[54]。

6　結(jié)語(yǔ)

目前圍繞Tfh細(xì)胞的研究越來(lái)越多，但仍有許多不甚明了的地方，有待進(jìn)一步的研究，隨著研究的進(jìn)一步深入，將為今后相關(guān)疾病的診治開(kāi)啟新的篇章。

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[收稿2015-08-18修回2016-09-15]

(編輯張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.036

王麗芳 (1989年-)，女，在讀碩士，主要從事重癥肌無(wú)力的免疫學(xué)研究，E-mail：1052465589@qq.com。

及指導(dǎo)教師：鄧暉(1972年-)，女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事重癥肌無(wú)力的相關(guān)研究，E-mail：hui_deng_2013@163.com。

R392.11

A

1000-484X(2016)09-1400-05