田晴晴，　羅　樂，　張夏麗，　陳　敏，　李　潔，　高雪梅，　張明升，　張軒萍△

(1山西醫(yī)科大學(xué)藥理教研室， 2山西職工醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，山西 太原 030001)

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白楊素對大鼠主動脈舒張作用的影響*

田晴晴1，羅樂1，張夏麗1，陳敏1，李潔1，高雪梅2，張明升1，張軒萍1△

(1山西醫(yī)科大學(xué)藥理教研室，2山西職工醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，山西 太原 030001)

目的： 研究白楊素(chrysin)對離體大鼠主動脈肌源性反應(yīng)的影響，并探討其作用機制。方法：分離SD大鼠主動脈，采用離體血管環(huán)灌流裝置觀察chrysin對血管環(huán)的基礎(chǔ)張力及對60 mmol/L KCl預(yù)收縮血管的舒張作用，并結(jié)合不同抑制劑處理，探討其作用于血管環(huán)的可能機制。結(jié)果：Chrysin(10-6mol/L、3×10-6mol/L、10-5mol/L、3×10-5mol/L 和10-4mol/L)對基礎(chǔ)狀態(tài)血管無明顯影響，但對60 mmol/L KCl預(yù)收縮的血管環(huán)具有濃度依賴性舒張作用，并且去內(nèi)皮組舒張作用弱于內(nèi)皮完整組(P<0.05)。NOS抑制劑L-NAME(10-4mol/L)處理血管后，chrysin的舒張血管作用部分被抑制(P<0.05)，COX抑制劑吲哚美辛(10-5mol/L)處理血管后無明顯抑制作用。鉀通道阻滯劑4-氨基吡啶(10-3mol/L)、氯化鋇(10-4mol/L)、格列苯脲(10-5mol/L)和四乙胺(10-3mol/L)預(yù)孵后，chrysin舒張血管作用均被部分抑制(P<0.05)。Chrysin(10-6mol/L、10-5mol/L和10-4mol/L)可濃度依賴性抑制2.5 mmol/L CaCl2引起的主動脈收縮。結(jié)論：Chrysin能夠濃度依賴性舒張大鼠主動脈，其作用機制可能與促進一氧化氮釋放、激活4種K+通道及減少細胞內(nèi)鈣離子濃度有關(guān)。

白楊素； 主動脈環(huán)； 一氧化氮合酶； 環(huán)氧合酶； 鉀通道； 鈣

白楊素(chrysin)是從紫葳科植物木蝴蝶中提取的一種天然食源性黃酮，廣泛存在于多種植物、蜂蜜和蜂膠中[1-3]。Chrysin具有廣泛的藥理學(xué)作用，包括抗病毒[4]、抗高血糖[5]、抗高血壓[6]、抗腫瘤[7]、抗糖尿病腎病[8]等，是合成抗癌、抗菌、防治心腦血管疾病、降血脂、消炎等藥物的原料。血管疾病是目前影響人類健康的主要疾病之一，導(dǎo)致血管產(chǎn)生疾病的原因多樣，其中大部分是由于病變使管腔狹窄，繼而發(fā)生受供器官或肢體的缺血以至壞死。大量臨床資料表明，chrysin對動脈粥樣硬化、高血壓等血管疾病有治療作用[5-6, 9]，但其具體作用機制尚不明確。本實驗利用離體器官恒溫灌流系統(tǒng)，觀察chrysin對大鼠離體主動脈環(huán)靜息張力及對氯化鉀(KCl，60 mmol/L)預(yù)收縮血管的舒張作用，同時，通過研究chrysin對去內(nèi)皮、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制劑、環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)抑制劑、鉀離子通道抑制劑等引起的血管收縮作用的影響，進一步探討其舒張血管作用的可能機制，為chrysin的臨床應(yīng)用及進一步研究、利用及開發(fā)新藥提供理論依據(jù)。

材　料　和　方　法

1實驗動物

Sprague-Dawley成年雄性大鼠，體重200～240 g，由山西醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供，許可證號為SCXK(晉)2009-0001。動物飼養(yǎng)環(huán)境溫度為22～23 ℃，濕度50%～55%，自由攝食飲水。

2主要試劑

乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、苯腎上腺素(phenylephrine，PE)、氯化鋇(BaCl2)、四乙胺(tetraethylammonium，TEA)、4-氨基吡啶(4-aminopyridine， 4-AP)、格列本脲(glibenclamide，Gli)、左旋硝基精氨酸甲酯(L-nitroarginiemethylester，L-NAME)、吲哚美辛(indometacin，Indo)、二甲基亞砜(dimethyl sulpho-xide，DMSO)和HEPES均購自Sigma；白楊素購自大連美侖生物；其余試劑均為分析純，購自武漢博士德公司。

3實驗儀器

PowerLab 生物信號采集分析系統(tǒng)、DMT張力記錄儀(澳大利亞埃德公司)； HSS-1B 數(shù)字式超級恒溫泵(成都儀器廠)；微量加樣器(上海求精生化試劑儀器有限公司)；精密天平(北京賽多利斯儀器有限公司)； PHS-3C 精密pH 計(上海雷磁)；SartoriusBS124S 精密天平(北京賽多利斯)。

4主要方法

4.1血管環(huán)的制備大鼠斷頭處死后，立刻取其主動脈，置于4 ℃ 100% O2飽和的PSS液中，PSS液具體成分為：NaCl 144 mmol/L，KCl 5.8 mmol/L，CaCl22.5 mmol/L，MgCl24.2 mmol/L，Glucose 11.1 mmol/L，HEPES 5 mmol/L，pH 7.4。去除離體主動脈周圍結(jié)締組織及脂肪后，剪成長度3 mm～4 mm 的血管環(huán)。主動脈環(huán)隨機分為去內(nèi)皮組和內(nèi)皮完整組，去內(nèi)皮組采用與血管內(nèi)徑相適的棉棒去除其內(nèi)壁的內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮完整組不做處理。將制備好的主動脈環(huán)用2根不銹鋼微型掛鉤貫穿血管管腔，將離體主動脈水平懸掛在10 mL 浴漕內(nèi)，下方固定，上方以一細鋼絲連于張力換能器。Powerlab 生物信號測定系統(tǒng)記錄血管張力變化。浴管內(nèi)持續(xù)通以100% O2、37 ℃的PSS液5 mL。調(diào)整基礎(chǔ)張力至2 g，平衡1 h，每15 min 換1次PSS溶液。

4.2血管內(nèi)皮功能檢測所有血管環(huán)用60 mmol/L KCl 進行刺激，待其穩(wěn)定后， 即連續(xù)2次刺激所引起的收縮幅度差別小于5%，用PE(10-6mol/L)預(yù)收縮，收縮平穩(wěn)后加入10-5mol/L 的Ach，舒張幅度不超過收縮幅度的5%時，認(rèn)為內(nèi)皮去除完全[10]。

4.3Chrysin對大鼠主動脈環(huán)基礎(chǔ)張力的影響待血管環(huán)穩(wěn)定后，按照濃度累加法加入chrysin(10-7mol/L、10-6mol/L、10-5mol/L、10-4mol/L和10-3mol/L) 或等量的PSS液，觀察不同濃度的chrysin對大鼠主動脈血管環(huán)基礎(chǔ)張力的影響。

4.4Chrysin對KCl 預(yù)收縮的內(nèi)皮完整組和去內(nèi)皮組血管環(huán)的影響血管環(huán)穩(wěn)定后，內(nèi)皮完整組和去內(nèi)皮組加入60 mmol/L KCl，收縮達坪值后，分別累積加入chrysin (10-6mol/L、3×10-6mol/L、10-5mol/L、3×10-5mol/L和10-4mol/L)，對照組加入相同劑量的PSS液。以60 mmol/L KCl 誘發(fā)的主動脈環(huán)最大收縮幅度作為100%，計算在加入不同濃度chrysin后舒張百分比變化，建立濃度效應(yīng)曲線。

4.5L-NAME 和Indo 對chrysin舒張作用的影響用L-NAME(10-4mol/L)或Indo(10-5mol/L) 孵育內(nèi)皮完整的血管環(huán)30 min，以KCl 預(yù)收縮，觀察chrysin(10-6mol/L、3×10-6mol/L、10-5mol/L、3×10-5mol/L 和10-4mol/L)對血管的舒張作用，對照組加入相同劑量PSS 液。以高鉀誘發(fā)的最大收縮幅度為100%，建立濃度效應(yīng)曲線。

4.6鉀通道阻斷劑對chrysin舒張作用的影響用4-AP(10-3mol/L)、BaCl2(10-4mol/L)、Gli(10-5mol/L)或TEA(10-3mol/L)孵育內(nèi)皮完整的血管環(huán)30 min，高鉀預(yù)收縮，觀察chrysin對血管環(huán)的舒張作用，對照組加入相同劑量PSS液。以高鉀誘發(fā)的最大收縮幅度為100%，建立濃度效應(yīng)曲線。

4.7Chrysin對外鈣內(nèi)流引起主動脈收縮的影響血管環(huán)穩(wěn)定后，用含 EGTA 的無鈣 PSS液洗脫血管環(huán)。20 min 后，當(dāng)血管環(huán)張力回到基線時，將浴液更換為不含 EGTA 的無鈣PSS 液。10 min 后，將浴液換為無鈣的60 mol/L KCl，孵育 10 min，向浴槽內(nèi)加入 2.5 mmol/L CaCl2，待血管環(huán)收縮達穩(wěn)定的坪臺時，仍然用含 EGTA的無鈣PSS液去洗脫。20 min后，當(dāng)血管環(huán)張力再次回到基線時，將浴液更換為不含 EGTA 的無鈣 PSS 液。10 min 后，向浴槽內(nèi)分別加入chrysin(10-6mol/L、10-5mol/L和10-4mol/L， chrysin一直存在于浴槽內(nèi))，孵育 15 min，然后將浴液換為無鈣的60 mmol/L KCl，孵育10 min，再次向浴槽內(nèi)加入 2.5 mmol/L CaCl2。以孵育chrysin前含鈣液中60 mmol/L KCl的收縮幅度為100%。

5統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示。采用GraphPad Prism 6 作圖，采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，兩樣本之間比較采用t檢驗，多組間比較釆用one-way ANOVA及SNK法進行顯著性檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過非線性回歸計算IC50值(抑制50%最大收縮時所需要的藥物濃度)或RC50值(產(chǎn)生50%舒張時所需要的藥物濃度)。

結(jié)　　果

1Chrysin對大鼠主動脈環(huán)基礎(chǔ)張力的影響

Chrysin (10-7mol/L、10-6mol/L、10-5mol/L、10-4mol/L和10-3mol/L)對基礎(chǔ)狀態(tài)血管張力無明顯影響，見圖1。

Figure 1.The effect of chrysin on basic tension of normal rat aortic rings. Mean±SD.n=6.

圖1白楊素對大鼠離體主動脈環(huán)基礎(chǔ)張力的影響

2Chrysin對KCl預(yù)收縮的內(nèi)皮完整組和去內(nèi)皮組主動脈血管環(huán)的影響

Chrysin 對60 mmol/L KCl預(yù)收縮的血管環(huán)產(chǎn)生濃度依賴性的舒張作用，并且內(nèi)皮完整組和去內(nèi)皮組chrysin (10-4mol/L)的最大舒張率分別是(99.69±3.78)%和(58.94±9.62)%，RC50值分別為6.38×10-6mol/L和1.64×10-5mol/L；空白對照組幾乎對血管環(huán)張力沒有影響。兩兩比較，差異有統(tǒng)計學(xué)顯著性(P<0.01)，見圖2。

3L-NAME和Indo對chrysin舒張作用的影響

Indo(10-5mol/L)組中，chrysin(10-4mol/L)最大舒張率是(94.10±10.18)%，RC50值為8.35×10-6mol/L，與對照組相比對chrysin的舒張作用無明顯影響；而L-NAME(10-4mol/L)組中，chrysin(10-4mol/L)最大舒張率是(63.04±8.67)%，RC50值為4.81×10-5mol/L，與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)顯著性(P<0.05)，見圖3。

Figure 2.Chrysin-induced vasorelaxation in endothelium-intact (End+) or -denuded (End-) rat aorta rings precontracted with KCl. Relaxations were expressed as percentages of the maximal tension induced by 60 mmol/L of KCl. Mean±SD.n=6.**P<0.01vsEnd++ vehicle group；△△P<0.01vsEnd-+ vehicle vehicle group;##P<0.01vsEnd++chrysin group.

圖2白楊素對KCl預(yù)收縮的內(nèi)皮完整組和去內(nèi)皮組主動脈血管環(huán)的影響

Figure 3.The effects of nitric oxide synthase inhibitor NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 10-4mol/L) and cyclooxygenase inhibitor indomethacin (Indo, 10-5mol/L) on the relaxation induced by chrysin in isolated thoracic aorta rings precontracted with KCl at 60 mmol/L. Mean±SD.n=6.**P<0.01vschrysin group.

圖3L-NAME和Indo對白楊素舒張大鼠胸主動脈血管環(huán)作用的影響

4鉀通道阻斷劑對chrysin舒張作用的影響

BaCl2(10-4mol/L)、TEA(10-3mol/L)、4-AP(10-3mol/L)和Gli(10-5mol/L)分別可以特異性阻斷KIR通道、KCa通道、KV通道及KATP通道。在鉀通道阻斷劑的基礎(chǔ)上，chrysin的最大舒張率分別為71.06%±8.95%、66.21%±14.65%、49.41%±5.69%和53.40%±8.99%；RC50值分別為3.16×10-5mol/L、4.43×10-5mol/L、9.72×10-5mol/L和4.43×10-5mol/L。結(jié)果表明BaCl2、TEA、Gli 和4-AP 均能抑制chrysin的舒張血管作用(P<0.05)，見圖4。

Figure 4.The effects of BaCl2(10-4mol/L), TEA (10-3mol/L), Gli (10-5mol/L) and 4-AP (10-3mol/L) on chrysin-induced vasorelaxation in isolated rat thoracic aortic rings precontracted with KCl at 60 mmol/L. Mean±SD.n=6.**P<0.01vschrysin group.

圖4鉀通道阻斷劑對白楊素舒張大鼠離體主動脈血管環(huán)作用的影響

5Chrysin對外鈣內(nèi)流引起主動脈收縮的影響

在無鈣液中，60 mmol/L KCl 幾乎不引起主動脈發(fā)生收縮，加入 2.5 mmol/L CaCl2后，血管發(fā)生收縮，且其收縮幅度與之前正常 PSS液中 60 mmol/L KCl引起的收縮幅度基本相當(dāng)。提前孵育chrysin(10-6mol/L、10-5mol/L和10-4mol/L)可濃度依賴性地抑制 2.5 mmol/L CaCl2引起的血管收縮，其IC50值為 4.84×10-5mol/L，見圖5。

Figure 5.The effects of chrysin on KCl (60 mmol/L)-induced contraction of isolated rat thoracic aorta rings with 2.5 mmol/L CaCl2. The vessels were incubated with chrysin at 10-6mol/L, 10-5mol/L and 10-4mol/L, and the vehicle for 15 min before addition of KCl. Mean±SD.n=6.**P<0.01vscontrol group.

圖5白楊素對外鈣內(nèi)流引起主動脈收縮的影響

討　　論

血管疾病主要包括心血管疾病、腦血管疾病和周圍血管疾病,具有發(fā)病率高、致死率高和致殘率高的特點，危害極大。資料表明，chrysin是一種黃酮類化合物，具有抗氧化、抗焦慮、抗炎癥、抗腫瘤、化療增敏等多種藥理作用[9, 11-13]，而其抗氧化以及抗炎作用被認(rèn)為對動脈粥樣硬化、糖尿病等引起的心血管病變具有抑制作用,但其對血管的具體作用機制尚不明確。

課題組已經(jīng)證明chrysin對大鼠離體腎動脈具有舒張作用[14]。本實驗旨在研究chrysin對大鼠主動脈的作用及作用機制，結(jié)果顯示chrysin對SD大鼠主動脈靜息張力無明顯影響，對KCl預(yù)收縮的內(nèi)皮完整血管環(huán)和去內(nèi)皮血管環(huán)均有顯著舒張作用，并且對內(nèi)皮完整血管環(huán)的舒張作用更明顯，呈劑量依賴性。因此，chrysin對血管的舒張作用可能由兩部分組成，部分作用于血管內(nèi)皮，部分直接作用于血管平滑肌。

血管內(nèi)皮可通過釋放血管舒張因子和血管收縮因子主動調(diào)節(jié)血管張力。其中內(nèi)皮細胞釋放的NO 和前列環(huán)素是調(diào)節(jié)血壓的主要因子，在維持血管基礎(chǔ)張力的過程中發(fā)揮重要的作用[15]。本實驗應(yīng)用非特異性一氧化氮合酶抑制劑L-NAME 作用于大鼠主動脈環(huán)后，chrysin的血管舒張作用部分被阻斷，提示NO 參與chrysin的舒張血管作用。前列環(huán)素通過激活腺苷酸環(huán)化酶，進而可以激活cAMP 依賴性的蛋白激酶A，從而介導(dǎo)其舒張血管等生理效應(yīng)。前列環(huán)素由花生四烯酸在血管內(nèi)皮細胞COX和前列環(huán)素合酶的作用下生成，其中，COX是花生四烯酸代謝過程中的重要限速酶之一。然而Indo 對chrysin的舒張作用無明顯影響，提示chrysin的舒張作用和前列環(huán)素?zé)o關(guān)。

Ca2+是導(dǎo)致血管平滑肌收縮的重要因子，通過細胞內(nèi)釋放和細胞外流入產(chǎn)生，Ca2+內(nèi)流途徑主要有受體調(diào)控的鈣通道和電壓依賴性鈣通道[16-17]。高鉀引起血管平滑肌收縮機制是由于細胞外高濃度K+引起細胞膜去極化，電壓依賴性鈣通道開放，從而促使細胞外液中或與細胞膜疏松結(jié)合的Ca2+內(nèi)流，因此K+通道活性的改變可使血管平滑肌細胞膜電位超極化或去極化，是參與血管舒張和收縮調(diào)節(jié)的重要機制。

迄今為止，血管平滑肌上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有4種類型的鉀通道，它們是電壓依賴性鉀通道(KV)、鈣激活的鉀通道(KCa)、ATP敏感性鉀通道(KATP)和內(nèi)向整流鉀通道(KIR)[18]。結(jié)果顯示，4-AP(10-3mol/L)、TEA(10-3mol/L)、BaCl2(10-4mol/L)和Gli(10-5mol/L)均可抑制chrysin的舒血管的作用，提示chrysin的舒血管作用可能與其開放4種鉀通道有關(guān)。而孵育chrysin，可濃度依賴性地抑制 2.5 mmol/L CaCl2引起的血管收縮，提示chrysin舒張血管作用可能通過抑制電壓依賴性鈣通道的開放，減少細胞外鈣內(nèi)流，使細胞內(nèi)Ca2+濃度下降而舒張血管。

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(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 羅森)

Effect of chrysin on relaxation of isolated rat aortic ring

TIAN Qing-qing1, LUO Le1, ZHANG Xia-li1, CHEN Min1, LI Jie1, GAO Xue-mei2, ZHANG Ming-sheng1, ZHANG Xuan-ping1

(1DepartmentofPharmacology,ShanxiMedicalUniversity,2DepartmentofPhysiology,ShanxiMedicalCollegeforConti-nuingEducation,Taiyuan030001,China.E-mail:yaolizxp@163.com)

AIM: To determine the effect of chrysin on the relaxation of isolated rat aortic rings and its mechanisms. METHODS: Onexvivoaortic ring perfusion device, the influence of chrysin on isolated aortic ring at basic condition or contraction of the aorta induced by KCl (60 mmol/L) was observed, and the effects of chrysin on the blood vessel reaction induced by various drugs were recorded. RESULTS: Chrysin (10-6mol/L, 3×10-6mol/L, 10-5mol/L, 3×10-5mol/L and 10-4mol/L) had no effect on isolated aortic ring at basic condition. Chrysin had stronger vasodilatation effect in intact group than that in non-intact group (P<0.05). Treatment of the arterial rings with eNOS inhibitor L-NAME, but not with indomethecin or endothelium denudation, obviously affected the relaxant effects of chrysin (P<0.05). When the contractions were induced by KCl, 4-aminopyridine (10-3mol/L), BaCl2(10-4mol/L), glibenclamide (10-5mol/L), and tetraethylammonium (10-3mol/L) weakened chrysin-induced diastolic effect (P<0.05). Chrysin significantly inhibited contracting effect of KCl on aorta rings in 2.5 mmol/L Ca2+medium (P<0.05). CONCLUSION: Chrysin exerts vasodilating effect on rat isolated aorta rings in a dose-dependent manner. The mechanism might be related to promoting NO release, activating K+channels and decreasing the concentration of cytoplasmic Ca2+.

Chrysin; Aorta rings; Nitric oxide synthase; Cyclooxygenase; Potassium channels; Calcium

1000- 4718(2016)04- 0618- 05

2015- 10- 20

2015- 12- 17

山西省自然科學(xué)基金資助項目(No. 2011011034-3)；山西省衛(wèi)生科研課題(No. 2015109)

Tel: 0351-4135423; E-mail: yaolizxp@163.com

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.04.007

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