張還添，　王華東，　查振剛△

(暨南大學(xué) 1附屬第一醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科， 2骨科疾病研究所， 3醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系，廣東 廣州 510632)

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·綜述·

PRMT5在腫瘤中的作用及其調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展*

張還添1,2，王華東3，查振剛1,2△

(暨南大學(xué)1附屬第一醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科，2骨科疾病研究所，3醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系，廣東 廣州 510632)

蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5； 腫瘤

蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (protein arginine methyltransferase, PRMTs) 在蛋白質(zhì)的甲基化中起著重要的作用，如參與可變剪切、轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)、RNA的加工、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡和腫瘤形成等[1]。目前，已經(jīng)鑒定出11種該家族的成員 (PRMT1～11)，根據(jù)其催化精氨酸甲基化方式的不同，可以將PRMTs分為3類(lèi) (圖1)[1-3]：I型包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6和PRMT8，催化的形式為單甲基 (MMA) 和不對(duì)稱(chēng)雙甲基(aDMA)；II型為對(duì)稱(chēng)雙甲基 (sDMA)，包括 PRMT5 及PRMT9；III型為PRMT7。PRMT5屬于II型PRMT，它首次在與Janus酪氨酸激酶2(Janus tyrosine kinase 2，Jak2)相互作用的蛋白復(fù)合體中分離出來(lái)，所以又稱(chēng)為Jak 結(jié)合蛋白1(Jak-binding protein 1，JBP1)。PRMT5作為一種表觀遺傳酶，能對(duì)稱(chēng)性地甲基化組蛋白或者非組蛋白底物的精氨酸殘基，影響多個(gè)靶基因及多條信號(hào)通路途徑，因而發(fā)揮著多種生物學(xué)功能[1-2]。研究表明，PRMT5還是一個(gè)癌基因,在多種腫瘤中高表達(dá)，且其表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。我們及其他學(xué)者最近證實(shí)，PRMT5在腫瘤中高表達(dá)的分子機(jī)制與轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄后的miRNAs調(diào)節(jié)、翻譯后修飾等多個(gè)層面的調(diào)控有關(guān)[1-5]。本文對(duì)PRMT5在腫瘤中的作用及其調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1PRMT5的生物學(xué)功能

從PRMT5的功能結(jié)構(gòu)域可知，PRMT5的C-端具有I、II、III結(jié)構(gòu)域，是經(jīng)典的SAM結(jié)合蛋白；而突變SAM結(jié)合結(jié)構(gòu)域上的GXGRGP保守序列可顯著降低PRMT5的催化活性。PRMT5的N-端是TIM結(jié)構(gòu)域，在功能上具有雙重作用，一方面能與另外一個(gè)PRMT5的催化結(jié)構(gòu)域相互作用，促進(jìn)寡聚化的形成(PRMT5四聚體)；另一方面可以特異性地與甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體蛋白50(methylosome protein 50，MEP50)相結(jié)合[6]。除了其自身具有的催化結(jié)構(gòu)域，PRMT5還可以與多種蛋白發(fā)生相互作用。MEP50也稱(chēng)為Wdr77或雄激素受體共激活因子p44，是PRMT5最常見(jiàn)的相互作用蛋白[5-7]。近年來(lái)，通過(guò)解析線蟲(chóng)、非洲爪蟾蜍及人類(lèi)PRMT5晶體結(jié)構(gòu)證實(shí)，MEP50與PRMT5通過(guò)1∶1的方式組成8聚體，MEP50能增加PRMT5對(duì)底物的親和力而間接提高其甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性[6, 8-9]。對(duì)PRMT5-MEP50晶體結(jié)構(gòu)的鑒定有利于深入認(rèn)識(shí)PRMT5對(duì)底物的識(shí)別、雙甲基化的過(guò)程以及PRMT5的酶活性如何被MEP50調(diào)節(jié)的機(jī)制[8-9]。另外，與PRMT5相互作用的蛋白亦可以影響其亞細(xì)胞定位及對(duì)底物的選擇及識(shí)別能力[1-2, 5]。值得注意的是，PRMT5作為表觀遺傳酶在胚胎發(fā)育、干細(xì)胞增殖分化等方面起重要作用，而最近的研究更是認(rèn)識(shí)到PRMT5自身活性及其表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。歸結(jié)起來(lái)，PRMT5發(fā)揮生物學(xué)作用的方式無(wú)外乎基于2個(gè)層面：一是表觀遺傳調(diào)控靶基因的表達(dá)，如對(duì)稱(chēng)性雙甲基化組蛋白的精氨酸殘基H2AR3、H4R3、H3R2及H3R8[1-2, 5]；二是直接甲基化修飾關(guān)鍵的信號(hào)分子，如轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、p53、E2F1、Rb、HoxA及GATA4，某些共激活因子如EGFR、PDCD4及Rad9等[1-2, 10-14]。

Figure 1.The classification of PRMTs and its methylation types.

圖1PRMTs的種類(lèi)及甲基化方式[1]

2PRMT5在腫瘤中的表達(dá)水平及其作用

PRMT5既是一種重要的表觀遺傳酶，又是介導(dǎo)實(shí)體瘤發(fā)生發(fā)展的重要癌基因[1-2]。PRMT5 在許多人類(lèi)實(shí)體瘤如肺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病或淋巴瘤及惡性膠質(zhì)瘤中呈高表達(dá)，且其高表達(dá)水平直接與腫瘤的進(jìn)程及預(yù)后密切相關(guān)[1-2, 5, 10-17]。

2.1PRMT5在腫瘤中表達(dá)的意義大部分研究證實(shí)，PRMT5的高表達(dá)直接與細(xì)胞的過(guò)度增殖及差的臨床預(yù)后有關(guān)。PRMT5過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)克隆生長(zhǎng)；相反，敲低PRMT5明顯抑制乳腺癌及肺癌細(xì)胞的增殖及克隆形成[18-20]。PRMT5對(duì)腫瘤增殖的影響與對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)有關(guān)。敲低PRMT5引起HEK293T及MCF-7細(xì)胞的G1期阻滯，它的過(guò)表達(dá)增加G1期的正調(diào)節(jié)因子如cyclin D1、cyclin D2、cyclin E1、CDK4及CDK6, 降低G1期負(fù)調(diào)節(jié)因子Rb的表達(dá)[21-22]。另外，有研究證實(shí)PRMT5的缺失可導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控因子p27Kip1表達(dá)的增加。然而，其它癌基因如p53、真核細(xì)胞翻譯起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E)及小眼球畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia-associated transcription factor，MITF)也受到PRMT5的調(diào)控[23-25]，敲低PRMT5明顯降低p53及eIF4E的表達(dá)水平。臨床上，PRMT5的表達(dá)水平直接影響著患者腫瘤組織的惡性程度、腫瘤的進(jìn)展、臨床預(yù)后及某些腫瘤復(fù)發(fā)的生存率[1, 5, 26]。值得一提的是，盡管敲低PRMT5可以抑制大部分腫瘤細(xì)胞的增殖，然而它的低表達(dá)也可以加速某些細(xì)胞的生長(zhǎng)[23, 27]。在MCF-7乳腺癌中，PRMT5通過(guò)甲基化表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)的精氨酸殘基，減少其磷酸化水平并抑制激活，但PRMT5的過(guò)表達(dá)并沒(méi)有導(dǎo)致明顯的促增殖效應(yīng)[15]。因而，PRMT5的過(guò)表達(dá)是否能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與其調(diào)控的下游靶基因有關(guān)，且具有一定的細(xì)胞特異性。

2.2PRMT5對(duì)腫瘤相關(guān)信號(hào)分子的調(diào)控PRMT5對(duì)腫瘤信號(hào)的調(diào)節(jié)主要體現(xiàn)在甲基化組蛋白及非組蛋白的精氨酸殘基。PRMT5對(duì)組蛋白的修飾往往導(dǎo)致p53、ST7、NM23及Rb等抑癌基因的沉默，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在淋巴細(xì)胞瘤及惡性膠質(zhì)瘤中，PRMT5與hSWI/SNF形成復(fù)合物，通過(guò)甲基化H3R8及H4R3而調(diào)節(jié)ST7及NM23的表達(dá)。另外，在癌變淋巴細(xì)胞的病理過(guò)程中，RBL2啟動(dòng)子的H3R8及H4R3位點(diǎn)的雙甲基化直接影響PRMT5靶基因如RB1、RBL1及RBL2的表達(dá)。PRMT5對(duì)非組蛋白的調(diào)節(jié)主要體現(xiàn)在影響轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB/P65、E2F1、HoxA、GATA4[10-13])，DNA修復(fù)及細(xì)胞凋亡相關(guān)的重要基因p53, 程序性細(xì)胞死亡蛋白4(programmed cell death protein 4，PDCD4)、Rad9[5, 12, 24]，細(xì)胞周期及存活相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白E2F1、 EGFR、缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor 1， HIF-1)、周期素依賴性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases， CDKs)、PI3K/Akt[5, 21, 28]等的定位及表達(dá)。顯然，PRMT5亦調(diào)節(jié)由這些信號(hào)分子組成的腫瘤相關(guān)信號(hào)通路 (圖2)。研究表明，PRMT5能雙甲基化p65的R30位點(diǎn)而激活NF-κB。過(guò)表達(dá)PRMT5可以激活NF-κB的活性，而敲低PRMT5的表達(dá)則抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性[5, 10]。另外，PRMT5能與p53發(fā)生相互作用，并通過(guò)甲基化方式調(diào)控p53的轉(zhuǎn)錄活性及其特異性靶基因MDM2及p21的表達(dá)，敲低PRMT5可激發(fā)p53依賴的細(xì)胞凋亡[2, 22, 24]。在人骨肉瘤細(xì)胞系U-2OS中，當(dāng)誘導(dǎo)DNA損傷時(shí)，PRMT5能與絲氨酸-蘇氨酸激酶受體相關(guān)蛋白(serine-threonine kinase receptor-associated protein，Strap)及p53形成復(fù)合物。這種機(jī)制使得敲低PRMT5表達(dá)的細(xì)胞對(duì)DNA誘導(dǎo)凋亡的敏感性增加，提示PRMT5介導(dǎo)的精氨酸甲基化是p53應(yīng)答的關(guān)鍵部分。進(jìn)一步的研究也證實(shí)PRMT5可以甲基化p53寡聚化區(qū)域(GRGR/K序列)而影響p53四聚體的形成及其對(duì)靶基因的選擇[22, 24]。與此同時(shí)，PRMT5也是影響細(xì)胞增殖必不可少的表觀遺傳酶，直接體現(xiàn)在PRMT5的缺失可導(dǎo)致G1細(xì)胞周期的停滯[24]。另外，PRMT5還能選擇性地甲基化與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的2個(gè)受體(DR4、DR5)，從而影響腫瘤細(xì)胞對(duì)TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配基(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)的敏感度[2, 29]。

PRMT5的異常表達(dá)與某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而PRMT5的亞細(xì)胞定位也被報(bào)道與腫瘤的發(fā)生有關(guān)[30-31]。另外，研究發(fā)現(xiàn)PRMT5除了調(diào)控以上這些常見(jiàn)的與腫瘤相關(guān)的蛋白外，它的編碼區(qū)常常發(fā)生突變，導(dǎo)致其表達(dá)水平在常見(jiàn)腫瘤如白血病和淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌中明顯增高[1, 2, 9, 22]?？梢?jiàn)，PRMT5自身的突變對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展亦起至關(guān)重要作用。

Figure 2.The signaling molecules and pathways that are regulated by PRMT5.

圖2受PRMT5調(diào)控的主要信號(hào)分子及其通路[2]

3PRMT5的調(diào)控機(jī)制

PRMT5或PRMT5/MEP50可以被多種方式調(diào)控，如通過(guò)影響它們催化酶的活性，影響它們對(duì)底物的識(shí)別及其與底物的親和力，調(diào)節(jié)它們的表達(dá)等等。最近的研究表明翻譯后修飾PRMT5(位點(diǎn)297，304及307的酪氨酸磷酸化)可以影響PRMT5的甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性[32]。PRMT5 可以與多種蛋白形成相互作用的復(fù)合物，如最常見(jiàn)的MEP50[9]、Hsp90[33]、B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)突變蛋白1(B lymphocyte-induced muturation protein-1, Blimp1)、BRD7、COPR5[34]及DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶3A(DNA methyltransferase 3A，DNMT3A)[35]，這些都可以分別影響PRMT5對(duì)底物識(shí)別的特異性、穩(wěn)定性及不同的亞細(xì)胞定位。另外，研究表明PRMT5也可以在轉(zhuǎn)錄后水平被miR-92b/96等miRNAs調(diào)節(jié)[36]。

3.1PRMT5酶活性的調(diào)控PRMT5的活性可以被多個(gè)方式調(diào)控，比如相互作用的蛋白、翻譯后的修飾、亞細(xì)胞的定位及microRNAs等。MEP50與PRMT5 N-端TIM結(jié)構(gòu)域的結(jié)合能極大地提高PRMT5甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性；這往往與增加PRMT5對(duì)底物蛋白的結(jié)合力及PRMT5/MEP50結(jié)合后的構(gòu)象變化有關(guān)[6, 8-9]。有趣的是，PRMT5/MEP50底物的翻譯后修飾也可以影響甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性。例如，相比于高乙酰化的H3及H4，SWI/SNF/PRMT5復(fù)合物能更有效地甲基化低乙?；腍3與H4[37]。鄰近的H4賴氨酸乙?；瘶?biāo)記能刺激PRMT5的活性而抑制PRMT1的活性。另外，H2AS1和H4S1磷酸化也能抑制PRMT5的活性。更直觀的是，PRMT5及MEP50自身的翻譯后修飾也可以調(diào)節(jié)PRMT5自身酶的活性。盡管PRMT5是在與Jak2相互作用的蛋白中首次被發(fā)現(xiàn)，但它們之間的功能意義并沒(méi)有被完全闡釋。直到最近，研究證實(shí)白血病中常見(jiàn)的Jak2的突變體[5, 32]，可以磷酸化PRMT5 N-端高度保守的序列(Y304)，且這位點(diǎn)可抑制PRMT5與組蛋白底物的相互作用而明顯降低PRMT5甲基化H2A和H4R3的能力。相反，磷酸化MEP50可增加PRMT5對(duì)底物的親和力而增強(qiáng)其甲基化修飾活性[32]。除此之外，PRMT5還可以與包括染色體重塑蛋白SWI/SNF、共同抑制因子COPR5、轉(zhuǎn)錄因子、發(fā)育調(diào)節(jié)因子Blimp1及NF-E4/DNMT3A等諸多蛋白發(fā)生相互作用，影響其活性及定位。

3.2PRMT5細(xì)胞定位的調(diào)節(jié)PRMT5可以定位在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、細(xì)胞膜附近及高爾基體。與特異性共因子的相互作用、翻譯后修飾及可變剪切等方式均可影響PRMT5的亞細(xì)胞定位[1, 5]。大多數(shù)研究認(rèn)為，細(xì)胞質(zhì)高表達(dá)PRMT5與腫瘤的過(guò)度增殖及低分化有關(guān)。相反，核內(nèi)的PRMT5則與細(xì)胞周期停滯及促進(jìn)細(xì)胞分化有關(guān)。普遍認(rèn)為，PRMT5在細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核之間的穿梭及轉(zhuǎn)位主要與干細(xì)胞的分化有關(guān)[38]。然而，PRMT5的不同定位也是區(qū)分正常與腫瘤或分型不同腫瘤亞型的參照之一。在前列腺癌及前列腺內(nèi)皮瘤中，PRMT5主要定位在細(xì)胞質(zhì)，而良性前列腺內(nèi)皮及基質(zhì)細(xì)胞中主要見(jiàn)核內(nèi)表達(dá)的PRMT5[17, 31]。相似地，細(xì)胞質(zhì)中PRMT5的高表達(dá)主要見(jiàn)于某些非小細(xì)胞肺癌及肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，而核內(nèi)PRMT5的高表達(dá)則更常見(jiàn)于高分化的腫瘤、稍高分化的小細(xì)胞肺癌及大細(xì)胞肺癌中[18-19]。在機(jī)制上，PRMT5的出核與其結(jié)構(gòu)上的3個(gè)出核信號(hào)(nuclear export signal，NES)及MEP50的亞細(xì)胞定位有關(guān)[39]。出入核信號(hào)直接影響PRMT5的生物學(xué)功能，如人為地將細(xì)胞核定位序列(nuclear localization signal，NLS)引入到PRMT5的N-端，將其表達(dá)定位在細(xì)胞核可以抑制LNCaP細(xì)胞的生長(zhǎng)[7, 31]。另外，依賴MEP50的轉(zhuǎn)位亦可以調(diào)節(jié)PRMT5的功能，如在前列腺癌細(xì)胞中，胞質(zhì)PRMT5/MEP50能促進(jìn)雄性及雌性激素依賴的轉(zhuǎn)錄活性及腫瘤形成，而異源性地表達(dá)細(xì)胞核PRMT5/MEP50明顯抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖。除此之外，其它與PRMT5相互作用的蛋白亦可以影響其定位。例如：Blimp1可以與PRMT5相互作用而影響其核質(zhì)穿梭[1]。在骨肉瘤細(xì)胞中，通過(guò)與SNAIL及AJUBA的相互作用，PRMT5重新定位在細(xì)胞核[40]。PRMT5也可以與高爾基蛋白GM130發(fā)生相互作用，進(jìn)而定位在高爾基體調(diào)節(jié)高爾基帶的形成[41]。總之，PRMT5的亞細(xì)胞定位與其自身結(jié)構(gòu)及相互作用蛋白密切相關(guān)，深入探討在某些信號(hào)刺激及相互作用蛋白的調(diào)節(jié)下，PRMT5如何重新定位將具有顯著的臨床意義。

3.3PRMT5表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控PRMT5表達(dá)的異常在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用，近年來(lái)的研究也開(kāi)始注重闡釋調(diào)控其表達(dá)的分子機(jī)制[1, 2, 5]。前期我們實(shí)驗(yàn)研究表明，PRMT5在前列腺癌組織中呈高表達(dá)，且其表達(dá)水平與腫瘤的分級(jí)呈正相關(guān)。然而，PRMT5如何在腫瘤中被轉(zhuǎn)錄激活仍然不清楚。我們首次證實(shí)轉(zhuǎn)錄因子NF-Y能結(jié)合到PRMT5核心啟動(dòng)子的CCAAT盒上，進(jìn)而調(diào)控PRMT5的轉(zhuǎn)錄激活;而PKC/c-Fos信號(hào)通路可以通過(guò)下調(diào)NF-Y的表達(dá)而負(fù)調(diào)控PRMT5的轉(zhuǎn)錄[17]。因?yàn)槎鄠€(gè)PKC家族的成員被報(bào)道在某些腫瘤中表達(dá)水平下調(diào)，提示PKC-c-Fos信號(hào)通路的失活可能與某些腫瘤病人中PRMT5的過(guò)表達(dá)有關(guān)。這將解釋某些病人中PRMT5高表達(dá)的分子機(jī)制，同時(shí)，促進(jìn)靶向PRMT5及其上下游相關(guān)信號(hào)分子的抗癌藥物的研發(fā)(圖3)。當(dāng)然，其它轉(zhuǎn)錄因子如MYC也被報(bào)道能直接上調(diào)核糖蛋白復(fù)合物的表達(dá) (其中PRMT5是關(guān)鍵的酶成分)。另外，TRAF4上調(diào)細(xì)胞核內(nèi)PRMT5的表達(dá)而激活NF-κB信號(hào)通路在乳腺癌中發(fā)揮著重要作用。鑒定不同條件下各種轉(zhuǎn)錄因子如何調(diào)節(jié)或協(xié)同影響PRMT5的轉(zhuǎn)錄將有利于進(jìn)一步完善調(diào)控PRMT5表達(dá)的分子機(jī)制。

Figure 3.The PKC/c-Fos signaling regulates PRMT5 transcription via modulating NF-Y expression.

圖3PKC/c-Fos信號(hào)通路通過(guò)影響NF-Y的表達(dá)而調(diào)控PRMT5的轉(zhuǎn)錄[17]

3.4PRMT5的轉(zhuǎn)錄后修飾PRMT5除了在轉(zhuǎn)錄水平上受到多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)外，轉(zhuǎn)錄后的修飾對(duì)其蛋白表達(dá)也至關(guān)重要。在淋巴瘤細(xì)胞中，PRMT5可以在轉(zhuǎn)錄后水平被miR-92b/96等miRNAs調(diào)節(jié)，即低表達(dá)的miR-92b/96上調(diào)PRMT5表達(dá)，從而影響其甲基化并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[36]。隨后，同個(gè)研究小組的結(jié)果證實(shí)，其它3個(gè)miRNAs如miR-19a、miR-25及miR-32的下調(diào)亦能導(dǎo)致淋巴瘤細(xì)胞PRMT5蛋白水平的增加。在對(duì)蛋白水平直接調(diào)節(jié)的層次上，研究發(fā)現(xiàn)采用Hsp90的抑制劑17-AAG可以明顯降低結(jié)腸癌、黑色素瘤及卵巢癌細(xì)胞中PRMT5的蛋白表達(dá)，而對(duì)PRMT5 的mRNA水平則無(wú)明顯影響，提示PRMT5可能是Hsp90潛在的分子伴侶蛋白。我們最近的研究首次證實(shí)，PRMT5蛋白水平也受到E3泛素蛋白連接酶(C terminus of HSC70-interacting protein，CHIP)介導(dǎo)的翻譯后泛素化修飾調(diào)節(jié)。首先，CHIP是與PRMT5相互作用的E3連接酶。其次，CHIP可以與分子伴侶系統(tǒng)如Hsp90/Hsp70相互作用，進(jìn)而通過(guò)泛素化依賴的蛋白酶體降解方式調(diào)控PRMT5的蛋白水平。再者，Hsp90的抑制劑如GA 或17-AAG誘導(dǎo)的PRMT5下調(diào)與CHIP E3連接酶介導(dǎo)的蛋白酶體降解相關(guān)。最后，17-AAG可以協(xié)同過(guò)表達(dá)CHIP對(duì)PRMT5表達(dá)的抑制作用及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)提示在腫瘤組織中CHIP表達(dá)水平的下調(diào)可能與PRMT5的高表達(dá)水平相關(guān)(圖4)，繼而為靶向PRMT5及其上游相關(guān)信號(hào)分子新的抗癌治療提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為新抗癌藥物的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

4總結(jié)與展望

PRMTs 在蛋白質(zhì)的甲基化中起著重要的作用如參與可變剪切、轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)、RNA的加工、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡和腫瘤形成等[1, 2, 5]。近年來(lái)，PRMT5在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用已越來(lái)越受到重視，其作用機(jī)制與PRMT5自身表觀遺傳酶的活性及其與多種腫瘤相關(guān)蛋白發(fā)生相互作用有關(guān)。目前認(rèn)為，對(duì)PRMT5的調(diào)節(jié)既可以通過(guò)直接調(diào)節(jié)其酶的活性，也可以間接影響與其相互作用蛋白的表達(dá)及定位而實(shí)現(xiàn)對(duì)其亞細(xì)胞定位的調(diào)節(jié)，還可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、翻譯、翻譯后等多個(gè)層面對(duì)其表達(dá)水平的調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)。近期，我們采用各種腫瘤模型及模式細(xì)胞，先后證實(shí)了PRMT5自身在腫瘤中高表達(dá)的可能機(jī)制，如通過(guò)失活PKC/c-Fos信號(hào)通路，或激活轉(zhuǎn)錄因子NF-Y，最終導(dǎo)致PRMT5的轉(zhuǎn)錄增加；另外，CHIP介導(dǎo)的蛋白降解途徑的失常也可以導(dǎo)致PRMT5蛋白水平的升高。值得注意的是，我們首次發(fā)現(xiàn)，PRMT5在惡性程度高的骨肉瘤組織中呈高表達(dá)，且具有一定的細(xì)胞定位特異性；敲低PRMT5可以影響骨肉瘤細(xì)胞的增殖。因而，進(jìn)一步闡明PRMT5在骨肉瘤發(fā)病中的作用及其調(diào)控機(jī)制將具有重要的臨床意義。

Figure 4.CHIP affects cell growth through modulating ubiquitination-dependent degradation of PRMT5.

圖4CHIP調(diào)節(jié)PRMT5的泛素化降解影響細(xì)胞生長(zhǎng)

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(責(zé)任編輯： 盧萍， 余小慧)

Role and regulatory mechanism of PRMT5 expression in tumors

ZHANG Huan-tian1, 2, WANG Hua-dong3, ZHA Zhen-gang1, 2

(1DepartmentofBoneandJointSurgery,TheFirstAffiliatedHospital,2InstituteofOrthopedicDiseases，3DepartmentofPathophysiology,MedicalCollege,JinanUniversity,Guangzhou510632,China.E-mail:zhzgg@vip.163.com)

Protein arginine methyltransferases (PRMTs) play crucial roles in the methylation of a series protein substrates. PRMT5 is a type II methyltransferase that symmetrically methylates arginine residues of histone and non-histone substrates, thereby regulating a variety of cellular processes through epigenetic control of target gene expression or post-translational modification of signaling molecules. Recently, accumulated evidence has suggested that PRMT5 may function as an oncogene. This review is aimed to summarize the oncogenic role of PRMT5 and its regulatory mechanisms in tumors.

PRMT5; Tumors

1000- 4718(2016)04- 0752- 07

2015- 10- 12

2015- 12- 09

廣州市科技計(jì)劃(No. 2014Y2-00084)

Tel: 020-38688617; E-mail: zhzgg@vip.163.com

R738; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.04.028

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