宋學(xué)蓮，　齊曉勇，　黨　懿，　李英肖，　楊　倩

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

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阿托伐他汀對快速起搏兔房顫模型心房電重構(gòu)的影響

宋學(xué)蓮，齊曉勇△，黨懿，李英肖，楊倩

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

目的： 觀察阿托伐他汀(ATO)對快速起搏兔房顫模型心房電重構(gòu)、心房肌離子通道蛋白及心臟功能的影響，探討阿托伐他汀防治心房顫動的電生理機(jī)制。方法: 30只新西蘭大白兔開胸植入心房起搏和測試電極，采用特制動物心臟起搏器快速起搏心房的方法建立兔房顫模型，將其分為對照組、起搏組和藥物組。藥物組預(yù)先給予阿托伐汀鈣片2 mg·kg-1·d-1灌胃7 d，起搏組和藥物組快速起搏心房48 h，期間藥物組持續(xù)給藥處理，分別于0 h、8 h、16 h、24 h、32 h、40 h、48 h測量心房有效不應(yīng)期，計(jì)算心房頻率適應(yīng)性，觀察心臟大小及心功能的變化，比較各組心房肌細(xì)胞離子通道蛋白CaLα1和Kv4.3的表達(dá)差異。結(jié)果: 與對照組相比，藥物組和起搏組心房有效不應(yīng)期縮短，頻率適應(yīng)性下降，心房肌細(xì)胞離子通道蛋白CaLα1及Kv4.3表達(dá)水平降低(P<0.05)，其中以起搏組變化最為明顯?？焖倨鸩姆?8 h后，起搏組和藥物組左房較對照組增大(P<0.05)，而左心室大小及射血分?jǐn)?shù)起搏前后均無明顯差異。結(jié)論: 短期快速心房起搏可引起心房有效不應(yīng)期縮短，導(dǎo)致心房頻率適應(yīng)性不良，阿托伐他汀預(yù)處理可有效改善快速起搏誘導(dǎo)的兔心房電重構(gòu)，而對心臟結(jié)構(gòu)影響不大。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可在一定程度上抑制心房肌鉀、鈣離子通道蛋白水平降低，這可能是其改善電重構(gòu)的機(jī)制之一。

心房顫動； 阿托伐他??； 電重構(gòu)

他汀類藥物即羥甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，其降低膽固醇、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊的作用已廣泛應(yīng)用于臨床，可明顯降低心血管事件的發(fā)生，在冠心病的一級、二級預(yù)防中有著重要的作用。隨著基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的深入和臨床實(shí)驗(yàn)的開展，人們發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物在其降脂作用尚未顯現(xiàn)時即可產(chǎn)生獲益，提示他汀類藥物有獨(dú)立于降脂之外的作用，稱之為他汀的多效性。近年來對于他汀在房顫防治方面的作用研究較多，但是并無明確結(jié)論，尤其是他汀對于房顫電生理方面影響的機(jī)制爭論較多。本研究通過建立心房快速起搏(atrial tachypacing, ATP)兔模型，模擬房顫狀態(tài)，觀察阿托伐他汀(atorvastatin，ATO)對快速起搏兔心房有效不應(yīng)期及心房肌細(xì)胞離子通道的變化，探討其影響心房電重構(gòu)的機(jī)制。

材　料　和　方　法

1動物和材料

選用雄性新西蘭大白兔30只作為實(shí)驗(yàn)對象，體重2.5～3.0 kg，由河北醫(yī)科大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心提供；動物心臟起搏器型號為FDM30，起搏電壓5 V，脈沖頻率600 min-1；ATO鈣片為輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品；抗L型鈣離子通道α1亞單位CaLα1、抗鉀離子通道Kv4.3和內(nèi)參照β-actin抗體均購自北京博奧森公司。采用Philips IU22超聲診斷儀測定各項(xiàng)心臟超聲指標(biāo)；用蘇州東方DF-5A型電生理刺激儀測定電生理指標(biāo)。

2實(shí)驗(yàn)方法

2.1兔房顫模型建立將實(shí)驗(yàn)動物隨機(jī)分為對照組，即非起博(nonpacing，NP)組、ATP組和ATO藥物組，每組各10只。對照組和房顫組的動物術(shù)前7 d給予生理鹽水10 mL/d灌胃，ATO組給予ATO鈣片2 mg·kg-1·d-1(溶于10 mL生理鹽水)灌胃，后續(xù)處理期間持續(xù)給藥。灌胃7 d后制作房顫模型。3%戊巴比妥鈉以1 mL/kg經(jīng)耳緣靜脈麻醉家兔后，仰臥位固定于手術(shù)臺上，備皮，于胸骨左緣第3、4肋間區(qū)，打開胸腔，暴露心臟，找到左心房，將起搏電極與測試電極并列與左心耳結(jié)扎，引出電極，關(guān)閉胸腔，將電極沿皮下隧道引導(dǎo)至右腋后區(qū)，應(yīng)用電生理刺激儀分別測試2條電極，保證裸露導(dǎo)線與心房肌接觸良好，且與胸壁絕緣。于家兔脊柱旁側(cè)制作起搏器囊袋，慶大霉素2×104U沖洗囊袋，連接起搏電極與動物起搏器并固定，測試電極固定于皮下，留待電生理指標(biāo)測定。

2.2電生理指標(biāo)測定造模動物休息3 d后，動物起搏器以600 bpm發(fā)放脈沖刺激起搏組與藥物組，對照組不給予刺激，分別于刺激0 h、8 h、16 h、24 h、32 h、40 h、48 h測定心房有效不應(yīng)期(atrial effective refractory period，AERP)，計(jì)算心房頻率適應(yīng)性。測定方法：(1)AERP：應(yīng)用心臟電生理刺激儀連接測試電極，采用S1S2程控刺激方案，分別以150 ms和200 ms兩個基礎(chǔ)周長進(jìn)行S1S2負(fù)掃描，S1S2呈8∶1，遞減步長為5 ms，以S2后不能下傳心房的最長間期為有效不應(yīng)期，分別記為AERP150和AERP200，分別測量3次，取平均值。(2)AERP頻率適應(yīng)性:以AERP200-AERP150表示，正常表現(xiàn)為隨起搏周長延長而延長，其差值越大反映心房適應(yīng)功能越好，反之則適應(yīng)功能不良。

2.3心臟超聲指標(biāo)測定應(yīng)用超聲診斷儀于動物心臟起搏器刺激前后行經(jīng)胸?zé)o創(chuàng)心臟超聲檢查，在二維超聲引導(dǎo)下取左室長軸切面，在M型圖像上，采用Teichbolz法測量左房長軸(left atrial dimension，LAD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)和左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

2.4心房肌細(xì)胞離子通道蛋白的測定依據(jù)實(shí)驗(yàn)分組在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后麻醉家兔，無菌技術(shù)開胸，迅速取出心臟，在無菌生理鹽水中漂洗心臟，剪下左心房，分別剪碎，用RIPA裂解液抽提心房肌組織總蛋白，Bradford比色法測定抽提蛋白的濃度。按照說明書標(biāo)準(zhǔn)操作步驟，蛋白樣品與4×蛋白質(zhì)凝膠電泳上樣緩沖液混合后電泳，然后采用半干轉(zhuǎn)的方法轉(zhuǎn)移到PVDF膜，PVDF膜經(jīng)5%BSA封閉2 h，于經(jīng)PBS稀釋的Ⅰ抗工作液中4 ℃反應(yīng)過夜，在經(jīng)1×PBST稀釋3 000倍的Ⅱ抗工作液中處理90 min，蛋白條帶通過顯影定影液顯色后，采用UVP分析儀器，對膠片進(jìn)行掃描，然后括住每一個條帶，系統(tǒng)自動生成灰度值。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù) 2012 年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組制定的 IBD 診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為IBD者，患者的認(rèn)知功能正常；（2）能夠配合研究和完成問卷測查。且本研究患者均知情同意并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示；各組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni法校正的t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

1動物存活情況

對照組家兔因手術(shù)死亡2只，起搏組和藥物組各有2只因起搏電極脫位未完成實(shí)驗(yàn)而剔除。

2AERP的變化

不同起搏周長下，3 組基礎(chǔ)AERP間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，在快速起搏8 h后，起搏組AERP150較起搏前縮短6.49 ms，較對照組縮短7.74 ms(P<0.05)，隨著起搏時間延長，AERP150進(jìn)行性縮短，至起搏48 h后縮短程度達(dá)20%以上。藥物組AERP150縮短程度較起搏組輕，心房快速起搏48 h后平均共縮短15.0 ms，縮短程度15.15%，與對照組相應(yīng)時點(diǎn)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.05)。調(diào)整起搏周長為200 ms后，起搏組和藥物組在起搏48 h后AERP分別平均縮短32.88 ms 和15.00 ms，見表1、2。

表1各組在不同起搏時點(diǎn)AERP150的變化

Table 1.Change of AERP150 at different points in each group (ms. Mean±SD.n=8)

Pacingtime(h)NPATPATO0100.25±2.3799.62±6.5899.75±3.918100.87±5.3093.13±5.46▲95.62±3.3716100.02±2.8287.62±6.11▲93.55±3.33*2498.37±4.7184.87±4.54▲91.00±3.38*3299.00±4.5380.25±4.23▲88.00±4.03*4099.47±4.7277.50±4.62▲85.75±4.39*4899.37±2.8775.25±4.33▲84.75±4.46*

▲P<0.05vsNP group；*P<0.05vsATP group.

表2各組在不同起搏時點(diǎn)AERP200的變化

Table 2.Change of AERP200 at different points in each group (ms. Mean±SD.n=8)

Pacingtime(h)NPATPATO0110.62±2.82110.75±5.99112.50±3.928114.25±5.59103.00±5.78▲108.12±3.09▲16112.75±3.80103.50±5.39▲105.12±3.79*▲24111.25±4.1692.12±5.02▲102.62±3.11*▲32112.00±3.7486.37±5.12▲99.25±4.26*▲40111.87±4.9683.00±5.45▲95.75±4.65*▲48112.62±1.8479.75±4.80▲94.25±4.74*▲

▲P<0.05vsNP group；*P<0.05vsATP group.

3頻率適應(yīng)性的變化

心房快速起搏前各組間心房頻率適應(yīng)性的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，快速起搏后ATP組的頻率適應(yīng)性降低最明顯，隨起搏時間延長降低幅度依次增大(P<0.05)，而藥物組頻率適應(yīng)性變化緩慢，起搏40 h前與NP組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，見表3。

表3不同刺激周長下心房頻率適應(yīng)性的變化

Table 3.Change of the adaption of AERP at different cycle lengths in each group (ms. Mean±SD.n=8)

Pacingtime(h)NPATPATO012.75±1.4812.50±1.1912.75±0.88813.37±1.0610.37±1.06▲12.50±1.19*1612.75±1.288.50±0.92▲11.62±1.18*2412.87±1.127.25±1.03▲11.62±1.06*3213.00±0.926.12±1.12▲11.25±1.48*4012.87±1.125.50±1.06▲10.01±1.06*▲4813.25±1.164.50±0.92▲9.50±0.92*▲

▲P<0.05vsNP group；*P<0.05vsATP group.

4心房大小和心功能的變化

心房快速起搏前各組心臟超聲指標(biāo)之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，起搏48 h后復(fù)查心臟超聲，起搏組和藥物組LAD較起搏前增大(P<0.05)，但兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。3組LVEDD、 LVESD和 LVEF無明顯變化，見表4。

表4快速起搏前后心臟超聲指標(biāo)的變化

Table 4.Comparison of ultrasonic cardiogram indicators before and after tachypacing (Mean±SD.n=8)

GroupLAD(mm)LVEDD(mm)LVESD(mm)LVEF(%)BeforeATP NP9.32±0.7713.27±0.878.30±0.4072.41±2.76 ATP9.42±1.3013.34±1.158.35±0.6172.05±3.83 ATO9.56±0.9913.10±0.848.40±0.6069.66±3.65AfterATP NP9.41±0.7713.36±0.728.35±0.4171.81±0.65 ATP11.25±1.19▲13.54±1.118.52±0.6171.00±3.05 ATO10.93±0.86*13.25±0.968.41±0.6170.35±3.89

▲P<0.05vsATP (before ATP);*P<0.05vsATO (before ATP).

5鈣離子通道和鉀離子通道蛋白表達(dá)的變化

起搏48 h后，測量3組CaLα1和Kv4.3的蛋白表達(dá)水平，起搏組和藥物組表達(dá)均下降，但起搏組下降更明顯(P<0.05)。兩種目的蛋白表達(dá)和內(nèi)參照β-actin蛋白表達(dá)量與理論灰度值相符，見圖1。

Figure 1.The expression of atrial ion channel proteins CaLα1 and Kv4.3. Mean±SD.n=8.▲P<0.05vsNP group;*P<0.05vsATP group.

圖1L型鈣離子通道α1亞型蛋白和鉀離子通道Kv4.3蛋白表達(dá)檢測結(jié)果

討　　論

Wijffels等[1]于1995年利用快速起搏心房的方式成功制作了山羊房顫模型，發(fā)現(xiàn)隨著起搏時間延長AERP逐漸縮短，心房頻率適應(yīng)性降低，證實(shí)了電重構(gòu)參與房顫過程。并提出電重構(gòu)的結(jié)果使房顫趨于自我維持的狀態(tài)，即房顫觸發(fā)房顫。電重構(gòu)的特征主要包括：心房有效不應(yīng)期縮短、頻率適應(yīng)性降低、心房肌有效不應(yīng)期離散度增加、心房傳導(dǎo)速度減慢、房顫易感性增加等。Yeh等[2]將起搏電極置于犬右心耳，以400 bpm快速起搏心房，分別測定起搏0 d、2 d、4 d、7 d時不同基礎(chǔ)起搏周長下的AERP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在起搏2 d后心房ERP大幅度降低，起搏4 d后ERP下降至基本穩(wěn)定狀態(tài)，誘發(fā)房顫的持續(xù)時間由起搏前(10±7) s 延長至起搏后的數(shù)百秒，證明快速激動心房可引起電重構(gòu)。另有研究[3]進(jìn)一步評定了心房電重構(gòu)發(fā)生的時限問題，發(fā)現(xiàn)房顫患者心房顫動超過10 min即可發(fā)生AERP的變化，但房顫終止后可迅速恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示快速起搏心房8 h后測定不同基礎(chǔ)起搏周長下的AERP均顯著縮短，提示房顫模型制作成功。進(jìn)一步延長起搏時間發(fā)現(xiàn)48 h內(nèi)起搏組AERP在200 ms、150 ms的基礎(chǔ)起搏周長下持續(xù)降低，與起搏時間具有明顯正相關(guān)性，心房頻率適應(yīng)性功能隨之惡化。

目前，國內(nèi)外基于他汀類藥物的多效性，尤其是在房顫的上游治療中的作用進(jìn)行了部分研究。ARMYDA-3研究首次證實(shí)擇期心臟手術(shù)前1周給予ATO可顯著減少術(shù)后新發(fā)房顫，使房顫發(fā)生危險降低61%并縮短住院時間[4]。但是有薈萃分析[5]稱他汀并不能降低電復(fù)律和藥物復(fù)律后的房顫復(fù)發(fā)。本研究中ATO預(yù)處理組可顯著抑制AERP的降低，并在一定程度上改善心房頻率適應(yīng)性不良，有效改善心房電重構(gòu)。在細(xì)胞水平上即表現(xiàn)為心房肌細(xì)胞上離子電流的變化，主要涉及L型鈣離子通道介導(dǎo)的ICaL和鉀離子通道介導(dǎo)的Ito，二者構(gòu)成動作電位平臺期，參與細(xì)胞復(fù)極過程。已有研究指出細(xì)胞內(nèi)鈣超載是誘發(fā)心房電重構(gòu)的始動因素，并且可通過觸發(fā)負(fù)反饋機(jī)制,使得鈣離子通道失活,從而減少L 型鈣通道電流的電流密度,發(fā)生心房電重構(gòu)和興奮收縮耦聯(lián)障礙[6]。Christian等[7]應(yīng)用地高辛增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度后，AERP降低程度明顯高于對照組，證實(shí)鈣超載是電重構(gòu)的關(guān)鍵因素。細(xì)胞電生理研究發(fā)現(xiàn)在快速心房刺激模型中Ito電流密度明顯減少，起搏24 h后Ito和Kv4.3蛋白表達(dá)下降，同時進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Ito在短期起搏后降低，但是長時間起搏后電流強(qiáng)度可逐漸恢復(fù)與對照組無明顯差異。Bosch 等[8]提出Kv4.3蛋白表達(dá)下降可能是Ito電流減少的可能機(jī)制，但并不是唯一機(jī)制，因?yàn)殡娏鳒p少程度較蛋白表達(dá)下降更明顯。我們的研究應(yīng)用Western blot法檢測左心房組織中L型鈣離子通道蛋白α1亞型CaLα1和鉀離子通道蛋白亞型Kv4.3，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心房快速起搏48 h后組織中2 種蛋白含量明顯降低，而預(yù)先給ATO組可有效抑制通道蛋白表達(dá)量下降，且與心臟大小和心功能無關(guān)。

大量研究顯示炎癥、氧化應(yīng)激是房顫發(fā)生的關(guān)鍵因素。動物房顫模型和臨床房顫患者的血清、心肌組織中炎性標(biāo)志物均增加，實(shí)驗(yàn)性抗炎治療有效。Pena等[9]報道C反應(yīng)蛋白水平升高的患者隨機(jī)應(yīng)用瑞舒伐他汀和安慰劑治療，瑞舒伐他汀組可明顯降低房顫風(fēng)險?；钚匝醮?reactive oxygen species，ROS)是氧化應(yīng)激的重要標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)生時NOX2/4活性增加，成為ROS的重要來源[10]。同時房顫導(dǎo)致線粒體發(fā)生腫脹、功能障礙，也可產(chǎn)生ROS。目前已有研究顯示ROS可直接或者間接調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上的離子通道[11]，使鈣離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致鈣超載，因此抗氧化應(yīng)激治療可減少鈣超載狀態(tài)、預(yù)防心房電重構(gòu)[12]，而應(yīng)用他汀治療可明顯降低ROS生成[13]，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)。另外他汀類藥物可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外金屬蛋白酶或其抑制劑的表達(dá)改善細(xì)胞外基質(zhì)[14]，進(jìn)而抑制房顫進(jìn)展。

總之，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ATO預(yù)處理可明顯改善快速心房起搏誘導(dǎo)的兔心房電重構(gòu)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ATO可在一定程度上抑制心房肌鉀、鈣離子通道蛋白水平降低，這可能為ATO改善心房電重構(gòu)的離子機(jī)制之一。ATO作為治療房顫的非傳統(tǒng)抗心律失常藥物有良好的應(yīng)用前景。

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(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 羅森)

Effect of atorvastatin applied to atrial tachypacing rabbits on electrical remodeling

SONG Xue-lian, QI Xiao-yong, DANG Yi, LI Ying-xiao, YANG Qian

(DepartmentofCardiology,HebeiGeneralHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China.E-mail:hbghxiaoyong_q@126.com)

AIM: To investigate the effect of atorvastatin (ATO) on electrical remodeling, atrial ion channel protein expression and cardiac function in atrial tachypacing rabbits, and to explore the potential electrical mechanism of ATO in the prevention of atrial fibrillation. METHODS: The rabbits were subjected to atrial tachypacing at 600 min-1in the absence or presence of treatment with atorvastatin (ATP and ATO groups) for 48 h, and the other 10 as sham group without pacing (NP group). The tachypacing model was performed by attaching pacing and testing electrodes to left atrial and connecting with custom animal cardiac pacemaker in the open-chest situation. The animals in ATO group were pretreated with ATO for 7 d and continued during tachypacing. Serial atrial effective refractory period (AERP) was measured in each rabbit at baseline， 8 h, 16 h, 24 h, 32 h, 40 h and 48 h with different cycle lengths. The changes of cardiac functions and cardiac structure were observed by cardiac ultrasonic cardiogram before and after atrial tachypacing. The expression of atrial ion channel proteins CaLα1 and Kv4.3 was detected by Western blotting. RESULTS: Compared with NP group, AERP at cycle lengths of 150 and 200 ms, the adaption of AERP, and the levels of CaLα1 and Kv4.3 expression were all decreased in ATP and ATO group, especially in ATP group. Left atrial dimension (LAD) was increased in pacing groups as compared with NP group (P<0.05) after pacing delivery for 48 h, while no difference between the formers was observed. No significant change of the left ventricular dimension (LVD) and ejection fraction (LVEF) among groups before and after pacing was found. CONCLUSION: Atrial tachypacing significantly shorten AERP, resulting in poor adaption of AERP, while ATO pretreatment significantly attenuates the atrial electrical remodeling in rabbits, but had no effect on cardiac structure. ATO suppresses the down-regulation of atrial ion channel proteins CaLα1 and Kv4.3 expression after 48 h, which may be the potential ionic mechanism of atrial electrical remodeling for ATO.

Atrial fibrillation; Atorvastatin; Electrical remodeling

1000- 4718(2016)04- 0623- 05

2015- 11- 09

2016- 01- 25

Tel: 0311-85988937; E-mail: hbghxiaoyong_q@126.com

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.04.008

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